Antimikrobiella fodertillsatser sammandrag : betänkande

Ur KB:s samlingar

Digitaliserad år 2015

Antimikrobiella

fodertillsatser

Sammandrag

Betänkande av - Utredningen om fodertillsatser

antimikrobjella

Stockholm 1997

SOU 1997: 133

än

my Statens offentliga utredningar

WW 1997: 133

w Jordbruksdepartementet

Antimikrobiella

fodertillsatser

Sammandrag

Betänkande av

Utredningen om antimikrobiella fodertillsatser

Stockholm 1997

SOU och Ds kan köpas från Fritzes kundtjänst. För remissutsändningar av SOU och Ds svarar Fritzes, Offentliga Publikationer, på uppdrag Regeringskansliets förvaltningsavdelning.

av

Beställningsadress: Fritzes kundtjänst

106 47 Stockholm

Orderfax: 08-690 91 91

Ordertel: 08-690 91 90

NORSTEDTS TRYCKERI AB ISBN 91-38-20708-7 Stockholm 1997 ISSN 0375-250X

SOU 1997.133

Statsrådet och chefen

för Jordbruksdepartementet

Genom beslut den ll maj 1995 bemyndigade regeringen dåvarande chefen för Jordbruksdepartementet, statsrådet Margareta Winberg, att tillkalla en särskild utredare med uppdraget att sammanställa och redovisa de vetenskapliga fakta och bedömningar som är av betydelse för ett ställningstagande till frågan om ett fortsatt förbud mot användningen som tillsatser i foder av antibiotika, kemoterapeutika, koccidiostatika och tillväxtbefrämjande medel.

Med stöd av bemyndigandet förordnade departementschefen den 14 juli 1995 som särskild utredare generaldirektör, professor Lars-Erik Edqvist och laboratorieveterinär Christina Greko som vetenskaplig sekreterare.

Utredningen antog namnet Antimikrobiella fodertillsatser. Tillstånd inhämtades 1995-10-30 från Jordbruksdepartementet att skriva betänkandets grundtext på engelska med svenska sammanfattningar.

Utredningen antimikrobiella fodertillsatser överlämnar härmed betänkandet Antimikrobiella fodertillsatser Antimicrobial Feed Additives. Utredningsuppdraget är därmed slutfört.

Lars-Erik Edqvist

/Christina Greko

SOU 1997. 133

Sammanfattning

Sammanfattande bedömning

I artikel direktiv, 70/524/EEG anges vilka kriterier som måste uppfyllas för godkännande antimikrobiella substanserl fodertillsatser. En

av som bedömning av användandet av sådana fodertillsatser måste följaktligen omfatta ett övervägande om huruvida denna artikel uppfylls. Sådana avvägningar har givetvis gjorts för varje substans i samband med godkärmandet. Sedan dess har dock både kunskap och metodik utvecklats inom området och en förnyad utvärdering är därför befogad.

Antimikrobiella fodertillsatser tillförs under lång tid och involverar stora djurgrupper. Bedömningen av eventuella risker rörande dessa substanser måste därför göras ytterst noggrant.

Tänkbara skadliga effekter av antimikrobiella fodertillsatser för djur och människors hälsa kan indelas i mikrobiologiska-, toxikologiska- och miljöeffekter.

Till mikrobiologiska effekter hör utveckling av resistens mot antibiotika hos bakterier. Användandet av antibakteriella substanser ger upphov till resistens. Resistens kan spridas till sjukdomsframkallande och andra bakterier inom och mellan djurslag, inklusive märmiskan. Detta kan komma att medföra allvarliga konsekvenser för människors och djurs hälsa. Denna risk är inte försumbar. Några antimikrobiella fodertillsatser är genotoxiska, sådana substanser bör överhuvudtaget inte användas i djuruppfödning. Substanser som ett eller annat sätt tillförs människor eller djur eller miljön skall ha låg toxicitet. Förutom genotoxicitet kan antimikrobiella fodertillsatser förorsaka allergiska reaktioner och utgör därmed en risk för personer som i sitt arbete har att hantera dessa substanser. Förekomst av AF T i jord förorsakar övergående rubbningar i mikrofloran. Tillgänglig information AFTs miljörisker är sparsam. Mer information om detta

om behövs.

1 Följande terminologi används, antimikrobiella substanser innefattar antibiotika, kemoterapeutika, koccidiostatika och tillväxbefrämjande medel. Antibakteriella medel innefattar antibiotika och kemoterapeutika. Koccidiostatika innefattar substanser som används för att förebygga sjukdomen koccidios. Antibakteriella fodertillsatser AFT betecknar antibiotika och kemoterpaeutika som i låga doser ges till djur i tillväxtbefrämjande syfte. Medicinska fodertillsatser MFT är tillsatser till foder av läkemedel för att förhindra sjukdom ex. koccidiostatika.

6 Sammanfattning

AFT har använts i över 4 decennier och detta har otvivelakti bidragit till utvecklingen av nuvarande produktionssystem med hög djurtäthet. Lantbruket måste, liksom alla andra sektorer, sträva mot en hållbar utveckling. Detta kräver en utveckling av produktionssystem

som tillfredsställer dagens behov utan att hindra kommande generationer från att tillfredsställa sina behov. En hållbar utveckling är i huvudsak

en förändringsprocess där utnyttjandet av naturresurser, satsningar och investeringar, teknologisk utveckling och institutionella förändringar är i harmoni och ökar både de nuvarande och framtida möjligheterna att tillfredsställa människors behov och önskningar.

Nyttjandet av AFT möjliggör djurtäta uppfödningssystem vilket är

en fördel ur ekonomisk synpunkt men är tveksamt från smittskyddssynpunkt. Dessutom har de intensiva produktionssystemen ifrågasätts från djurskyddssynpunkt och av etiska skäl. AFT tillhör en produktionsmodell där produktiviteten är överskattad. En utveckling mot mera hälsoorienterade djurhållningssystem behövs uppenbarligen.

Med anledning av detta kan det ifrågasättas om fortsatt beroende av AFT är förenligt med en långsiktig utveckling av animalieproduktionen. Förbud av AF T torde bidra till ett mer innovativt och dynamiskt klimat vad gäller utvecklandet av system för uppfödning av djur med bibehållen produktivitet.

Utredningens övergripande bedömning är att fördelarna med AFT inte uppväger riskerna. I fråga om koccidiostatika så används de specifikt för att förebygga sjukdom och bör därför regleras som farmaceutiska specialiteter, d.v.s. som läkemedel.

Antibakteriella fodertillsatser har gynnsamma ekonomiska effekter på djurproduktionen. I ett längre tidsperspektiv kan dessa effekter ifrågasättas speciellt vad avser djurskydd och djurhälsa. Antibakteriella fodertillsatser kan i tillåten dosering användas för behandling av sjukdom hos djur. Detta strider mot direktiv 70/524/EEG.

Kinoxaliner och nitroimidazoler är potentiellt genotoxiska och därmed en yrkesmässig hälsorisk.

Halofuginon och kinoxaliner är toxiska för godkända djurslag. Detta är negativt för djurs välbefinnande.

Risken för ökad resistens på grund av generell användning av antibakteriella fodertillsatser är långt ifrån försumbar och de möjliga konsekvenserna är allvarliga för både djurs och människors hälsa. Antibakteriella fodertillsatser som idag inte används som läkemedel inom human- eller veterinännedicin är värdefulla kemiska grundskelett för framtida läkemedel. Efiersom utvecklandet av resistens mot antibakteriella medel betraktas som ett allvarligt hot mot djurs och människors hälsa bör all användning av AF T begränsas till medicinska ändamål.

Sammanfattning 7

Om än något utanför det aktuella uppdragets ram, så har några tankar kring möjliga åtgärder för att minimera förekommande risker noterats för övervägande.

De mikrobiologiska riskerna förknippade med användning av AFT under lång tid kan inte med säkerhet uteslutas. I en sådan osäker situation är försiktighet att föredra.

I termer riskhantering finns i fråga om AF T en rad åtgärder tillgängliga.

av Eftersom AFT, i likhet med koccidiostatika, är medicinska produkter, bör de godkännas och användas enbart som läkemedel. Detta skulle reducera den administrativa bördan eñersom endast ett, i stället för två, regleringssystem skulle förekomma. Dessutom skulle detta öka möjligheterna till insyn och överblick. Hänsyn måste tas till att djurproduktionen skulle behöva tid för att

sig till situationen så att kunskap om nödvändiga förbättringar i anpassa djurhållning och utfodring kan erhållas och ändamålsenliga förändringar genomföras. Länder idag har restriktioner i sin användning av AFT bör

som få behålla dessa tills regleringssystemet fullt ut kan harmoniseras.

Bakgrund

I början av 1950-talet började antibiotikatillsatser till foder användas för att främja tillväxt hos djur. De har spelat en avgörande roll i utvecklandet av den industrialiserade djurproduktionen. Inom EU är användningen av antimikrobiella fodertillsatser helt harmoniserad och godkännande av sådana fodertillsatser sker enligt EGs regelverk. I de svenska medlemskapsförhandlingarna erhölls övergångsbestämmelser enligt vilka Sverige fram t.o.m. den 31 december 1998 får behålla den lagstiftning som gällde vid anslutningen för fodertillsatsema: antibiotika, kemoterapeutika, koccidiostatika och tillväxtbefrämjande medel. Under övergångsperioden gäller således begränsningar i eller förbud mot användningen av dessa tillsatser i foder. Senast vid övergångsperiodens slut skall beslut enligt förfarandet i artikel direktiv 70/524/EEG, fattas om Sverige kan behålla sitt förbud även fortsättningsvis. Till grund för prövningen skall Sverige lämna utförliga vetenskapliga redogörelser.

Inom EU är idag ett tjugofemtal substanser av kategorierna antibiotika, kemoterapeutika, koccidiostatika och tillväxtbefrämjande medel godkända för bruk fodertillsatser. Substansema har antimikrobiell verkan dvs de

som avdödar eller förhindrar mikrobers tillväxt. Enligt direktivet om fodertillsatser 70/524/EEG skall godkända substanser i tillåtna koncentrationer inte kunna användas för behandling eller förebyggande av djursjukdomar. Undantag från detta är koccidiostatika som enligt direktivet är medicinskt verksamma substanser.

8 Sammanfattning

Verkningsmekanismer av antibakteriella fodertillsatser

Trots att AFT använts under lång tid är verkningsmekanismen för den tillväxtreglerande effekten helt känd. AFT påverkar mag-tannkanalens bakterieflora och minskar antalet potentiellt skadliga organismer. Effekten av AFT är omvänt korrelerad till djurhälsostatus och djurens nänniljö. Störst tillväxtbefrämjande effekt har således AFT vid dåligt djurhälsostatus och när djurmiljön är dålig.

Nyare vetenskapliga data visar att tillväxt och foderutnyttjande kan relateras till påverkan på ett djurs immunstatus. När djurets immunsystem retas av ett smittämne meddelar kroppen detta genom att sända ut särskilda budbärarsubstanser, sk cytokiner. Mängden av dessa cytokiner i exempelvis blodet Ökar. Detta ingår i värddjurets försvar mot smittämnen. Cytokinema påverkar kroppens hormonsystem, som i sin tur påverkar hela eller stora delar av kroppsfunktionema på olika sätt. Genom direkt hjämpåverkan kan cytokiner minska aptiten. Vidare påverkar cytokiner proteinmetabolismen genom att inducera proteinnedbrytande processer med åtföljande reduktion av muskelmassan. Generellt kan sägas att cytokiner förändrar kroppsfunktionema på ett sådant sätt att ett optimalt försvar mot smittämnen mobiliseras.

Sammantaget finns det mycket goda skäl att anta att AFT sina

genom mikrobiologiska effekter undertrycker stimulering av immunsystemet. Detta synes vara den huvudsakliga verkningsmekanismen för AF T.

Detta förhållande styrks av de svenska erfarenheterna av förbudet mot tillväxtantibiotika 1986, då bland annat en ökad förekomst av kliniska problem med stört hälsostatus hos smågrisar och slaktkyckling noterades. Detta ledde initialt till användning av medicinska fodertillsatser med terapeutiska doser av antibiotika men genom förändringar i fodersammansättning, hygienförbättringar och förändringar i uppfödningsrutiner och liknande kunde dessa problem åtgärdas och antibiotikaförbrukningen reduceras.

Förebyggande och behandlande effekt av antibakteriella fodertillsatser

De ökade problemen med djurhälsa som sågs etter det svenska förbudet mot AF T beskrivs i flera rapporter.

De doser av AF T som används är jämförelsevis låga, lägre än vad som ges för behandling, vissa överlappningar förekommer. Även vid dessa doser

men har AF T effekt på bakterier hos djuret.

Det finns flera rapporter som beskriver en förebyggande eller behandlande effekt av AFT givna i de dc-ser som är tillåtna för fodertillsatser. Exempel på viktiga djursjukdomar för vilka detta är beskrivet är nekrotiserande enterit på

Sammanfattning 9

fjäderfä, svindysenteri och olika typer av bakteriella enteriter främst hos svin. Flera foderantibiotika rekommenderas också för behandling av specifika djursjukdomar. I dessa fall är dock den rekommenderade dosen i allmänhet högre än den tillåts för AF T. Dock kan konstateras att dosskillnaderna i

som vissa fall är mycket små och ibland obefintliga.

Utredningen finner att den huvudsakliga positiva effekten av AF T är dess profylaktiska och terapeutiska effekter mot vissa bakteriesjukdomar. Enligt artikel 7 i direktiv 70/524/EEG är sådana effekter inte tillåten för AFT. Dokumentation om förebyggande och/eller behandlande effekter av AFT utvärderas heller inte i godkännandeproceduren.

Denna brist på samstämmighet mellan regelverk och den verkliga situationen är inte ägnad att skapa förtroende hos allmänheten byggt på tydlighet och möjlighet till insyn.

Effekter av antibakteriella fodertillsatser

Den tillväxtökning som erhålls av AFT till svin och slaktkyckling har för EU och USA uppskattats till omkring 3 till 4 %. Om AF T åter skulle användas i Sverige skulle motsvarande siffra för svin och slaktkyckling troligen inte

än cirka 1,5 % och för smågrisproduktionen högre, cirka 4%. vara mer Skillnaden beror på att svensk djunippfödning anpassats till en produktion utan AFT bl. a. åtgärder på hygien- och utfodringssidan och

genom förändrade produktionsformer. Beräkningen innebär dock i dagsläget en besparing produktionskostnadema i svensk animalieproduktion med mellan

av 0,5 och l %, eller ungefär 85 miljoner kronor årligen om bruk av AF T åter tilläts. Denna beräkning inkluderar inte tänkbara och sannolika följdscenarios AFT-användning som exempelvis minskat konsument-

av förtroende med reducerad efterfrågan på djurprodukter och samhällskostnader för ökad antibiotikaresistens hos både djur och människor.

Resistens

Antibakteriella medel antibiotika och kemoterapeutika är synnerligen

som värdefulla läkemedel för både djur och människor. De utövar sin effekt

att störa vitala funktioner hos bakterier. Bakteriema försvarar sig mot genom detta att utveckla motståndskraft, så kallad resistens. Bakteriema kan

genom bli resistenta mutation eller genom att ta upp färdiga resistensgener

genom från andra bakterier. Resistens medför att antibakteriella medel förlorar i effektivitet. Ökad resistens kan ökad sjuklighet och ökad dödlighet i

ses som bakteriellt betingade sjukdomar. Ökad resistens hos sjukdomsframkallande bakterier innebär betydande samhällskostnader.

Koncentrationen AFT är tillräcklig för att påverka känsliga

av mikroorganismer och kan således förväntas påverka resistensutvecklingen.

10 Sammanfattning SOU 1997: 133

Både experimentella studier och fältobservationer visar att när bakterier exponeras för AF T i tillåtna doser gynnas uppkomst av resistenta kloner eller resistenta subpopulationer. Bakterier med naturlig resistens och bakterier som tagit upp aktuella resistensgener kommer att dominera bakteriefloran.

Resistens hos djurbakterier uppkommer således både på grund AFT-

av användning och på grund av antibiotika som används för att behandla sjukdom. Huvuddelen av information som finns tillgänglig om resistens och resistensgener för AFT berör substansgrupper som används för behandling av människa. Det är svårt att jämföra olika studier eftersom undersökta variabler starkt varierar och studierna oftast är begränsade till ett fåtal lättodlade bakterier. Viktig information, exempelvis tidsperspektiv avseende genöverföring i olika miljöer, saknas.

Resistens hos en bakterie kan uppstå genom mutation i existerande

gener eller genom upptag av färdiga resistensgener.

Överföring av resistens

Resistensgener kan överföras till andra närbesläktade men även till obesläktade bakterier. Liknande eller identiska resistensgener har kunnat påvisas hos olika bakteriearter. Vidare har samma resistensgener påvisats i bakterier från olika värddjur, inklusive människa. Detta visar att överföring av resistensegenskaper mellan olika bakteriearter inte är ovanligt. Frågan är alltså inte om överföring av resistens gener sker, utan hur ofta det sker.

Antibiotikaresistens kan överföras mellan djur och människa direkt

genom överföring av resistenta bakterier eller genom överföring av resistensgener mellan människo- och djurbakterier. Överföring från djur som grupp till människa har beskrivits för ex. antibiotikaresistenta salmonellabakterier och kampylobakter. I dessa fall rör det sig dock resistens mot läkemedel

om som inte används som fodertillsatser.

Mag-tarmkanalens bakterier är ofta mycket väl anpassade till sitt värddjur. De kan därför vanligen inte förväntas kolonisera andra värddjur under längre tidsperioder. Resistensgener däremot uppvisar inte samma specificitet. Spridning av resistensgener har därför större betydelse för överföring

av resistens mellan djur och märmiskor. Detta har visats i studier som behandlat överföring av resistens mot läkemedel. Det är värt att notera att studierna definitivt visar att överföring av gener sker mellan djur- och människobakterier och samma resistensgener har också påvisats hos både djur och märmiska.

Antibiotikaresistenta bakterier och resistensgener har påvisats i olika livsmedel. De flesta livsmedel upphettas innan konsumtion vilket avsevärt reducerar antalet bakterier. Livsmedlet kan dock efter tillagning åter smittas genom att utbyte av resistensgener mellan bakterier kan ske på

Sammanfattning 11

kökshanddukar, på skärbrädor och på ytan av livsmedel. Risken för upptag

från djurbakterier är därför inte försumbar. av gener

Djurbakterier kan kolonisera människa under kortare tidsperioder och resistensgener kan överföras mellan djur och märmiskobakterier. Hur ofta sådana överföringar sker är okänt. Frågan som återstår är hur ofta lyckade överföringar resulterar i klinisk sjukdom.

Spridning av resistens

När djur- eller människobakterier exponeras för antibiotika utsätts de för ett selektionstryck. Bakterier har eller utvecklar resistens har då störst

som chans att överleva. De flesta studier över resistens har endast undersökt potentiellt sjukdomsframkallande bakterier. Dessa utgör bara en liten del av den totala bakteriefloran.

Den största riskfaktom för spridning av resistens är alltså graden av exponering bakterier för antibiotika. Antalet bakterier som exponeras är

av viktigt viktigare är antalet bakteriepopulationer som exponeras.

men Antibiotika tillförs via munnen kommer att utöva ett jämförelsevis stort

som selektionstryck eftersom tannkanalen innehåller en mycket stor mängd olika bakterier. Vidare AF T under långa tidsperioder och i de flesta fall till alla

ges individer i grupp. Med tiden kommer resistens att uppstå.

en

Spridning resistensgener är avhängigt antalet kontakttillfällen mellan

av olika bakteripopulationer. Inom djurproduktionen kommer hög djurtäthet, kontakter med andra besättningar, handel med djur och bristande hygien att bidra till spridning och bevarande av resistensgener.

Betydelsen av resistens

Om icke-resistenta bakterier finns i omgivningen, när antibiotikatrycket upphör kan dessa ersätta resistenta bakterier när selektionstrycket försvunnit. Detta bygger på antagandet att resistensegenskapen när den inte längre behövs belastning för bakterierna. Detta är dock inte helt säkert

är en eftersom bakterierna kan kompensera nackdelarna genom att anpassa sin ämnesomsättning. Vidare skall samtidig överföring av flera resistensgener beaktas vilket medför att selektion för faktor kan vidmakthålla närvaron

en av en annan.

Om resistensgen sprids från djurpopulation till människor som finns

en en i miljö där mycket antibiotika används, ex. sjukhusmiljö, kan en

en avsevärd uppförökning ske. Då kan djurpopulationen sägas ha utgjort en

för den humana populationen. reservoar

Närvaro resistensgener hos människor eller djur är i sig självt inget

av problem. Problemet uppstår när bakterier med resistensgener förorsakar sjukdom motstår antibiotikabehandling. Konsekvenserna av resistens är

som

12 Sammanfattning

uppenbara eftersom en del AFT också används för terapi på djur och människor. En ökning av resistensen mot dessa substanser kan leda till att behandling inte lyckas och så småningom en reducering den tillgängliga av arsenalen av effektiva läkemedel. Vidare har del substansklasser en som används som AFT blivit intressanta för vidareutveckling substanser för av humant bruk. Det kan förväntas att sådana substanser får kortare effektiv en livslängd på grund av den resistens och den resistensspridning, som uppkommit vid deras bruk som AFT.

Salmonella

Bruk av AFT kan påverka den normala tarmfloran så att dess skyddande effekt reduceras. Många sjukdomsframkallande tannbakterier är av zoonoskaraktär, dvs de kan förorsaka infektioner hos både djur och människa. Den i detta sammanhang mest välkända bakterien är salmonella. Teoretiskt kan AFT-bruk medföra att mindre mängd en salmonellabakterier räcker för att kolonisera djur, att djur är som salmonellakoloniserade utsöndrar fler bakterier och att koloniserade djur förblir så under längre tid. Sammantaget leder detta till ökad risk för salmonellakontaminaiion av animala livsmedel. Studier över AF Ts effekter på salmonellaförekomst visar motsägelsefulla resultat, har brister i studiedesign och de slutsatser som dras är diskutabla. För medlet avoparcin finns dock studier klart visar att som salmonellaförekomst ökar med ökande dos avoparcin, likaså att den mängd salmonella som behövs för att djuret skall bli smittat sjunker. Förutom salmonella, finns flera andra sjukdomsframkallande bakterier i tarmen ex. kampylobakter, yersinia, shigella, klostridier, och enterohemorragisk E. Coli EHEC. Ökad resistens hos dessa bakterier kan medföra framtida terapiproblem och ökade terapikostnader. Kunskaperna om eventuellt samband mellan AF T och kolonisering med sådana tarmpatogener är bristfälliga. Det finns ett stort behov av fler, välstrukturerade, studier inom detta område.

Sammanfattande mikrobiologisk bedömning

Vad gäller resistens kan sammanfattningsvis konstateras att den huvudsakliga faran i samband med användandet av AFT är ökad resistens hos sjukdomsframkallande bakterier och bakterier i normalfloran. Det är troligt att resistens mot AF T kan överföras mellan olika bakterier och mellan djur och männska. Användandet av AF T ökar poolen av resistensgener. Den relativa betydelsen av detta för ökad resistens hos sjukdomsframkallande bakterier hos djur och människa kan inte med säkerhet fastställas. Det är

Sammanfattning 13

utredningens bedömning att risken för terapiproblem på grund av detta inte är försumbar. Dock är tillgängliga data otillräckliga för att säkert fastslå riskens storlek.

Flera av de susbstansklasser som används som AFT är idag potentiella kandidater för nya antibiotika för terapeutiskt bruk.

Den möjliga betydelsen AFT-bruk för förekomsten av livsmedelsbuma

av sjukdomsframkallande organismer är dåligt undersökt. Vad gäller salmonella antas effekterna AFT-bruk vara mer betydelsefulla i områden där

av förekomsten av salmonella är låg eller där kontrollprogram pågår. För andra tarmpatogener saknas information.

Toxikologiska aspekter

En väsentlig skillnad mellan AF T och antibakteriella medel för terapi är att de förra under långa tidsperioder. Därför måste frågor avseende

ges långtidseffekter särskilt beaktas.

Det är utredningens bedömning att flertalet AFT inte förväntas förorsaka toxiska reaktioner vid korrekt användning till korrekt djurslag. Oavsiktligt intag AFT andra djurslag kan däremot förorsaka toxiska reaktioner.

av av Användandet AF T ställer således krav hanteringen så att detta undviks.

av

För AFT har inte föreskrivits karenstid utan i stället anges en maximal ålder till vilken det är tillåtet att de tillförs djuret. Detta innebär att en del

upp djur, främst slaktkyckling och slaktsvin, kan utfodras med antimikrobiella fodertillsatser ända fram till slakten. Trots detta bedöms eventuella restkoncentrationer av AFT i livsmedel som så låga att de inte bör kunna förorsaka uppenbara toxiska effekter. För de substanser som absorberas från tarmkanalen bör åsättande av karenstider ändå övervägas.

Med undantag för olaquindox, carbadox och nitroimidazoler är de toxikologiska effekterna antimikrobiella fodertillsatser troligen

av försumbara, både för djur och människor.

De rapporterade och kända toxiska och mutagena effekterna av olaquindox och carbadox är tillräckliga för att förbjuda substansema. Substanser med sådana effekter bör icke förekomma i djurprodukter för konsumtion.

Nitroimidazoler har på grund av genotoxicitet och carcinogenicitet förbjudits veterinärläkemedel för livsmedelsproducerande djur genom

som att de listats i IV till Rådsdirektiv 2377/90/EG. De är dock tillåtna att

annex användas fodertillsats. Denna brist på samstämmighet mellan

som regleringar är också förknippad med risk för förlust av allmänhetens

en förtroende.

Antimikrobiella fodertillsatser är främst ett potentiellt arbetsmiljöproblem. De faror är aktuella är framkallande av allergi, och för kinoxaliner,

som genotoxicitet. Riskerna för allergi och toxiska effekter gäller speciellt för de

14 Sammanfattning

människor som yrkesmässigt hanterar antimikrobiella fodertillsatser och foder med sådana tillsatser i sitt dagliga arbete.

Miljöaspekter

Alla antimikrobiella fodertillsatser som ges till djur kommer att utsöndras i oförändrad eller förändrad fonn. Miljöbelastningen kommer således att vara relaterad till antalet djur som erhåller fodertillsatser, tiden de utfodras som med sådana tillsatser, hur fodertillsatsen metaboliseras, hur den utsöndras och vilka metoder används för att sprida gödseln. som Enligt direktiv 70/525/EEG och anvisningarna i 94/40/EG skall exkretionsstudier och en därmed sammanhängande miljöbedömning göras för alla antimikrobiella fodertillsatser. Utöver de miljökrav ställs för som godkännande av fodertillsatser bör en generell miljöbedömning göras. En sådan bedömning bör också inkludera sekundära effekter och värderingar av hela produktionssystem, inklusive tillverkningen antimikrobiella av fodertillsatser. Det är viktigt att miljöbedömningar görs i långa tidsperspektiv. Användning av AFT medför minskade gödselmängder och minskat kväveutsläpp. Detta kan fördel miljösynpunkt. Alla dessa ses som en ur positiva effekter kan dock även uppnås på andra sätt. Tillgänglig information antyder att de flesta AFT bryts ned av jordbakterier. Därmed torde de inte utgöra något större hot mot flora och fauna i jord och vatten. Syntetiska substanser kinoxaliner förväntas vara mer svåmedbrytbara. Information om deras nedbrytning har inte hittats. Förekomst av AFT i jord förorsakar övergående rubbningar i mikrofloran. Påverkan har också rapporterats vid biogasutvinning. Mer information om detta behövs. Närvaro i miljön av gener som kodar för resistens mot AF T är inte primärt ett miljöproblem. Dock kommer sådana att bidra till utökad gener en reservoar av resistensgener i miljön. Korrekta riskbedörrmingar vad avser miljöeffekter antimikrobiella av fodertillsatser försvåras av att större delen informationen tagits fram de av av företag som sökt godkännande för substansen i fråga och att dessa data behandlas konfidentiellt tillverkaren och den tillståndsgivande av myndigheten. Det skulle vara av betydande allmänintresse och skulle stärka tilltron till beslut om godkännande denna information allmänt om var tillgänglig under sådana former att rättmätiga kommersiella intressen skyddades.

SOU 1997: 133 Sammanfattning 15

Koccidiostatika

Koccidier är encelliga parasiter som kan orsaka tarminflammation, koccidios, hos fjäderfän och många andra djur. Utan förebyggande åtgärder kan koccidios hos fjäderfä upphov till betydande lidande för djuren i form av

ge sjuklighet och ibland hög dödlighet med åtföljande ekonomiska förluster. Sedan drygt femtio år har koccidiostatika, det vill säga ämnen som kan döda eller hämma koccidier, givits i förebyggande syfie till fjäderfä.

Inom EU är ett femtontal koccidiostatika godkända för foderinblandning till fjäderfä.

En stor koccidiostatika är så kallade jonoforantibiotika eller

grupp jonoforer, utövar sin effekt genom att rubba jontransporten över

som cellmembran. Verkningsmekanismema hos andra typer av koccidiostatika varierar.

De flesta jonoforer är också verksamma mot vissa bakterier. De undertrycker bland annat tillväxten av bakterien Clostridium pedringens som förorsakar nekrotiserande enterit vaktelsjuka hos slaktkyckling.

Rätt doserade och rätt använda koccidiostatika anses vara relativt fria från biverkningar. Jonoforer och en del andra typer av koccidiostatika har dock snäva säkerhetsmarginaler och förgiftningar vid överdosering till fjäderfä finns rapporterade. Dessutom har förgiftning inträffat hos andra djurslag,

olika anledningar felaktigt givits koccidiostatika. En del jonoforer som av samverkar med andra läkemedel, till exempel vissa antibiotika och kemoterapeutika, vilket kan öka förgiñningsrisken.

Några rapporter jonoforintoxikation hos människa har inte påträffats.

om Koccidiostatika kan förorsaka hud- och slemhinneirritation och allergiska reaktioner hos människor arbetar med inblandning av koccidiostatika i

som foder.

En del icke-jonofora koccidiostatika kan ha toxiska effekter på fåglar och andra djur. Ett exempel är halofuginon reducerar hudens hållfasthet hos

som kyckling vilket kan resultera i hudsår under fåglarnas liv och i samband med slakten.

Eftersom koccidiostatika avgår med avföringen kommer fjäderfägödsel att innehålla substansema och deras nedbrytningsprodukter. Dessa kommer, när gödseln används gödningsmedel, att tillföras jord och vatten.

som

Tillgängliga data indikerar att jonoforer bryts ned i aerob miljö, det vill säga i närvaro I anaeroba systern, såsom biogasanläggningar, har det

av syre. visat sig att jonoforen monesin påverkar biogasutbytet negativt.

I försök med icke-jonoforen amprolium har det visat sig att substansen absorberades i det övre jordlagret där den därefter kunde återfinnas upp till 80 dagar efter deponeringen. Ingen effekt kunde dock påvisas på mikrofloran i jorden. I övrigt är mycket lite känt hur koccidiostatika och deras

om nedbrytningsprodukter påverkar näringskedjor i jord och vatten.

16 Sammanfattning

Koccidier utvecklar snabbt resistens mot koccidiostatika. Detta

gör att medlen i framtiden kommer att lika effektiva. Utvecklingen

vara av nya medel innebär stora kostnader. Till detta skall läggas allmän och ökande

en kritik mot kemiska tillsatser i djurhållningen. Därför finns idag ökat

ett intresse för att utveckla icke kemiskt baserade sätt förebygga koccidios.

att Sådana möjligheter är främst förbättrad hygien i djurstallama, genetisk förbättring djurens motståndskrañ och fortsatt utveckling vacciner.

av av

I Sverige är koccidiostatika registrerade läkemedel för

som veterinärmedicinskt bruk. Detta innebär att de får blandas i foder först etter veterinär receptförskrivning. Vidare utförs i Sverige regelbundet undersökningar för att kontrollera att de koccidiostatika tillsätts

som kycklingfodret har önskad effekt. Dessutom står alla slaktkycklingflockar i Sverige under veterinär övervakning del kontrollprogrammet

som en mot salmonella.

1¶Inledning

1.1¶Uppdraget

Av regeringens beslut att tillkalla särskild utredare med anledning av en Sveriges undantag från EGs bestämmelser om vissa fodertillsatser Kommittédirektiv 1995:71 framgår följande. Utredningens uppdrag har varit sammanställa och redovisa de vetenskapliga fakta och bedömningar att betydelse för ett ställningstagande till frågan om ett fortsatt förbud som är av användningen tillsatser i foder av antibiotika, kemoterapeutika, mot som koccidiostatika och tillväxtbefrämjande medel. Den sammanställda dokumentationen bör visa sådana vetenskapligt baserade skäl föreligger om innehållet i den svenska regleringen på området kan gälla även efter den att

nuvarande övergångsperioden.

Utredaren har även hafi att inom för uppdraget initiera de ramen undersökningar och studier bedöms nödvändiga.

kompletterande som

Utredningen har hafi att samråda med Statens jordbruksverk, Statens veterinärmedicinska anstalt, Statens livsmedelsverk, Sveriges lantbruksuniversitet, Statens naturvårdsverk och Läkemedelsverket samt med företrädare för berörda näringsgrenar och konsumenterna. Utredaren skall beakta regeringens direktiv till samtliga kommittéer och särskilda utredare prövning offentliga åtaganden dir. 1994:23. om av Utredningens direktiv återges i sin helhet i betänkandets Bilaga

1.2¶Utredningsarbetet

inleddes 1995. Utredningen har i stort sett haft veckovisa Arbetet sommaren sammanträden. Därutöver har vid skilda tillfällen jag och utredningens sekreterare sammanträtt med eller flera utredningens experter. en av Som att biträda utredningen har förordnats professor emeritus experter Sigvard Thomke och Klas Elwinger att göra de vetenskapliga statsagronom sammanställningar utgör grunden för kapitel laboratorieveterinär som Desirée Jansson att göra den vetenskapliga sammanställningen som utgör för kapitel 7 och universitetslektor Ivar Vågsholm att göra den basen ekonomiska analysen i kapitel Utredningens vetenskapliga sekreterare laboratorieveterinär Christina Greko har med bistånd veterinär Susanna av haft övergripande för de vetenskapliga Sternberg ett ansvar sammanställningar redovisas i kapitel och samt Annex A-F. som

18 Kapitel 1

Tillsammans med utredningens sekreterare har jag genomfört besök och hafi diskussioner med EG-kommissionen, Statens veterinära serumlaboratorium i Danmark och Statens veterinärmedicinska anstalt i Finland.

Under utredningsarbetet har utbyte synpunkter och information skett

av med följande myndigheter: Statens jordbruksverk, Statens veterinärmedicinska anstalt, Statens livsmedelsverk, Sveriges lantbruksuniversitet och Statens naturvårdsverk. Utbyte av information och synpunkter har skett med berörda näringsgrenar LRF, Slakteriforbundet, Svenska djurhälsovården, Svensk husdjursskötsel, Svensk fågel, Lantmännen, Mejeriema, Sveriges grisproducenter och med andra berörda.

1 .2.1 Struktur

Utredningen är upplagd i form av en sammanställning vetenskapliga fakta

av samt en analys av faror och risker. Kapitlen 3-7 innehåller det vetenskapliga underlaget det vill säga fakta avseende nyttor, faror och risker med användandet av antimikrobiella fodertillsatser. I bilagor Annex A-F till den engelska versionen betänkandet genomgås de susbstansgrupper är

av som tillåtna som antimikrobiella fodertillsatser inom EU. Enligt Sveriges anslutningsavtal om medlemskap i Europeiska unionen gäller i frågan

om antimikrobiella fodertillsatser att beslut skall fattas enligt förfarande i artikel 7 i direktiv 70/524/EEG. Med denna utgångspunkt görs i kapitel

8 en sammanfattande bedömning i riskanalysterrner avseende nyttor, faror och risker med användandet av antimikrobiella fodertillsatser.

SOU 1997. 133

2¶Bakgrund

2.1¶Introduktion

Upptäckten antimikrobiella medel är sannolikt den mest betydelsefulla

av upptäckten i medicinens historia vad avser nya läkemedel. De första antimikrobiella läkemedlen sulfonamidema som började användas på

var 1930-talet. Penicillin upptäcktes redan 1929 men började inte användas för terapeutiska ändamål förrän på l940-talet. Strax efter introduktionen av penicillin i humanmedicinen började det användas för behandling av bakteriesjukdomar hos djur. Under årens lopp har ett stort antal antimikrobiella läkemedel för människor utvecklats. Endast en mindre mängd antibiotika har utvecklats för bruk till djur.

Antibiotika är substanser produceras av levande mikroorganismer och

som

verkar att hämma eller avdöda andra mikroorganismer. som genom Syntetiska antimikrobiella substanser, sulfa kallas kemoterapeutika. I

ex. denna sammanställning används benämningen antibakteriella medel för att omfatta både antibiotika och kemoterapeutika. Medel mot koccidios avdödar protozoer förorsakar sjukdomen koccidios på fjäderfä. Beteckningen

som koccidiostatika innefattar substanser som används för att förebygga sjukdomen koccidios. Antibakteriella fodertillsatser AFT betecknar antibiotika och kemoterpaeutika som i låga doser ges till djur i tillväxtbefrämjande syfte. Medicinska fodertillsatser MFT är tillsatser till foder läkemedel för att förhindra sjukdom.

av

2.2¶Betydelsen av antibakteriella medel i

djuruppfödningen

Det finns tre huvudsakliga motiv för att använda antimikrobiella medel i

djuruppfödning:

För att behandla identifierad sjukdom terapi.

en

2. För att i förväg förhindra utbrott av en sjukdom profylax.

Som fodertillsats för att höja produktionen.

20 Kapitel 2

Antibiotika för terapi och profylax

Vid terapi behandlas enskilda eller begränsade djur. grupper av Förebyggande behandling kan omfatta hel besättning eller en grupper av djur. Sådan behandling kan bl. användas vid smittsamma sjukdomar där a. man gjort bedömningen att i stort sett alla djur kommer att insjukna. Vid både terapi och profylax krävs veterinär förskrivning det antimikrobiella av medlet som avses att användas. Medlet skall tillförs i sådan mängd och under sådan tid att det avdödar infektionsämnet. Detta innebär korttidsbehandling med terapeutiska doser. De sjukdomar är mest aktuella i detta som sammanhang är tarm- och luñvägsinfektioner. Även åtgärder för om att begränsa sjuklighet hos djur kontinuerligt vidtas förbättringar genom av skötsel, stallmiljö, utfodring och liknande så kommer djurproduktionen fortsättningvis att vara beroende terapi med antimikrobiella medel. av

Kemoprofylax vid protozosjukdomar

För protozosjukdomama koccidios och histomoniasis är risken för utbrott av sjukdom så stor att förebyggande behandling med kemoterapeutika regelmässigt genomförs. Koccidios drabbar främst fjäderfä och kanin medan histomoniasis främst drabbar kalkon. De medel som används som profylax och terapi vid sjukdomarna koccidios och histomoniasis är att betrakta veterinärmedicinska läkemedel. I stora som delar av världen och inom EU betraktas de fodertillsatser och regleras som som sådana.

Antibakteriella medel som tillväxtbefrämjare

Antibakteriella medels tillväxtbefrämjande effekt på husdjur upptäcktes i slutet av 1940-talet. Ursprunget utfodring djur med var av fermentationsrester från antibiotikatillverkning. Man trodde först att den tillväxtbefrämjande effekten berodde på det höga innehållet vitamin B12. av Det visades sedermera att effekten avhängigt antibiotikarester och inte var vitamininnehållet.

Tillväxtbefrämjande effekt på människa

Den tillväxtbefrämjande effekten av lågdosantibiotika prövades på 1950-talet på barn i u-länder och på sjukhus. Flera studier rapporterade ökad tillväxt som resultat av tillförsel av lågdosantibiotika. Fortsatta studier med fokus på nutrition och infektionssjukdomar uppmärksammade vikten adekvat av nutrition i samband med övergången från bröstmjölk till föda. annan

Kapitel 2 21

Tillväxtbefrämjare inom djurproduktionen

Inom djuruppfödningen anammades bruket av kontinuerlig tillförsel av lågdosantibiotika snabbt. Förutom ökad tillväxt och förbättrat foderutnyttjande har rapporterats ökad äggproduktion, ökad kullstorlek hos gris och ökad mjölkavkastning vid bruk av AFT.

2.3¶EGs lagstiftning

Inom EU regleras fodertillsatser inkluderande AFT och MFT separat från veterinärmedicinska läkemedel. Godkännande av fodertillsatser handläggs av Generaldirektorat VI. Det grundläggande direktivet som reglerar AFT är 70/524/EEG med tilläggen 84/587/EEG och 96/51/EG. I artikel 3 av direktivet tidigare artikel 7 i direktiv 84/587 anges de krav som måste

uppfyllas för godkärmande.

Direktiv fodertillsatser 70/524/EEG, ändrat enligt 96/5l/EG, Artikel 3a

om Gemenskapsgodkännandeför en tillsats meddelas om

a tillsatsen vid inblandning ifoder har någon av de eflekter som angesi artikel 2 a,

b med beaktande användningsförhållandena, tillsatsen inte medför någonfara för

av människors eller djurs hälsa eller för miljön och inte är till skadaför konsumenterna därför att egenskaperna i animalieprodukterna förändras,

c tillsatsen kan kontrolleras

i sin egenskapav tillsats,

-

iförblandningar,

-

ifoder eller iförekommande fall ifoderråvaror,

d med beaktande den tillåtna halten, behandling eller förebyggande av

av djursjukdomar är uteslutna. Detta villkor gäller intefo"r tillsatser som ingår i gruppen koccidiostatika och andra medicinskt verksamma substanser,

e tillsatsen inte betydelsefulla skäl rör människors eller djurs hälsa måste

av som

förbehållas medicinsk eller veterinär användning.

En del förändringar följer med det så kallade 5:e tillägget. Ansvarsförhållandena för alla inblandade parter är klarare definierade och möjligheten periodiska godkärmanden kommer att finnas.

av

22 Kapitel 2

Enligt direktiv 95/69/EG skall produktionsplats där AFT tillverkas eller inblandas ha särskilt tillstånd. Rådsdirektiv 94/40/EEG med ändringar 87/153/EEG revideras för närvarande. Detta direktiv ger anvisningar om den data skall finnas i de som dossier som används i godkännandeproceduren. Eñer hörande kommittén av för foderfrågor och den vetenskapliga kommittén kan kommissionen besluta om godkännande av sådana substanser som uppfyller kraven i direktivet. Om ny information framkommer om att en godkänd substans utgör fara en för djurs och människors hälsa eller för miljön kan medlemsstat temporärt en förbjuda dess användning. Andra medlemsstater och kommissionen skall då snarast underrättas om skälen för förbudet. Kommissionen skall granska skälen och konsultera medlemsstaterna. Kommissionen beslutar sedan och vidtar nödvändiga åtgärder. De AFT som idag är godkända för bruk i EU framgår tabell 2.I. av Flera tillsatser har tagits bort från den ursprungliga listan från 1970 på grund av beslut att de skall brukas som läkemedel. Exempel på sådana tillsatser är penicillin, streptomycin och tetracykliner.

Koccidiostatika och övriga medicinska fodertillsatser

De koccidiostatika som är godkända för bruk inom EU är förtecknade i tabell 2.II. En del koccidiostatika är också godkända for bruk på kanin. Jonoforen monensin är också godkänd som fodertillsats för nötkreatur och svin. Medel som används vid histomoniasis framförallt till kalkon utgör också medicinska fodertillsatser. Det skall här särskilt noteras att de fodertillsatser som är godkända till behandling och profylax av histomoiasis inom EU samtidigt är förbjudna som läkemedel. Två olika toxikologiska prövningar en for godkännade som läkemedel och for godkännande fodertillsats har en som alltså resulterats i två olika bedömningar. Eftersom de aktuella substansema inte är godkända som läkemedel finns de att tillgå i Sverige.

2.4¶Svensk

lagstiftning

Den svenska lagstiftningen som reglerar AFT är Lag om foder från 1985 SFS 1985:295. Enligt denna får antibiotika och kemoterapeutika bara sättas till foder för att förebygga, lindra eller bota sjukdom eller sjukdomssymtom. Tillsatser av sådana substanser i tillväxtbefrämjande syfie är alltså tillåtet. Koccidiostatika klassificeras som läkemedel och får försäljas endast efter veterinär förskrivning.

Kapitel 2 23

Tabell 2.1. Antibakteriella fodertillsatser godkända som tillväxt- eller avkastningsbefrämjande medel, samt flertalet godkända applikationer Substans Djurslag eller Maximal Min/max Exempel på andra djurkategori ålder innehåll, bestämmelser

mg/kg AN TIBIOTIKA Avilamycin smågrisar 4 månader 20-40 slaktsvin 4-6 10-20

månader kyckling 2.5-l0 Bacitracin värphöns 15-100 zink kalkon 4 veckor 5-50 bacitracin kalkon 26 veckor 5-20 andra fjäderfä 16veckor 5-20 vissa arter undantagna smågrisar 4 månader 5-50 kalvar 16veckor 5-50 kalvar 6 månader 5-20 Flavo- värphöns 2-5 phospholipol kalkon 26 veckor l-20 flavomycin, andra fjäderfä 16 veckor 1-20 vissa arter undantagna bambermycin smågrisar 3 månader 10-25 bara mjölkersättningar slaktsvin 6 månader 1-20 kalvar 6 månader 6-16 köttdjur 2-10 Spiramycin kalkon 26 veckor 5-20 andrafjäderfä 16veckor 5-20 vissa arter undantagna kalvar 16veckor 5-50

6 månader 5-80 bara mjölkersättningar smågrisar 4 månader 5-50 slaktsvin 6 månader 5-20 Tylosin smågrisar 4 månader 10-40 tylosin-fosfat 6 månader 5-20

Virginiamycin värphöns 20 kalkon 26 veckor 5-20 andra fjäderfä 16 veckor 5-20 vissa arter undantagna smågrisar 4 månader 5-50 slaktsvin 6 månader 5-20 kalvar 16 veckor 5-50 köttdj ur 15-40 Monensin köttdj ur 10-40 Salinomycin smågrisar 4 månader 30-60 slaktsvin 6 månader 15-30

TILLVÄXTBEFRÄMJARE Carbadox smågrisar 4 månader 20-50 karenstid 28 dagar Olaquindox smågrisar 4 månader 15-50 karenstid 28 dagar smågrisar 4 månader 50-100 bara mjölkersättningar

24 Kapitel 2

Tabell 2.II. Koccidiostatika och andra medicinskt verksamma substanser

som är godkända som fodertillsatser inom EU Rådsdirektiv 70/524 Preparatnamn Dj uslag/kategori Maximal ålder Dos Karens-

mg/kg tid.

dagar KOCCIDIOSTATIKA Amprolium fjäderfä start äggprod. 625-125 3

Amprolium + värphönskyckling, start äggprod. 66.5- l 33 3 ethopabate kalkon, pärlhöns Arprinocid slaktkyckling 60 5

värphönskyckling, 16 veckor Decoquinate slaktkyckling, 20-40 3 Diclazuril slaktkyckling 1 5 Dinitolmide fjäderfä start äggprod. 62.5- 125 3 DOT Halofuginon slaktkyckling 2-3 5

kalkon 12 veckor 2-3 5 Lasalocid slaktkycklin g 75- 125 5

värphönskyckling 16 veckor 75-125

-

kalkon 12veckor 90-125 5 Maduramicin slaktkyckling 5 5 Meticlorpindol slaktkyckling start äggprod. 125 5

pärlhöns 125 5

kanin 125-200 5 Meticloprindol+ slaktkyckling 110 5 methylbenzoquat värphönskyckling 16 veckor 110

-

kalkon 12 veckor l 10 5 Monensin slaktkycklin g 100-125 3

nicarbazin

ÖVRIGA MEDICINSKA SUBSTAN SER Dimetridazol kalkon under äggprod. 100-200 6

pärlhöns under äggprod. 125-150 6 Ipronidazol kalkon under äggprod. 50-85 6 Ronidazol kalkon under äggprod. 60-90 6 Nifursol kalkon 50-75 5

Kapitel 2 25

Antibakteriella medel för terapi och profylax

De antibakteriella medel som får användas till djur i Sverige är godkända av Läkemedelsverket. Karenstider sätts av Livsmedelsverket. Antibakteriella medel måste förskrivas av veterinär. Receptförskrivning regleras av Läkemedelsverket. Tillsynsmyndigheten för veterinärer med svensk behörighet är Jordbruksverket, vilket också utfärdar råd och anvisningar om läkemedelsanvändning på djur.

Av allmäna veterinärinstruktionen, LSFS 1982:43 framgår användningen läkemedel skall vara väl motiverad. Vid val av och

av dosering av läkemedel skall riskerna för restsubstanser i livsmedel som härrör från djur särskilt beaktas. Jordbruksverket dåvarande Lantbruksstyrelsen har också utfärdat kungörelse om förskrivning och utlämnande läkemedel i samband med djursjukvård LSFS 1979:8. Av

av framgår att F örskrivning och utlämnande av läkemedel skall ske med stor återhållsamhet och enbart då uppenbara behov föreligger. .

.

De regler inom EU finns för foder som tillsätts läkemedel är

som implementerade i Sverige.

Av de AFT som är godkända inom EU används två, tylosin och virginamycin, läkemedelsfoder i Sverige och en substans, spiramycin,

som används som injektionspreparat.

Distribution av läkemedel

Receptbelagda läkemedel distribueras via Apoteksbolagets apotek. Detta innebär att även de läkemedel som blandas i foder administreras av apotek. I Sverige har veterinärer inte rätt att försälja eller dispensera läkemedel.

Officiell kontroll

Fodertillverkningen övervakas av Jordbruksverket. Som ett led i övervakningen ingår att sammanställa statistik över kvantiteter av bl. a. läkemedelsfoder.

2.5 Det svenska förbudet

I likhet med situationen i andra länder fanns det svenska vetenskapsmän som med misstro betraktade rutintillförseln AFT till svin och fjäderfä. Den

av engelska Swann komittens rapport initierade en debatt som resulterade i en omvärdering av AF T.

26 Kapitel 2

En arbetsgrupp vid dåvarande Lantbruksstyrelsen konkluderade 1977 bl.a. att vid användning av kemoterapeutika finns det principiell risk för ökad resistens och resistensutveckling.., men å andra sidan att resistensrisken för dessa är obetydlig. Detta förklaras med att de medel används nästan som uteslutande är verksamma mot grampositiva bakterier, vilka bär infektiös resistens. Vidare konkluderas att det föreligger klar positiv tillväxteffekt en som har ekonomisk betydelse att den tillväxtbefrämjande effekten har men ett marginellt ekonomiskt värde. . En negativ attityd mot alla tillsatser från . konsumenternas sida noterades. Samtidigt märktes en ökad tveksamhet bland lantbrukarna oroade som var över att fortsatt bruk av AFT skulle resultera i bristande konsumentförtroende. Lantbrukamas Riksförbund LRF antog policy en som bl.a. deklarerade att svensk djurhållning önskade en utveckling mot mer restriktivt bruk av antibiotika och kemoterapeutika. 1984 begärde LRF att jordbruksdepartementet skulle förbjuda AF T. I propositionen till foderlag ny hörsammades begäran. Propositionen föreslog att antibiotika skulle förbehållas behandling och förebyggande sjukdom. Grunderna för detta av var risk för ökad resistens samt risk för mottaglighet hos djur för salmonella och andra sjukdomsframkallande bakterier. Riksdagen beslöt införa den nya foderlagen och från den 1 januari 1986 förbjöds användning AFT. av

Effekter på djurhälsan

Wierup 1996 har sammanfattat konsekvenserna för djurhälsan av antbiotikaförbudet. För kalv-, slaktsvins- och kalkonuppfödningen rapporterades inga negativa konsekvenser. Värphönsproduktionen berördes heller av förbudet eftersom AFT använts endast under begränsad en uppfödningsperiod. Däremot ställdes slaktkyckling- och smågrisproduktionen inför svåra problem.

Slaktkyckling

Inom slaktkycklingproduktionen användes före förbudet AF T för att i första hand eliminera problem med nekrotiserande enterit. Efier förbudet fortsatte antibiotika att användas i stort sett i samma omfattning under två år efter förbudet. Under tiden bedrevs intensiv försöksverksamhet för att finna en nya utfodringsforrner och stora insatser gjordes för att förbättra uppfödningsmiljön. Under det tredje året efter antibiotikaförbudet kunde man med stöd av resultaten från försöken trappa ned antibiotikaanvändningen för att slutligen upphöra. Viktiga förändringar genomfördes på fodersidan som var reducering av fodrets proteinhalt, ökad fibennängd och tillsats av

Kapitel 2 27

enzymer och användandet av nya typer av koccidiostatika. De befarade problemen med nekrotiserande enterit, som den tidigare antibiotikainblandningen i fodret ansetts förebygga uteblev. Förekommande sjukdomsutbrott behandlades med riktad penicillinterapi. Denna behandling har idag i stort sett upphört eftersom koccidiostatika av jonofortyp också har antibakteriella effekter och verkar profylaktiskt mot nekrotiserande enterit. Det är dock klart att den höga hygieniska standard som idag finns i svensk slaktkycklingsproduktion hade nåtts utan de åtgärder som vidtogs i samband med förbudet av AFT.

Smågrisproduktionen

Före förbudet behandlades i stort sett alla smågrisar med AFT från avvänjningen och fram till 10-12 veckors ålder. Under det första året efter förbudet minskade andelen antibiotikabehandlade avvänjnings grisar markant. Betydande kliniska problem och hälsostömingar uppstod vilket ledde till ett ökat behov av inblandning av antibiotika i fodret som läkemedel. Under en fyraårsperiod ökade denna antibiotikaanvändning så att den 1989 återigen omfattade en majoritet av de uppfödda svinen behandlades.

Under denna tid gjordes stora ansträngningar för att sektionera och åstadkomma en planerad produktion och förbättrad hygien i de enskilda besättningama. Insatser gjordes även för att modifiera fodret. De huvudsakliga förändringarna var sänkt proteinhalt, användandet av vattenlösliga fibrer och tillsats av aminosyror.

Fram till 1993 halverades antibiotikaanvändningen varefter en fortsatt minskning inträdde till följd av att zink inblandades i fodret.

Omställningsprocessen var dock svår och är ännu inte avslutad. I den enskilda besättningen kunde uppkomna kliniska problem sällan förebyggas

enstaka profylaktiska miljö- och skötselåtgärder utan oñast krävdes genom mera omfattande förändringar i produktionsplanering och byggnation. De väsentliga produktionsminskningar i form av ökad dödlighet och förlängd uppfödningstid som inledningsvis registrerades har begränsats under senare år men inte eliminerats. Erfarenheterna av antibiotikaförbudet har alltså visat att det under optimala produktionsbetingelser går att med bra produktionsresultat föda upp både fjäderfä, kalv och svin utan kontinuerlig antibiotikainblandning i fodret.

2.6¶Försäljning av antibakteriella medel för

veterinärt bruk i Sverige

Eftersom alla antibakteriella medel i Sverige är receptbelagda och utlämnas från apotek finns god statistik över förbrukningen av sådana medel. Enligt de

28 Kapitel 2 SOU 1997: 133

tillgängliga siffrorna har förbrukningen från i början av 1980-talet reducerats med cirka 55%. Statistiken visar också att förbrukningen 1996 till två tredjedelar utgjordes av beredningar för att behandla enskilda djur.

En granskning enbart av totalkonsumtionen kan vara missvisande eftersom den biologiska aktiviteten för ex. olika antibiotika varierar. Varje substansgrupp måste därför bedömas individuellt. I tabell 2.III ges den totala antibiotikaförbrukningen i kg aktiv substans för olika susbstansgrupper.

Koccidiostatika

Förbrukningen av koccidiostatika i Sverige är väl relaterad till antalet slaktkycklingar som produceras figur 2.1. Förbrukningen är cirka 13 ton aktiv substans per år.

2.7¶Förekomst av bakterieresistens

Förekomst av resistens hos olika bakterier reflekterar bakteriemas exponering för antibakteriella medel. Indirekt blir resistensförekomst ett mått på konsumtionen av antibakteriella medel.

Zoonotiska agens

Zoonotiska agens är sådana mikroorganismer som överförs mellan djur och människa eller tvärtom. Två viktiga sådana agens är salmonella och kampylobakter.

På rekommendation från WHO görs i Sverige resistensbestämning på alla salmonellaisolat. Antalet resistenta salmonella har minskat över tid. Det jämförelsevis låga antalet resistenta salmonellabakterier förklaras sannolikt av Sveriges generellt goda läge vad avser förekomst av denna bakterie samt att antibakteriella medel används för att behandla fall av salmonellos.

Kampylobakter isolerade från kyckling uppvisar också en låg mängd resistenta isolat vilket sannolikt förklaras av att antibakteriella medel används jämförelsevis lite i den svenska slaktkycklingproduktionen.

m m m

m

m m 0

S

m ä ä m å v

R

m

5

0 s 0

m

m O t O N m v

s oU mm. .n Jm. m. w w m..o m. W

f

ä

.c

n

.. V .

4 , - , . - 8 8 .. s am W m. -

Kapitel 2 31

Djurpatogener

Till kategorin djurpatogener hör sådana mikroorganismer som förorsakar sjukdom hos djur.

Kolibakterier är den viktigaste tarmpatogenen hos gris. Resistensutvecklingen för denna bakterie över femtonårsperiod visar att inga

en markanta förändringar i resistensläget uppkommit under perioden.

Stafylokocker är bakterier som bl.a. förorsakar juverinflammation

en grupp på mjölkkor. Resistensförekomst mot penicillin varierar från 5 till 25% för olika grupper av stafylokocker.

Djurkommensaler

Djurkommensaler är icke sjukdomsframkallande bakterier hos djur. Resistensundersökning enterokocker från kyckling visade att inga var

av resistenta mot vancomycin är ett viktigt antibiotiukm inom

som humanmedicinen. Däremot stor andel av enterokockema resistenta

var en mot tetracyklin. Orsakerna till detta senare förhållande är känt. Resistendata finns också för enterokocker och kolibakterier från smågrisar. Detta material härrör från besättningar med olika strategi för

senare sjukdomskontroll. Materialet i varje enskild grupp är för litet för säkra slutsatser.

2.8¶Sammanfattande kommentar

Antibakteriella substanser är värdefulla läkemedel både för djur och människor. Antibakteriella substanser, både som läkemedel och som fodertillsatser har till stor del bidragit till utvecklingen av dagens intensiva djurproduktion.

I Sverige är alla antibakteriella substanser som ges till djur klassade som läkemedel och är bara tillgängliga på recept. Förbudet mot antimikrobiella fodertillsatser 1986 innebar problem med djurhälsan i vissa produktionssystem. Dessa problem har till stor del korrigerats och dagens förbrukning av antibakteriella substanser inom veterinärmedicinen är avsevärt 50% lägre än vad den före förbudet. Den lägre förbrukningen återspeglas i en

var jämförelsevis situation vad gäller antibiotikaresistens hos de flesta

gynnsam djurbakterier. Den svenska erfarenheten visar att förändringar i produktionssystemen är nödvändiga för att kunna anpassa djuruppfödningen till produktion utan antimikrobiella fodertillsatser, men också att sådana

en anpassningar är möjliga och kan betala sig i form av ett bättre resistensläge bland zoonotiska bakterier och djurbakterier.

2 17-1332

32 Kapitel 2 SOU 199 133

3¶Verkningsmekanismer och effekter av

antibakteriella fodertillsatser

3.1¶Verkningsmekanismer

Det finns ett stort antal publikationer som behandlar effekter av antibakteriella fodertillsatser AFT. Information om verkningsmekanismer är mindre väl belyst.

AFT påverkar och förändrar mag-tarmkanalens bakterieflora. I bakteriefloran finns normalt bakterier som har en tillväxthämmande effekt på djuret. Exempel på sådana bakterier är enterokocker och klostridier.

Graden effekt AFT beror av djurhälsostatus och djurens närmiljö.

av av Störst tillväxtbefrämjande effekt har AF T vid dåligt djurhälsostatus och när djurrniljön är dålig.

Nyare vetenskapliga data visar att tillväxt och foderutnyttjande kan relateras till påverkan på ett djurs immunstatus. Ett immunsystem som retas av ett smittämne meddelar kroppen detta genom att sända ut särskilda budbärarsubstanser, sk cytokiner. Cytokinema förmedlar således värddjurets reaktion på smittämnen. Detta är en effekt där hela eller stora delar av kroppsfunktionema på olika sätt är involverade. Det anses också att cytokiner kan ge upphov till minskad aptit genom att påverka hjärnan. Cytokiner stimulerar i sin tur frisättning av katabola hormoner som reducerar muskelmassan.

I en undersökning över effekten av ett AFT, carbadox, på grisar vars immunsystem var utsatta för olika grad av kronisk retning eller belastning konstaterades att de grisar, vars immunsystem var mest belastade, var de som bäst svarade på tillsatsen av carbadox, Det finns även andra belägg för att AFT sina mikrobiologiska effekter minskar retningen av

genom immunsystemet.

Den tillväxtbefrämjande effekten kan med stor sannolikhet tillskrivas antibiotikans reduktion av klinisk och subklinisk sjuklighet och därmed sammanhängande minskad retning av immunsystemet. En minskad förekomst sjuklighet gör att foderutnyttjandet blir högre och att antalet

av perioder med infektionsorsakade viktminskningar reduceras.

Spridning både klinisk och subklinisk sjukdom, sker lättare i täta

av populationer. Om djurrniljön är dålig ökar risken att det existerande smittrycket överskrider immunsystemets försvarskapacitet och vi får klinisk eller subklinisk sjuklighet.

34 Kapitel 3

AFT påverkar mag-tarmkanalens bakterieflora och reducerar antalet potentiellt skadliga grampositiva organismer.

Störst tillväxtbefrämjande effekt har AFT vid dåligt djurhälsostatus och när djurmiljön är dålig.

Den huvudsakliga verkningsmekanismen för AFT att de minskar

synes vara retningen av immunsystemet genom att undertrycka vissa bakteriegrupper.

3.2¶Antibakteriella fodertillsatser och

djurhälsa

Det finns flera rapporter som beskriver en förebyggande effekt av antibiotika givna i de doser som är tillåtna för fodertillsatser. Exempel på viktiga djursjukdomar för vilka detta är beskrivet är diarrésjukdomen vaktelsjuka nekrotiserande enterit hos fjäderfä, svindysenteri och vissa andra typer av bakteriella enteriter hos svin. Flera AFT-substanser används också i högre doser för att behandla specifika djursjukdomar. Dock kan konstateras att dosskillnadema i vissa fall är mycket små och ibland obefintliga.

IAFT har förebyggande effekt på flera djursjukdomar.

l

3.3 inverkan pâ tillväxt och foderutnyttjande hos svin och slaktkyckling

Effekten av AFT är mer påtaglig hos unga än hos äldre djur. Den rapporterade tillväxtökning som erhålls när AFT används till svin och slaktkyckling varierar kraftigt mellan olika studier men kan för EU och USA uppskattats till den ungefärliga storleksordningen 3 till 4 %. För foderutnyttjandet är siffran något lägre. Om hygienen är god och smittrycket lågt är effekten sämre. Det skall noteras att de flesta uppgifter som finns att tillgå kommer från studier utförda av industrin och att få oberoende studier är genomförda.

Om AFT skulle återintroduceras i Sverige uppskattas effekten mätt som tillväxtökning och foderutnyttj ande för slaktsvin och slaktkyckling vara cirka 1.5%. För smågrisproduktionen är siffran högre cirka 4 %. Dessa jämförelsevis lägre siffror beror på att svensk djuruppfödning anpassats genom bl.a. åtgärder hygien- och utfodringssidan och förändrade produktionsformer där AF T i tillväxtbefrämjande syfte är uteslutna.

Kapitel 3 35

Tillväxtökningen vid användandet av AF T till svin och slaktkyckling anges internationellt till omkring 3 till 4 %.

I Sverige uppskattas att tillväxtökningen vid bruk av AF T för slaktsvin och slaktkyckling skulle vara cirka 1.5%.

3.4¶Alternativ till antibakteriella fodertillsatser

Användandet fodertillsatser i form av enzymer och probiotika ger också

av ökningar i tillväxt och förbättrar foderutnyttjandet. Enzymtillsatser till foder kan förbättra foderutnyttjandet hos unga grisar och fjäderfä med cirka 3-4%. En del probiotika förbättrar tillväxt och hälsa hos smågrisar. Verkan av probiotika är sämre belagd än verkan av AFT. Mer forsknings- och utvecklingsarbete behövs dock både avseende enzymer och probiotika och deras verkningsmekanismer.

De svenska erfarenheterna av förbudet mot tillväxtantibiotika dokumenterar klart att förbättringar av fodrets sammansättning och förändrade utfodringsrutiner till viss del är alternativ till användandet av AFT.

Tillväxtökning motsvarande den som erhålles med AF T kan också erhållas

användandet av andra fodertillsatser. genom

3.5¶Analys avseende vinster och kostnader

Om AFT var tillåtna i svensk fläsk-, slaktkyckling- och äggproduktion skulle det innebära direkt besparing av produktionskostnaden med mellan 0.5

en och 1%, eller ungefär 85 miljoner kronor årligen. Denna beräkning inkluderar dock tänkbara och sannolika följdscenarios av AF T-användning

exempelvis minskat konsumentförtroende med reducerad efterfrågan på som djurprodukter och samhällskostnader för ökad antibiotikaresistens hos både djur och människor.

Vid bedömning den ekonomiska nyttan av AFT inom EU bör ett

en av helhetsperspektiv tillämpas. I detta bör flera faktorer ingå och värderas ex. effekterna GATT, WTO, CAP, inre markand, risk för resistens,

av konsumentförtroende m.fl. Tidigare studier har tenderat att behandla enbart den möjliga ekonomiska vinsten i ett snävt perspektiv.

Bruk AFT i Sverige skulle innebära besparing med ungefär 85

av en miljoner. Detta belopp inkluderar kostnad för minskat konsumentförtroende eller samhällskostnad för ökad antibiotikaresistens.

36 Kapitel 3 SOU 1997. 133

4 Mikrobiologiska aspekter

4.1¶Introduktion

Antibakteriella medel utövar sin effekt genom att störa livsviktiga funktioner hos bakterien. Deras effekt är koncentrationsberoende. Vid koncentrationer högre än den lägsta hämmande koncentrationen MIC kommer bakterietillväxten att upphöra eller bakterien att avdödas. Bakteriema försvarar sig mot detta genom att utveckla motståndskraft, d.v.s. resistens. Man säger att antibakteriella medel utövar ett selektionstryck som gynnar resistenta bakterier. Bakteriema kan utveckla resistens genom mutation eller genom att ta upp färdiga gener från andra bakterier. Överföring av resistensgener mellan bakterier är en vanlig företeelse och är ett naturligt inslag i bakteriers evolution.

Resistens innebär antibakteriella medel förlorar i effektivitet. Ökad

att resistens medför ökad sjuklighet och ökad dödlighet i bakteriellt betingade sjukdomar, vilket medför betydande samhällskostnader. Risken för att användning av antibakteriella fodertillsatser AFT leder till resistensutveckling hos bakterier som är skadliga för människor och djur har debatterats under lång tid. Med molekylärbiologisk metodik har nya insikter inom området erhållits.

Den antibakteriella effekten av AFT förändrar tarmens mikroflora. Mikroflorans funktion är bland annat att förhindra kolonisering med sjukdomsframkallande bakterier.

4.2¶Effekten av antibakteriella fodertillsatser

Den koncentration av AFT som tillåts i foder är högre än den koncentration

behövs för att påverka normalt känsliga tarmbakterier. Det är oklart hur som koncentrationema av AFT i olika delar av tarmen förhåller sig. De effekter på tarmens mikroflora som beskrivits, samt det faktum att AFT har en sjukdomsförebyggande effekt visar dock att koncentrationema i tarmen är fullt tillräckliga för att hämma bakterier.

38 Kapitel 4 SOU 1997.133

AFT utövar effekt på bakterier i huvudsak genom någon av följande mekanismer:

0 hämning av proteinsyntesen 0 hämning av bakteriens cellväggssyntes 0 hämning av DNA-syntes 0 påverkan på cellmembranet

Tillgänglig information om resistens och resistensgener berör i huvudsak substanser som också används för humanterapi. Flera substanser, eller likartade substanser, som är godkända som AF T används också för terapi i human- och veterinärrnedicin. Exempel på sådana substanser är spiramycin och bacitracin. En del AFT som idag inte används som läkemedel inom human- eller veterinärmedicinen kan vara värdefulla kemiska grundskelett för framtida läkemedel.

AF T i tillåtna koncentrationer hämmar naturligt känsliga tarrnbakterier.

Många AFT är identiska med, eller liknar, antibakteriella substanser,

som används för terapi.

En del AFT har värdefulla grundskelett som kan utnyttjas för framtida läkemedel.

4.3¶Antibakteriella fodertillsatser och

resistensutveckling

Som tidigare framhållits är koncentrationen av AF T tillräcklig för att påverka mottagliga mikroorganismer. Användandet av AFT kan således förväntas leda till resistensutveckling i exponerade bakteriepopulationer. Såväl experimentella studier som fältobservationer visar att så är fallet.

Danska undersökningar visar ett samband mellan användandet

av avoparcin och förekomst av vankomycinresistenta enterokocker VRE hos djur. VRE kunde påvisas i 16 av 20 slaktkycklingbesättningar och i 8 12

av svinbesättningar som använde avoparcin. I besättningar som inte använde medlet var VRE-förekomsten väsentligt lägre, 2 av 18 slaktkycklingbesättningar och 2 av 10 svinbesättningar. Varken i Sverige eller USA används avoparcin och VRE har hittills inte påvisats hos djur i dessa länder. När avoparcin inte används är således förekomsten av VRE hos djur i de flesta fall mycket låg.

Det anförs ofta att resistens hos djurbakterier är en konsekvens av att antibiotika används som läkemedel. Tylosin och spiramycin används inom

SOU 1997. 133 Kapitel 4 39

veterinärmedicinen i Sverige och i Finland endast läkemedel. I Danmark som används substansema både AFT och som veterinärmedicinska som läkemedel. En jämförelse mellan länderna visar att resistensförekomsten är väsentligt lägre i Sverige och i Finland i jämförelse med Danmark. Det skall särskilt framhållas de stora svårigheterna med att jämföra olika studier. Urvalskriterier, metodik och definition av resistens varierar. Studierna är begränsade till ett fåtal lättodlade bakterier. Majoriteten av bakterierna i tarmfloran är anaeroba, d.v.s. bakterier enbart växer i totalt som syrefri miljö, vilket gör dem svårodlade. Avgörande information, mer exempelvis överföring resistens i olika miljöer och t.o.m. förekomst av av resistens hos olika djurslag saknas.

BÅde experimentella studier och fältstudier visar att när bakterier exponeras för AF T i tillåtna doser uppkomst av resistenta kloner eller resistenta gynnas subpopulationer. Bakterier med naturlig resistens och bakterier som tagit upp aktuella resistensgener kommer att dominera bakteriefloran.

4.4¶Utveckling och förvärv av resistens

Resistens hos bakterie kan uppstå mutation i existerande gener en genom eller upptag färdiga resistensgener från andra bakterier. I det genom av första fallet kommer resistensegenskapen att begränsas till den muterade klonen. Spridning sådan resistens är beroende av att bakterieklonen av uppförökas och infekterar värdar. I det andra fallet kan nya resistensegenskapen spridas till andra bakteriekloner och till andra bakteriearter. Resistensgener kan i sin tur modifieras och optimeras genom mutation. Resistensgener är i de flesta fall kopplade till förmåga till överföring till andra bakterier. Överföringen sker med hjälp s.k. plasmider eller av Plasmider och transposoner är ofta av konjugativ typ, d.v.s. de transposoner. bär också på de nödvändiga koder behövs för att initiera och slutföra som Överföringen till nya värdar. Liknande, eller identiska resistensgener, har påvisats hos olika bakteriearter. Detta antyder att överföring resistensegenskaper. mellan av olika bakteriearter inte är ovanligt. Liknande, eller identiska resistensgener, kan också påvisas i bakterier från olika djurarter. En plasmid eller kan ta den resistensgenen efter den transposon upp ena sådan plasmid eller transposon sedan överförs kommer flera andra. När en resistensgener att överföras samtidigt, s.k. överföring en bloc. alltså inte överföring resistensgener sker utan hur ofta det Frågan är om av sker.

40 Kapitel 4

Resistensmekanismer och resistensgener är i första hand undersökt för AF T ur grupper som också innehåller läkemedel.

Beskrivna resistensgener är i allmänhet lokaliserade till överförbara element.

Överföring av resistens mellan olika arter bakterier har experimentellt av visats både i fált- och i laboratorieförsök.

Liknande eller identiska resistensgener finns i bakterier från olika värdar.

4.5 resistens

Överföring av mellan olika värddjur

Det finns två teoretiskt möjliga vägar att överföra antibiotikaresistens från bakterier hos djur till bakterier hos människa, direkt överföring resistenta av bakterier eller överföring resistensgener mellan människo- och av djurbakterier. Den överföring diskuterats mest har varit den från djur som som grupp till människa. Sådana överföringar har beskrivits för ex. antibiotikaresistenta salmonellabakterier och kampylobakter. Med undantag för zoonotiska bakterier så uppvisar de flesta bakterier i mag-tarrnkanalen stor värdspecificitet och kan inte förväntas kolonisera andra värddjur. Resistensgener uppvisar inte specificitet, och kan samma därför förväntas ha större betydelse för överföring resistens mellan av mikrofloroma hos djur och människor. Detta har visats i flera studier. Dessa studier har dock behandlat överföring resistenta bakterier och av resistensgener som ger resistens mot medel används AF T. Det som som skall dock understrykas att studierna klart visar att överföring sker av gener mellan djur- och märmiskobakterier och resistensgener har påvisats samma hos både djur och människa. En undersökning över förekomst vankomycinresistensgen i av en enterokocker från kalkoner fått avoparcin visar hög förekomst som av samma resistensgen hos bakterien från kalkoner och kalkonskötare väsentligt men lägre förekomst hos stadsbor. Studier genomförda med modern molekylärbiologisk metodik vankomycinresistensgenen hos enterokocker av isolerade från både djur och människor uppvisar så stora likheter vad avser resistensgenen att det talar för spridning mellan djur och människa. en Antibiotikaresistenta bakterier och resistensgener har påvisats i olika livsmedel. De flesta livsmedel upphettas innan konsumtion vilket avsevärt reducerar antalet bakterier. Graden bakteriell återkontaminering är dock av inte försumbar. Utbyte resistensgener mellan bakterier kan ske i i av vatten, jord, på kökshanddukar, på skärbrädor och på livsmedel. ytan av Det är känt att djurbakterier kan kolonisera människa i varje fall under kortare tidsperioder, och att resistensgener kan överföras mellan djur och människobakterier, det är inte känt hur ofia detta sker. men

Kapitel 4 41

Människan för antibiotikaresistenta bakterier och överförbara exponeras resistensgener via olika födoämnen.

Överföring resistenta bakterier sker mellan olika värddjur. av

Överföring resistensgener kan ske och sker i olika miljöer. av

Hur ofta lyckade överföringar resulterar i klinisk sjukdom är känt.

4.6¶Resistensensepidemiologi

Ett samband mellan bruket antibiotika och uppkomst av resistens har av påvisats för både djur- och människobakterier. Exponering bakterier för av antibiotika innebär ett selektionstryck medför att de bakterier som har som eller utvecklar resistens har störst chans att överleva. Spridning resistens kräver närvaro både den antibakteriella av av substansen i sådan mängd att den hämmar bakterietillväxt och förekomst av resistensgener. De flesta studier över resistens har endast undersökt potentiellt sjukdomsframkallande bakterier. Dessa utgör bara en liten del av den totala bakteriefloran. Resistensgenema orsakar problem först då de överförs till sjukdomsframkallande bakterier. Omfattningen och tillgängligheten gen-poolen avgör hur ofta detta sker. av reservoaren Mängden resistensgener är beroende existerande selektionstryck. av Spridning resistens i bakteriepopulationer är beroende av tid, grad av av exponering för riskfaktorer, samt storlek och antalet av de populationer som

exponeras. Den största riskfaktom för spridning resistens är graden av exponering av bakterier för antibiotika. Det selektionstryck som uppstår kan definieras av produkten exponeringsdos och exponeringstid. Antalet bakterier som som av är betydelse, ännu viktigare är det antal exponeras av men bakteriepopulationer Antibiotika som tillförs via munnen som exponeras. kommer att utöva ett förhållandevis stort selektionstryck eftersom tarrnkanalen innehåller mycket stor mängd olika bakterier och en subpopulationer bakterier. Det skall noteras att AFT ges under långa av tidsperioder och i de flesta fall till alla individer i en grupp. Med tiden

utvecklas resistens. Spridning resistensgener mellan olika individers bakterietloror beror av av antalet direkta eller indirekta kontakttillfallen mellan bakteripopulationema. Inom djurproduktionen kommer hög djurtäthet, kontakter med andra besättningar, handel med djur och bristande hygien att bidra till spridning och bevarandet av resistensgener. resistent bakteriepopulation skall försvinna när antbiotika inte För att en längre används krävs att andra, icke resistenta, bakterier finns tillgängliga.

42 Kapitel 4 SOU 1997. 133

Bakterier i omgivningen spelar här betydande roll. Det har antagits en att resistensegenskaper utgör en sådan belastning for bakterien att den i frånvaro av antibiotika skulle få svårt att konkurrera. Detta är dock inte helt säkert eftersom bakterierna kan anpassa sig så att resistensen inte lägre blir en belastning. Vidare skall överföring genpaket med resistens mot flera olika av medel beaktas vilket medför att selektion för faktor kan vidmakthålla en närvaron av en annan. Användningen av antibiotika inom en viss population, t.ex. inom en sjukhusmiljö eller i en djurbesättning utgör den viktigaste faktorn för uppforökning av resistens i just den populationen. Olika populationer är dock inte isolerade från varandra. Om en resistensgen sprids från bakterier i en djurpopulation till bakterier hos människor finns i miljö där mycket som en antibiotika används, t.ex. sjukhusmiljö, kan en avsevärd uppförökning ske. Då kan djurpopulationen sägas ha utgjort för den humana en reservoar populationen.

Bakterier i normalfloran och bakterier i miljön kan för vara reservoarer resistensgener.

I närvaro av antimikrobiella medel kommer bakterier är resistenta mot som medlet att ha en fördel.

Effekten av selektionstryck på bakteriepopulationer är beroende dos, av exponeringstid samt på storleken av den population som exponeras.

Om icke resistenta bakterier finns i omgivningen kan dessa ersätta resistenta bakterier när selektionstrycket försvunnit.

Anpassning av resistenta bakterier kan göra att de kvarstår efter det att selektionstrycket försvinner.

Faktorer som påverkar användningen av antibakteriella medel och/eller spridning av infektionsagens påverkar utvecklingen resistens. av

Djur kan vara resistensgenreservoar för människa och vice versa.

4.7¶Effekter ökad resistens

av en

Närvaro av resistensgener hos människor eller djur är i sig självt inget problem. Problemet uppstår när bakterier med resistensgener förorsakar sjukdom som motstår antibiotikabehandling. För substanser som till djur används både som AF T och som läkemedel är konsekvenserna av resistens för djuren uppenbara.

Kapitel 4 43

Inom humanmedicinen används del substanser som liknar, eller är en identiska, med de substanser används AFT. En ökning av resistens som som dessa substanser kan leda till uteblivet resultat vid behandling och så mot småningom till reducering den tillgängliga arsenalen av effektiva en av läkemedel. Vidare har del substansgrupper används AFT blivit en som som intressanta för vidareutveckling läkemedel för humant bruk. Det kan av förväntas sådana läkemedel får kortare effektiv livslängd inom att en sjukvården på grund den resistens och den resistensspridning, som av uppkommit vid deras bruk som AF T.

Resistens blir problem när bakterier förorsakar sjukdom motstår ett som antibiotikabehandling.

En del AFT används också för terapi på djur och människor.

En del AFT-substansklasser har blivit intressanta för utveckling av nya

antibiotika.

Ökad resistens mot AF T kan så småningom förorsaka kliniska problem.

4.8¶Andra effekter på mikrofloran

Djur och människor har normal tarmflora är oskadlig och till och en som med kan ha skyddande effekt. Tarmfloran skyddar individen mot en kolonisering med sjukdomsframkallande tarmbakterier. Störningar i den normala floran kan bana väg för sjukdomsframkallande bakterier. Bruk av AFT kan påverka den normala tarmfloran så att dess skyddande effekt reduceras. Många sjukdomsframkallande tarrnbakterier är av zoonotisk karaktär d.v.s. de kan förorsaka sjukdom hos både djur och människa. Den i detta sammanhang mest välkända tannpatogenen är salmonella. Flera studier har gjorts för att belysa inflytandet AFT på salmonellaav kolonisering. Studierna är ofia motsägelsefulla. Flera studier har brister i studiedesign och de slutsatser dras är diskutabla. En del författare som hävdar AFT ökar salmonellakolonisering och salmonellautsöndring att medan andra hävdar att så inte är fallet. Ett gemensamt drag för de flesta studierna är att det antal djur ingår är för lågt för hållbara statistiska som beräkningar. Teoretiskt kan AFT-bruk medföra att mindre mängd en salmonellabakterier räcker för att kolonisera djur, att djur som är salmonellakoloniserade utsöndrar fler bakterier och att koloniserade djur under längre tid. Sammantaget eller för sig leder detta till ökad förblir så var risk för salmonellakontamination animala livsmedel. av För korrekt kunna värdera riskerna måste infektionsdosen noggrant att etablera ett dos/svar-förhållande. De infektionsdoser bestämmas genom att

44 Kapitel 4 SOU 1997.133

som har använts är ofta så höga att sjukdom framkallas hos alla djur inklusive kontrollgruppen. Detta gör det svårt att bestämma skillnader i mottaglighet för infektionen. En enda studie berör dos/svar-experiment. Denna visar att ökande dos av ett AFT, avoparcin, ökar utsöndringen av salmonella. En annan studie visar att den mängd salmonella-bakterier som behövs för att djuren skall bli smittade sänks avoparcin. Genom detta kan av fler djur bli sjuka. Förutom salmonella finns flera andra sjukdomsframkallande bakterier i tarmen ex. kampylobacter, yersinia, och enterohemorragisk E. coli EHEC. Man vet mycket lite om hur AFT påverkar kolonisering och utsöndring av dessa bakterier. Ökad resistens hos dessa bakterier kan dessutom medföra framtida behandlingsproblem och ökade behandlingskostnader.

AFT förorsakar förändringar i den normala tarmfloran vilket kan leda till ökad kolonisering med sjukdomsframkallande tarrnbakterier.

AF T kan påverka koloniseringen med salmonella.

Kunskaperna AFT och kolonisering med andra patogener än salmonella om är bristfälliga.

Publicerade studier berör sällan betydelsen AFT för kontaminering av av animala livsmedel med zoonotiska tannbakterier.

Det finns ett stort behov fler, välstrukturerade, studier av

4.9¶Sammanfattande kommentar

Användandet av AFT upphov till resistensutveckling AFT och ger mot närbesläktade substanser. Resistens mot AFT kan överföras mellan olika bakterier och mellan olika värddjur, inklusive märmiskan. Användandet av AF T ökar poolen av resistensgener. Den relativa betydelsen detta för ökad av resistens hos sjukdomsframkallande bakterier hos djur och människa kan inte med säkerhet fastställas. Flera de susbstansgrupper enskilda AFT av som tillhör, är idag potentiella kandidater läkemedel. som nya Den möjliga betydelsen AF T-bruk för förekomsten livsmedelsbuma av av sjukdomsframkallande organismer är dåligt undersökt. Vad gäller salmonella antas effekterna av AFT-bruk betydelsefulla i områden där vara mer förekomsten av salmonella är låg eller där kontrollprogram pågår. För andra tarmpatogener saknas information.

SOU 1997. 133

5 Toxikologiska aspekter

5.1¶Introduktion

För läkemedel tillförs djur fastställs karenstider. Karenstid är den som föreskrivna tid skall förflyta från det slutat djuret läkemedel tills som man ge dess att djuret kött eller dess produkter mjölk/ägg kan utnyttjas för konsumtion. Karenstiden baseras på fastställda värden för högsta tillåtna retskoncentration sk MRL-värden Maximum Residue Limits. För att kunna dessa värderingar fordras kännedom läkemedlets och dess göra om nedbrytningsprodukters toxicitct och farmakokinetik hos aktuella djurslag tillgång till analysmetodik med stor mätkänslighet för att bestämma samt restkoncentrationer. Samma information krävs för läkemedel erfordras för att värdera som risker avseende restsubstanser för AFT. En väsentlig skillnad mellan AFT och antibakteriella medel för terapi är att de förra ges under långa tidsperioder. Därför måste frågor avseende ackumulering i djuret noggrant värderas. Egenskaper gör att ett medel som ges i mycket låga mängder som kan utgöra fara för människor är carcinogenicitet, mutagenicitet, teratogenicitet och förmåga att framkalla allergiska reaktioner. Många AFT absorberas dåligt från tarmkanalen. Andra, som tylosin, spiramycin, olaquindox och carbadox absorberas i varierande grad efter tillförsel via foder. Trots detta har de flesta AFT inte någon föreskriven karenstid utan maximal ålder till vilken det är tillåtet att de tillförs en upp djuret. Detta innebär del djur, främst slaktkyckling och slaktsvin, kan att en ha utfodrats med antimikrobiella fodertillsatser ända fram till slakten. Toxikologiska aspekter vad koccidiostatika diskuteras i kapitel avser

5.2¶Toxicitet för de djurslag antibakteriella

fodertillsatser är avsedda för

Med få undantag förorsakar korrekt användning AFT toxiska reaktioner av hos de djurslag de är avsedda för. carbadox och olaquindox, kan binjurebarkskador hos Två substanser ge svin fått substansema i tillväxtbefrämjande dos. Denna effekt är mer som påtaglig för carbadox än för olaquindox.

användning de flesta AFT förväntas inte förorsaka toxiska Korrekt av reaktioner hos de djurslag de är avsedda för.

46 Kapitel 5

Olaquindox och speciellt carbadox ger binjurebarkskador hos svin fått som substanserna i tillväxtbefrämjande dos. Detta är ett hot mot djurens välbefinnande.

5.3¶Toxicitet för övriga

djurslag

Antimikrobiella fodertillsatser kan förosaka toxiska reaktioner när de till ges fel djurslag. Sådana situationer kan uppkomma när förväxlar eller man ex. kontaminerar foder vid foderfabriken. Andra rapporterade tillfällen är användandet av hönsgödsel som fodermedel. Oavsiktlig utfodring av kor med låga doser tylosin kan ge magtarmstömingar och nedsatt mjölkproduktion. Nyttjandet av AFT ställer krav både på djuruppfödaren och på foderfabrikanten, för att förhindra tillförsel AF T till andra djurslag de av än är avsedda för.

Oavsiktlig tillförsel av AFT kan förorsaka toxiska reaktioner. Användandet av AF T ställer därför krav på hanteringen så att detta undviks.

5.4¶Restsubstanser och bieffekter hos människa

Om restsubstanser förekommer i kött, lever eller njurar hos slaktdjur leder detta till oavsiktligt intag av dessa hos människa. Koncentrationen av eventuella rester av AFT i livsmedel bedöms dock i flertalet fall så låg vara att de inte bör kunna förorsaka uppenbara toxiska effekter. De doser som används för fodertillsatser är jämförelsevis låga. Substansema absorberas i varierande grad, men några tas inte alls från tarmen och bör därför inte upp kunna ge upphov till några restsubstanser i kött. Substanser kan som ge upphov till allergiska reaktioner, eller har genotoxiska egenskaper kan vara skadliga även i låga koncentrationer. Olaquindox och carbadox kan ha genotoxiska effekter. Spår av sådana substanser bör överhuvud taget inte förekomma i djurprodukter avsedda för human konsumtion. Människor exponeras även för AFT när de framställs, när de blandas i foder och när fodret ges till djur. Allergiska reaktioner har rapporterats efter yrkesmässig exponering för substansema tylosin, spiramycin, bacitracin och olaquindox. Speciellt allergiska reaktioner mot makrolider och olaquindox är inte ovanliga hos ex. djuruppfödare. Sådan exponering kan också långsiktigt ge upphov till toxiska effekter. Riskerna med kontinuerlig långtids- och lågdosexponering för genotoxiska ämnen behöver utredas bättre. Sådana effekter förväntas inte upptäckas hos djur deras relativt korta p.g.a. av levnadstid.

47 Kapitel 5 SOU 1997.133

För antibakteriella läkemedel behandlas restsubstansproblematiken av Joint FAO/WHO Expert Committee Food Additives, JECFA. För de on antibakteriella medel uteslutande används som fodertillsatser finns inte som motsvarande och regelverk. Mycket lite information är tillgänglig organ avseende fannakokinetik och restsubstanser för dessa fodertillsatser. Detta förhållande underlättar inte bedömning av eventuella restsubstansproblem. en

Restkoncentrationer AFT i livsmedel bedöms som så låga att de inte bör av kunna förorsaka uppenbara toxiska effekter.

Olaquindox och carbadox är potentiellt genotoxiska. Sådana substanser bör normalt inte användas till livsmedelsproducerande djur.

Allergiska reaktioner har rapporterats efter exponering för flera AF T.

Riskerna för allergi och genotoxiska effekter vid yrkesmässig exponering bör utredas bättre

5.5¶Läkemedelsinteraktion

Interaktion mellan jonoforer och vissa andra läkemedel finns beskriven och kan resultera i intoxikation, sämre eller uteblivet behandlingsresultat och oväntade sidoeffekter kapitel 7. I övrigt är inga eller få interaktioner

se

beskrivna.

andra medel begränsad. J interaktioner mellan AFT och är

Informationom

5.6¶Sammanfattande kommentar

AFT utgör främst ett potentiellt arbetsmiljöproblem. De faror som är aktuella framkallande allergi, och för kinoxaliner, genotoxicitet. Riskerna för är av allergi och toxiska effekter gäller speciellt för de människor som yrkemässigt hanterar AF T i sitt dagliga arbete. Kinoxaliner AF T förorsakar dessutom binjurebarkskador hos svin. som Detta är ett hot mot djurens välbefinnande.

48 Kapitel 5 SOU 1997. 133

SOU 1997.133

6¶Miljöaspekter

6.1¶Introduktion

Flera faktorer är intresse för att bedöma miljöbelastningen av av antibakteriella fodertillsatser AFT. Sådana viktiga faktorer är mängden AF T når och deponeras i miljön. Effekter som måste beaktas är: effekter som på jordmikroorganismer, maskar, alger och akvatiska organismer. Säkerheten för den vilda faunan måste också beaktas. Eftersom de flesta AFT i djuret kommer i stort sett den mängd tas upp att avgå med avföringen. Miljöbelastningen kommer således att vara som ges relaterad till antalet djur erhåller fodertillsatser, tiden som de utfodras som med sådana tillsatser, hur fodertillsatsen metaboliseras, hur den utsöndras och vilka metoder används för att deponera den gödsel som innehåller som AF T. Enligt direktiv 70/524/EEG och anvisningarna i 94/40/EG skall utsöndringsstudier och därmed sammanhängande miljöbedömning göras en för alla AF T. Utöver de miljökrav ställs för godkännande av fodertillsats som bör generell miljöbedömning göras. En sådan bedömning bör också en inkludera sekundära effekter och värderingar hela produktionssystem. Så av har exempelvis avfall från själva tillverkningen av AFT ett högt kväveinnehåll och kan också innehålla skadliga ämnen. Det är viktigt att miljöbedömningar görs långsiktigt.

6.2 av miljön för antibakteriella

Exponering

fodertillsatser

De flesta antibiotika används AFT kommer ursprungligen från som som jordbakterier. Det är således att förvänta att de bryts ned i jord. Från de studier publicerats över AFTs nedbrytning ijord kan konstateras att de som flesta undersökta substansema har halveringstid på 2-3 veckor vid 20°C. en Lägre i allmänhet längre nedbrytningstider. Både ljus och temperatur ger temperatur påverkar nedbrytningen vilket försvårar generalisering av resultat. Vad beträffar kinoxaliner, är syntetiska substanser, har ingen som information avseende deras nedbrytning hittats. Publicerade större standardiserade studier saknas inom området.

50 Kapitel 6

De flesta AF T har halveringstider i jord på cirka 2-3 veckor vid 20 grader.

Uppgifter om halveringstider för syntetiska AFT kinoxaliner har påträffats.

På grund av de mycket komplexa mikrobiella förhållandena råder i jord som är det svårt att förutsäga substansemas vidare öden.

6.3¶Miljöeffekter av antibakteriella fodertillsatser

De flesta ekosystem karakteriseras av komplexa mikrobiella interaktioner. Jord är att heterogent system med blandad mikroflora och påtagliga lokala variationer. Mikrofloran är nödvändig för växtnäring, stimulerad växtutveckling, kontroll av växtpatogener och god jordstruktur. Störningar i dessa system kan få allvarliga konsekvenser. AFT påverkar mikrofloran i miljön. Spillvatten från djurhållningen kan behandlas med mikrobiella processer vilka sannolikt kan störas låga av mängder AFT. Gödsel och biologiskt avfall kan genomgå anaeroba mikrobiella i samband med biogasutvinning. Ämnen med effekt processer mot anaeroba bakterier skulle kunna störa detta förlopp. Moderna biogasanläggningar bygger på en strikt styrd Med tanke på den process. forskning och de resurser som läggs ned på utveckling sådana av anläggningar är det viktigt att noga utreda huruvida AFT i gödsel skulle påverka effektiviteten. Visserligen kan de flesta rubbningar mikrofloran av förväntas vara övergående, de bör ändå beaktas. men noga Antibakteriella fodertillsatser förbättrar tillväxt och foderutnyttjande med åtföljande reduktion av näringsämnesförluster via djurspillning. Detta förhållande gäller generellt för alla fodertillsatser förbättrar som näringsupptaget, ex. enzymer och probiotika. Fodrets kväveinnehåll påverkar mängden kväve som utsöndras med avföring och urin. En gris med en foderstat som innehåller 14% protein kommer inte att utsöndra kväve än mer en gris på en foderstat som innehåller 18% protein plus AFT. Om proteingivan sänks och kombineras med essentiella aminosyror kan minskningen av kväveutsöndringen bli större än den som erhålles med AF T. I detta sammanhang är det väl värt att notera att oorganiska gödselmedel innehåller stora mängder kväve. Utvecklandet av bättre metoder för att ta tillvara kväveinnehållet i gödsel kan reducera behovet oorganisk av kvävegödsel och bidra till en total reduktion av kvävebelastningen. Det är likaledes värt att notera att i svenska foderstater för svin och slaktkyckling, under 1980-talet och efter förbudet av AFT, har proteininnehållet reducerats. Detta har i första hand skett för att minimera tarmstörningar men också för att reducera miljöbelastningen. Detta har varit

SOU 1997.133 Kapitel 6 51

möjligt att flera aminosyror är tillgängliga i kristallinisk form till

genom acceptabla priser.

nedbrutna AFT i gödsel och avfallsvatten påverkar den mikrobiella aktiviteten i miljön. Denna påverkan förväntas vara övergående men bör beaktas.

Användandet AFT reducerar i allmänhet näringsämnesförluster med

av djurspillning. Detta gäller inte enbart för AFT utan generellt för utfodringsstrategier som förbättrar näringsupptaget.

6.4¶Reistensgener och miljö

Gödsel från djur erhåller AFT innehåller inte bara bakterier som bär på

som

kodar för resistens mot substansen utan också själva substansen. gener som Kombinationen AF T utövar selektionstryck och bakterier som med

av som olika resistensmekanismer försöker överleva kommer att hamna i miljön.

För att utöva effekt på miljöpoolen av resistensgener måste bakterier

en

bär på reistensgener ha viss överlevnad i miljön. Bakterier i jordytan som en försvinner sannolikt snabbt under inverkan av ultraviolett strålning från solen. I djupare jordlager är dock överlevnaden väsentligen bättre.

Resistensgener hos djurbakterier kan överföras till jord- och vattenbakterier.

Samtidig Överföring både resistens- och virulensgener sker inte bara i

av bakterier hos djur och människor utan även hos växtbakterier. Från ett teoretiskt perspektiv är det inte uteslutet att ett selektionstryck för resistensgener, via antibakteriella substanser som släpps ut i miljön, skulle kunna öka virulensen hos växtpatogener. Ingen information finns dock om huruvida detta är möjligt

Resistensgener kan överföras i miljön.

Spridning resistensgener i miljön ökar risken att de kan nå djur och

av människor via grödor och vilda djur.

Samtidig överföring resistens- och virulensgener kan teoretiskt öka

av virulensen hos ofarliga bakterier. Möjligheterna till detta bör närmare undersökas.

6.5¶Sammanfattande kommentar

Tillgänglig information antyder att icke-syntetiska AFT bryts ned av

Därmed torde dessa inte utgöra något större hot mot flora och

jordbakterier.

52 Kapitel 6 SOU 1997. 133

fauna i jord och vatten. För syntetiska AFT saknas uppgift öde i miljön.

om Förekomst av AFT i jord kan förorsaka övergående rubbningar i mikrofloran. Mer information behövs om eventuella effekter på biogasutvimming. Närvaro i miljön av gener som kodar för resistens mot AF T är inte primärt

ett miljöproblem. Dock kommer sådana att bidra till utökad

gener en reservoar av resistensgener i miljön.

Korrekta riskbedömningar vad miljöeffekter AF T försvåras

avser av av att större delen av informationen tagits fram de företag sökt

av som godkännande för substansen i fråga och att dessa data behandlas konfidentiellt tillverkaren och den tillståndsgivande myndigheten. Det

av skulle vara av betydande allmänintresse och skulle stärka tilltron till beslut om godkännande om denna information var allmänt tillgänglig under sådana former att rättmätiga kommersiella intressen skyddades.

SOU 1997.133

7¶Koccidiostati ka

7.1¶Introduktion

Koccidier är encelliga parasiter kan orsaka tarminflammation hos

som fjäderfän och många andra djur. Sjukdomen kallas koccidios. Utan förebyggande åtgärder kan koccidios hos fjäderfän ge upphov till betydande lidande för djuren i form av sjuklighet och ibland hög dödlighet. Koccidios kan också medföra stora ekonomiska förluster för fjäderfäuppfödama. I de stora, moderna fjäderfáuppfödningama med hög djurtäthet förökas parasitema snabbt och fåglarna drabbas lätt av sjukdomen. Sedan drygt femtio år har koccidiostatika, det vill säga ämnen som kan döda eller hämma koccidier, givits i förebyggande syfte till fjäderfän. Än idag används koccidiostatika i fodret i den moderna fjäderfaproduktionen.

Parasiten och sjukdomen

Koccidios orsakas encelliga parasiter som lever och förökar sig i

av värddjurets tarmslemhinna. Många olika koccidiearter kan infektera fjäderfän. Koccidier är artspecifika och deras sjukdomsframkallande förmåga varierar. Det smittsamma parasitstadiet är den mikroskopiska så kallade oocystan utsöndras med avföringen från infekterade fåglar. Smittan är

som oral. Graden sjukdom beror på koccidieart, värddjurets motståndskraft och

av antalet infektiva oocystor fåglarna får i sig.

som

Unga fåglar mottagliga för sjukdomen eftersom den passiva

är mer immuniteten överförs via ägget inte medför tillräcklig motståndskraft.

som Immunitet utvecklas bäst upprepad exponering med litet antal

genom parasiter. Immunitet mot koccidieart medför inte immunitet mot andra

en arter.

Koccidios är främst ett problem inom slaktkycklinguppfödningen där man har hög beläggningsgrad. På grund de stora ekonomiska förluster som

en av är förknippade med koccidios ges i princip alla slaktkycklingar koccidiostatika i fodret för att förhindra utbrott av sjukdomen. Fåglar i besättningar med låg beläggningsgrad är ofta också infekterade men utsätts för ett mindre smittryck och har därigenom större möjlighet att bygga upp immunitet.

54 Kapitel 7

Prevention och kemoprofylax

I de flesta länder inklusive Sverige används koccisidostatika regelmässigt i fodret till slaktkyckling. Av tabell 2.III framgår de koccidiostatika är

som godkända för användning inom EU. Av dessa är två även godkända

som fodertillsats i tillväxtbefrämjande syfte till nötkreatur respektive svin. I Sverige är koccidiostatika registrerade som läkemedel för veterinärmedicinskt bruk till fjäderfä. Detta innebär att de först efter veterinär förskrivning kan blandas i foder.

I Sverige utförs regelbundet undersökningar för att kontrollera att de koccodiostatika som tillsätts fodret till kycklingama är effektiva. Resultaten från dessa undersökningar utgör grunden för beslut eventuella byten

om av koccidiostatika. Dessutom står alla slaktkycklingflockar i Sverige under veterinär övervakning som en del kontrollprogrammet mot salmonella.

Koccidios är en parasitsjukdom förorsakad av koccidier som speciellt inom slaktkycklinguppfödningen förorsakar stora förluster.

Koccidioststika används regelmässigt i slaktkycklingfoder för att kontrollera koccidios.

7.2¶Mikrobiologiska aspekter

Moderna koccidiostatika, så kallade jonoforantbiotika eller jonoforer, utövar sin effekt mot koccidier genom att rubba jontransporten över cellmembran. Verkningsmekanismen hos andra typer av koccidiostatika varierar. Resistens hos koccidier finns beskriven mot alla förekommande koccidiostatika. Man vet dock ytterst lite om de bakomliggande mekanismema.

De flesta jonoforer är verksamma mot både aeroba och anaeroba grampositiva bakterier. De undertrycker bland annat tillväxten av Clostridium perfringens som är den bakterie som förorsakar nekrotiserande enterit hos slaktkyckling.

De flesta jonoforer är aktiva mot grampositiva bakterier.

Flera jonoforer undertrycker tillväxten av Clostridium perfringens som förorsakar nekrotiserande enterit hos slaktkyckling.

7.3¶Toxikologiska aspekter

Koccidiostatika anses vara relativt fria från biverkningar förutsatt att de doseras korrekt och används till rätt djurslag. Jonoforer och en del andra typer av koccidiostatika har dock snäva säkerhetsmarginaler och

Kapitel 7 55

förgiftningar vid överdosering hos fjäderfän finns rapporterade. Dessutom har intoxikation ägt hos andra djurslag, till exempel nötkreatur, får, gris, rum häst, hund och katt, olika anledningar felaktigt givits koccidiostatika. som av Hästar är särskilt känsliga för jonoforer och stor aktsamhet måste iakttagas vid foderframställning så att hästfoder inte kontamineras. Katter tycks också mycket känsliga. Toxisk påverkan omfattar främst skelett- och vara hjärtmuskulatur. En del jonoforer samverkar med andra läkemedel, till exempel vissa antibiotika och kemoterapeutika, vilket kan öka

förgiñningsrisken. På grund jonoforemas experimentellt påvisade effekter på av hjärtverksamheten hos flera djurslag vid låg dosering, har det spekulerats huruvida restkoncentrationer sådana substanser i livsmedel skulle kunna av påverka människors hälsa. Några rapporter påvisar jonoforintoxikation som efter kycklinkonsumtion hos människa har dock inte påträffats. Alla koccidiostatika har åsatta karenstider. Om dessa eñerlevs bör inga restsubstanser förekomma i kött. Några koccidiostatika har enligt det svenska regelverket kortare karenstider än vad är föreskrivet inom EU. Det är som önskvärt de svenska karenstidema harrnoniseras med de som används att inom EU. koccidiostatika jonofor och icke-jonofor typ kan förorsaka hud- Både av och slemhinneirritation och allergisk reaktion hos människor som arbetar med inblandning koccidiostatika i foder. av del icke-jonofora koccidiostatika kan ha toxiska effekter på fjäderfän En andra djur. Ett exempel är halofuginon reducerar hudens hållfasthet och som hos kyckling vilket kan resultera i hudsår under fåglarnas liv och i samband med slakten. Halofuginon är dessutom toxiskt för fisk.

Jonoforer har snäva toxikologiska säkerhetsmarginaler.

kan mycket toxiska de tillförs andra djurslag än fjäderfä. Jonoforer vara om

jonoforer samverkar med andra läkemedel vilket kan öka den En del toxikologiska risken.

och del icke jonoforer kan slemhinneirritation och allergisk Jonoforer en ge reaktion hos människor.

7.4 miljöaspekter

koccidiostatika avgår med avföringen kommer tjäderfágödsel att Eftersom innehålla substansema och deras nedbrytningsprodukter. Dessa kommer, när används gödningsmedel, att tillföras jord och vatten.

tjäderfäträcken som

känt hur koccidiostatika och deras nedbrytningsprodukter Mycket lite är om

56 Kapitel 7 SOU 1997.133

påverkar till exempel jordmikrober, insekter, maskar, vattenlevande organismer och växtlighet. Tillgängliga data indikerar att jonoforer bryts ned i aerob miljö, det vill säga i närvaro av syre. I anaeroba system, såsom biogasanläggningar, har det visat sig att jonoforen monesin påverkar biogasutbytet negativt. Flera studier beskriver också att monensin påverkar äppelpollen negativt. I försök med icke-jonoforen amprolium har det visat sig att substansen absorberades i det övre jordlagret där den därefter kunde återfinnas till upp 80 dagar efter deponeringen. Ingen effekt kunde dock påvisas på sig vare respirationen eller mikrofloran i jorden. Eftersom en del koccidiostatika och deras nedbrytningsprodukter löses och transporteras i vatten är det viktigt att utröna deras effekter i den akvatiska miljön, detta speciellt med tanke på den toxiska effekt exempelvis låga som doser av halofuginon har på fisk.

Koccidiostatika och deras metaboliter utsöndras med avföringen.

Jonoforer är nedbrytningsbara i aeroba miljöer.

Jonoforen monesin påverkar effektiviteten i anaeroba behandlingssystem negativt ex. biogasutvinnig.

7.5¶Alternativ till koccidiostatika

På grund av att koccidiema snabbt utvecklar resistens mot koccidiostatika minskar behandlingseffekten. Utvecklingen koccidiostatika är av nya kostnadskrävande. Det finns allmän och ökande kritik mot kemiska en tillsatser i djurhållningen. Dessutom kan koccidiostatika-användningen medföra potentiella faror för arbetare i fodennedelsindustrin. Därför finns idag ett ökat intresse för att utveckla icke kemiskt baserade förebygga sätt att koccidios. Sådana möjligheter är främst förbättrad hygien i djurstallama, genetiska förändringar av djuren och fortsatt utveckling immunologiska av metoder, till exempel vaccinering.

Hygienförbättringar

Ett av huvudskälen för att hålla fjäderfä på nätgolv eller i burar är att separera fåglarna från koccidieinnehållande avföring och därmed förhindra smittspridning. God hygien och bra desinfektionsmedel reducerar antalet koccidier men eliminerar sannolikt inte helt risken för sjukdomen.

SOU 1997.133 Kapitel 7 57

Genetisk resistens mot koccidier

Exponering för koccidier upphov till immunitet mot parasiten. Graden av

ger

beror på flera faktorer hos såväl parasiten värddjuret. Ålder immunsvar som och värddjurets genetiska egenskaper är av betydelse. Det finns således en genetiskt kopplad resistens hos djuret. I dagsläget fokuseras det genetiska arbetet på att höja tillväxten hos slaktkycklingama respektive äggproduktionen hos värphönsen istället för att försöka utveckla genetiskt betingad motståndskraft mot koccidier och andra infektionsämnen. Det framtida avelsarbetet bör inriktas mot att få fram fjäderfä med ökad

mer motståndskraft mot sjukdomar.

Immunologisk kontroll

Under år har levande vacciner mot koccidier blivit tillgängliga. De

senare används dock inte inom slaktkycklinguppfödningen utan företrädesvis till avelsdjur. De svenska erfarenheterna är goda. Den stora nackdelen är vaccinemas pris vilket begränsar deras användning inom främst

slaktkycklingproduktionen.

Vid försök har det visat sig att slaktkycklingar som vaccinerats mot koccidios växer sämre än slaktkycklingar föds upp med koccidiostatika

som och/eller lågdosantibiotika i fodret. Slaktkycklingar som vaccinerats mot koccidios och inte får koccidiostatika och/eller lågdosantibiotika har även högre antal bakterien Clostridium perfringens i tarmen, vilket troligen är

av orsaken till den sämre tillväxten. Ökad mängd C. perfiingens ökar risken

av för utbrott nekrotiserande enterit. Mer forskning som inriktas på

av utveckling vaccinationsstrategier beaktar både koccidios och

av nya som nekrotiserande enterit är nödvändig.

I långsiktigt hållbart perspektiv är kemisk kontroll av koccidios tveksam.

ett

Förbättringar på hygiensidan kan reducera koccidiosförekomsten.

Den nuvarande starka fokuseringen på produktionsegenskaper i avelsarbetet bör ersättas med avel för sjukdomsresistens.

Mer forskning och utveckling behövs för att få fram vacciner mot koccidios och nekrotiserande enterit.

58 Kapitel 7 SOU 1997.133

NitroimidazolerAddendum

Histomoniasis sjukdom som förorsakas av en encellig parasit och

är en som drabbar hönsfåglar. Kalkon är mest mottaglig för sjukdomen.

I flera länder används förebyggande kemoterapi för att förhindra utbrott hos kalkon. I svensk kalkonuppfödning har histomoniasis inte varit ett problem under den sista tioårsperioden och förebyggande kemoterapi används

De medel som används för terapi är ur gruppen 5-nitroimidazoler. Nitroimidazoler absorberas väl eñer oral tillförsel till enkelmagade djur.

De finns dokumenterade genotoxiska och carcinogena effekter av 5nitroimidazoler. Dessa har bedömts så allvarliga att de får användas

som läkemedel för djur inom EU. De är dock fortfarande tillåtna som tillsats i foder. Beaktande de genotoxiska och carcinogena effekterna av 5nitroimidazoler samt att de på grund av detta är förbjudna som läkemedel ter sig deras användande som fodertillsats högst märklig. Det är utredningens uppfattning att 5-nitroimidazoler bör förbjudas som fodertillsats.

5-nitroimidazoler används för preventiv kemoterapi av protozosjukdomen histomonisasis som främst drabbar kalkon.

5-nitroimidazoler har dokumenterad genotoxisk och carcinogen effekt och är på grund härav förbjudna som läkemedel men är märkligt nog tillåtna

som fodertillsatser.

5-nitroimidazoler bör förbjudas som fodertillsatser.

SOU 1997.133

8 av användandet av

Bedömningar antimikrobiella fodertillsatser

8.1¶Introduktion

Som tidigare nämnts godkänns fodertillsatser enligt ett förfarande som är beskrivet i direktivet fodertillsatser, 70/524/EEG. I artikel 3a anges vilka om kriterier måste uppfyllas för godkännande. En bedömning av som användandet antimikrobiella fodertillsatser måste följaktligen omfatta ett av övervägande huruvida denna artikel uppfylls. Sådana avvägningar har om givetvis gjorts för varje substans i samband med godkärmandet. Sedan dess har dock både kunskap och metodik utvecklats inom området och förnyad en utvärdering kan därmed resultera i andra slutsatser.

Direktiv fodertillsatser 70/524/EEG, ändrat enligt 96/51/EG, Artikel 3a om Gemenskapsgødkännandeför en tillsats meddelas om

foder har någon de eflekter i artikel 2 al, a tillsatsen vid inblandning i av som anges

b med beaktande användningsförhållandena, tillsatsen inte medför någon fara för av människors eller durs hälsa eller ör mil ön och inte är till skadaför konsumenterna därför att egenskaperna i animalieprodukterna förändras,

c tillsatsen kan kontrolleras

i sin egenskap av tillsats, -

iförblandningar, -

ifoder eller iförekommande fall ifoderråvaror, -

d med beaktande den tillåtna halten, behandling eller förebyggande av djursjukdomar av uteslutna. Detta villkor gäller inteför tillsatser som ingår igruppen koccidiostatika är och andra medicinskt verksamma substanser,

e tillsatsen inte begydelsefllla skäl rör människors eller djurs hälsa måste av som förbehållas medicinsk eller veterinär användning.

1 I artikel 2 detta direktiv specificeras gynnsamma eflek1eravfodertillsatser av

60 Kapitel 8 SOU 1997. 133

I det följande kommer de understrukna satsema att diskuteras utförligare. Det har förutsätts att metoder för kontroll förekomst i foder finns

av tillgängliga för alla registrerade substanser.

Frånvaro av negativ inverkan har tolkats som det samma som säkerhet. Då obefintliga risker inte kan förväntas i någon situation, är säkerhet att betrakta som en risk av acceptabel storlek. AF T och koccidiostatika tillförs under lång tid och involverar stora djurgrupper. Bedömningen eventuella risker

av rörande dessa substanser måste därför göras ytterst noggrant.

Säkerhetsfrågor hanteras ofta med de instrument står till buds i

som en riskanalys. Frågan huruvida substanser ska förbehållas medicinska eller veterinära ändamål hör ihop med säkerhetsaspekten, åtgärdas i den

men procedur som kallas riskhantering.

Frågan om profylaktiska eller terapeutiska effekter rör inte säkerhet, utan snarare regleringsmässiga frågor.

Nedan presenteras en bedömning av användandet av antimikrobiella fodertillsatser, baserat på den bakgrund som ges i kapitel 3-7 och A-F.

annex De berörda substansema är naturligtvis mycket olika. Dock har, för att förenkla diskussionen om viktiga principiella frågor, ett horisontellt tillvägagångssätt valts.

8.2¶Något om riskanalys

Riskanalys är den vetenskap som hanterar riskbedömning och beslut rör

som risker. Dessa processer är del av det dagliga livet, i komplexa

en men situationer med ständigt ökande krav på kontinuitet, flexibilitet, insyn och åskådlighet behövs en formell hantering av riskfrågor.

Riskanalys inom medicinen baseras till stor del på epidemiologi och statistik, men är skild från dessa vetenskaper. Riskanalyser omfattar projektioner och förutsägelser om framtiden baserade på antaganden och analyser av historiska och samtida data. Vetenskaper som gör framtidsbedömningar är aldrig perfekta. När en förutsägelse inte längre verkar hållbar måste därför de data som den baseras på återigen kritiskt granskas och riskanalysmodellen omprövas. En noggrann värdering av förutsägelsema och justeringar av riskanalysmodellen bidrar till mer säkra analyser.

Viss oenighet råder om nomenklaturen inom riskanalys, delvis för att det är ett nytt och snabbt växande område, och delvis för att den involverar ett flertal vetenskapliga discipliner som var och en använder orden på sitt sätt. Ingen enhetlig nomenklatur finns ännu, men försök har gjorts att definiera några termer som ofia används i riskstudier Ahl et al., 1993 Enligt dessa definitioner är riskanalys en process som inkluderar riskbedömning, riskhantering och riskkommunikation. Riskbedömning är en procedur som identifierar en fara och utvärderar risken med denna fara, i absolut och relativ

Kapitel 8 61

bemärkelse, vilket inkluderar skattningar av osäkra faktorer. Riskhantering är den beslutsprocess som väljer och genomdriver de åtgärder som ska vidtas för att minimera risken och riskkommunikation är ett öppet utbyte av information och åsikter om risk mellan olika grupper i samhället, ägnat att ge

ökad förståelse och bättre riskhantering. en

Faror är händelser eller företeelser som är potentiellt skadliga, dvs. vad

kan fel och hur detta skulle kunna hända. Begreppet risk består som av två delkomponenter; sannolikheten och storleken av konsekvenserna av en skadlig händelse dvs. ett mått på sannolikheten för skada, och effekten biologisk, ekonomisk eller miljömässig av den skadliga händelsen. Säkerhet är den nivå vid vilken risker anses acceptabla och är alltså ett subjektivt mått på riskacceptans.

Det finns ett flertal modeller för hur en riskanalys kan genomföras. De flesta börjar med en identifiering av faran, dvs. de skadliga företeelsema och de förutsättningar under vilka de skulle kunna vara skadliga. Detta åtföljs av

beskrivning och kvantifiering av hur farlig företeelsen är t.ex. genom en dos-responsförhållanden, en bedömning av hur stor exponeringen av djur och människor är samt av de ekonomiska konsekvenserna och hälsoriskema

följer på exponeringen. Slutligen uppskattas risken med hjälp av de som tidigare analyserna vilket ger ett kvantitativt mått på sannolikheten för, karaktären av och storleken på de eventuella skadorna.

Riskbedömning och riskvärdering bör i så stor utsträckning som möjligt hanteras separat för att minska risken för intressekonflikter och missförstånd. Dock behövs kontakt mellan dessa två delar för ömsesidig påverkan, informationsutbyte och utvärdering.

En vikti g faktor att beakta i riskhantering är osäkerheten i riskvärderingen. Den skenbara precisionen i ett kvantitativt estimat kan ge det felaktiga intrycket att detta är det enda sanna svaret, trots att det erhållits från en utvärdering av flera möjliga resultat och är bara en skattning av en given utgång bland många möjliga Miller et al., 1993 På grund av detta är det viktigt att riskbedömningen ger möjlighet till insyn. När så är möjligt bör riskestimatet åtföljas en numerisk bestämning av osäkerheten, dvs. en

av sensitivitetsanalys. Ett mycket osäkert estimat kräver ofta en försiktigare riskhantering.

Riskanalyser är varken helt objektiva eller helt kvantitativa eftersom de baseras på osäkra antaganden vilka oftast påverkas sociala och moraliska

av val. Dessutom påverkas resultaten i stor utsträckning av tiden, helt enkelt för att historia och statistik påverkas tiden Albanese, 1992. Exempelvis kan

av den statistiska fördelningen av ett hälsoproblem förändras på grund av en förändring i de diagnostiska metoderna eller på grund av att data och kunskap växer. Så länge inte alla riskelement med säkerhet knutits till en mätbar orsak kommer värderingen dem att förändras med tiden. Ju längre

av

62 Kapitel 8

in i framtiden förutsägelser om risk sträcker sig, desto osäkrare är de. Trots detta är det oftast nödvändigt med långtidsprognoser.

Sammanfattningsvis och något förenklat kan sägas att riskvärdering försöker besvara följande frågor.

Vad kan gå fel

Hur sannolikt är det att detta sker

Vilka skulle konsekvenserna bli om det gick fel

Om tillgänglig information är pålitlig och utförlig nog för att åtminstone antyda svaren på dessa frågor, kan man vidare med riskhantering och riskkommunikation.

Diskussionen om de ekonomiska fördelarna med fodertillsatser hör hemma i riskhanteringsproceduren, då man försöker besluta vad som är en rimlig kostnad för att eliminera eller minska risken. Riskkommunikation i fråga

om fodertillsatser inkluderar information till allmänheten så att konsumenternas förtroende för animalieprodukter inte skadas.

8.3 Säkerhet för människors och djurs hälsa

Tänkbara skadliga effekter av AF T för djur och människors hälsa kan indelas i mikrobiologiska och toxikologiska kemiska aspekter. I tabell 8.1 återfinns en sammanställning av tänkbara risker och deras konsekvenser för olika grupper. Hänsyn till dessa potentiella risker tas också i ritklinjerna för den information som ska tillhandahållas, i direktiv 94/40/EG.

Tabell 8.1. Tänkbara faror och konsekvenser av bruk av AF T för djur eller människor måldjur betecknar djur som AFT är avsett för; icke måldjur betecknar djur som oavsiktligt får AFT Fara Huvudsaklig Applicerbar på:

konsekvens Människa Måldjur Icke

måldjur Mikrobioløgisk Ökad resistens terapisvikt Undertryckande av sjukdom upptäcks neJ’ nej patogener Ökad kolonisering med ökning livsmedels- nej nej

av tarmpatogener buma infektioner Kemisk Restsubstanser i djur- toxiska och allergiska nej produkter reaktioner, resistens-

utveckling Upprepad exposition allergiska reaktioner nej nej Skadapå kroppsorgan nedsatt organfunktion nej nej l Parentes betecknar att generell risk är för handen att risk kan uppkomma vid

men speciella omständigheter

Kapitel 8 63

Mikrobiologiska risker är svårare att bedöma tidigt, vid tillfället för godkännande av substansen ifråga. För att resistens ska utvecklas i någon högre grad krävs närvaro av två faktorer; den antimikrobiella substansen ifråga och färdiga resistensdeterminanter. Om inga resistensgener finns bland de i experimentet ingående bakteriepopulationema är det sannolikt att ingen resistensutveckling kommer att iakttas. I sådana lägen är inte experimentella data något säkert stöd för förutsägelser om framtiden. När väl resistensgener kommer in i bakteriepopulationen kan bilden snabbt förändras. Tyvärr försvåras kontinuerlig utvärdering av mikrobiologiska risker vid AFTanvändning bristen på information och de komplexa skeenden som är

av inblandade.

Utvärderingen kemiska risker är väl etablerad och bygger på olika

av toxikologiska studier. Riskhantering innefattar i dessa fall ofta fastställande

gränsvärden för daglig konsumtion samt karenstider. av

I det följande har gjorts ett försök till en riskanalys, med tyngdpunkten lagd på de mikrobiologiska aspekterna. Tillgänglig bakgrundsinformation har presenterats i kapitel 4-7 och annex A-F.

8.3.1 Ökad resistens

Exponering bakterier för AF T medför att de utsätts för ett selektionstryck

av att tillskapa ökad resistens mot AFT och ibland även mot andra antimikrobiella substanser se kapitel 4. Andelen resistenta bakterier kommer att öka. Resistens hos bakterier är inte i sig ett problem. Följderna däremot är det, i form av förlorad effekt av substansen eller substans gruppen ifråga. Konsekvenserna beror alltså på om användandet av en specifik tillsats bidrar till resistens hos potentiella patogener mot antibakteriella substanser

används för att bekämpa infektioner orsakade av dessa bakterier. Om så som sker i måldjuret, kommer konsekvenserna att synas omedelbart. Resistensgener kan också överföras mellan måldjurets bakterier och bakterier hos andra djur eller människor. Sannolikheten för sådana överföringar och deras konsekvenser behöver utredas närmare.

Resistensgener kan spridas mellan djur och människor på många olika sätt. I figur 8.1 förenklad sammanställning över möjliga spridningsvägar.

ges en Det moderna samhället är givetvis mer komplext än så. Djur, djurfoder, djurprodukter och avfall från djur transporteras mellan olika regioner, människor över hela världen och vår dagliga föda kommer från många

reser olika områden. För att illustrera detta användes en enkel veckomatsedel från

http://www.ica.se/skafferiet/index.htm, vecka 29, 1997 innehållande 5

enrätters middagar, plus frukt till eñerrätt. Vid ett konsekvent val av de

en billigaste alternativen i 2 större snabbköp ICA resp. Obs här-rörde

3 17-1332

64 Kapitel 8

ingredienserna från 11-15 olika länder. Undersökningen gjordes sommartid,

då andelen inhemsk frukt och grönsaker är jämförelsevis hög

För att uppskatta till vilken grad användande av AFT i djurproduktionen

bidrar till ökad resistens hos humanbakterier, behövs en beräkning av överföringsfrekvensen mellan djur- och människobakterier och dess effekt på

populationsnivå.

Vid diffusa risker och bristande tillgång på nödvändig information

använder riskanalyser oñast antaganden för att uppskatta riskens storlek.

~ - manure

s ‘effluents

ENVIRONMENT: stable ‘ ‘ x m feed

water pasture‘ offals ‘

FO 0 D wastewater WILDLIFE handling } WATER slaughtering sou ‘ processing fiv-gm: - PLANTS incl. CROPS ‘ , packing vegetables ‘ preparation. I Spices

N Å

7 game utensils equipment I l fittings I I + water I I

,’ H MANS I z /sewage ‘n l I —:j I I ENVIRONMENT: ’ a utensils hygiene facilities fittings

Figur 8.1. Några spridningsvägar för resistensgener inom och mellan

populationer djur- och människobakterier. av

Kapitel 8 65

Sannolikhet för överföring av resistensgener

I det följande illustreras en av spridningsvägama i figur 8.1., den från djur till människa via livsmedel. I detta scenario diskuteras överföring av genen xxxA kodar för resistens mot antibiotikum X, via konsumtion av som animalieprodukten Y. Följande antaganden har gjorts baserat på tillgänglig information om glykopeptider, glykopeptidresistens, enterococker och kycklingkött: konsumtionen av antibiotikum X är låg, 100 definierade dygnsdoser 0 DDD 10 000 invånare och år baserat på konsumtionen av per glykopeptider inom svensk humanmedicin 1995 0 konsumtionen av produkt Y är hög, den konsumeras 50 dagar per år och individ motsvarar en årskonsumtion av 12,5 kg per individ förekomsten av genen xxxA i/på produkt Y är 50% Kruse, 1995 0 måltid 250 g av produkt Y innehåller 250 000 bakterier som bär på 0 en genen xxxA Kruse, 1995 6 överföringen xxxA från djur- till människobakterier är 10 0 av genen per givarbakterie.

Dessutom, då de optimala överföringsförhållandena inte är kända, begränsades modellen enligt följande:

0 överföring sker endast om individen har kontakt med produkt Y och samtidigt behandlas med antibiotikum X.

Sannolikheten P för att en individ som behandlas med antibiotikum X, har kontakt med produkt Y åtminstone en gång per år 365 dagar kan uttryckas som:

P 11p365

det antas dessutom att:

pkd

där:

k är sannolikheten för att ha kontakt med produkt Y på en slumpmässigt utvald dag

d är sannolikheten för att bli behandlad med anitbiotikum X på en slumpmässigt utvald dag

66 Kapitel 8 SOU 1997.133

Tabell 8.IIa. Sannolikhet för kontakt med produkt Y innehållande

genen xxxA samtidigt som behandling med antibiotikum X sker antaganden och

beräkningar

Beräknat som Resultat Human konsumtion av antibiotikum X Definierade dygnsdoser DDD per 10000 individer 100 och år

Konsumtion av animalieprodukt Y

dagar/âr Förekomst och överföring av genen xxxA

250 000 1

Sannolikheter Sannolikheten för behandling med X en d l00/l0000365 0,00003 slumpmässigt utvald dag

Sannolikheten för kontakt med produkt Y k 25/365 0,07 innehållande xxxA en slumpmässigt utvald dag

Sannolikheten for kontakt med Y under samtidig p pkd 0,000002 behandling med X

Sannolikheten för åtminstone en kontakt med P P11p365 0,0007 produkt Y innehållande xxxA under behandling med X under 365 dagar

Sannolikheten för lyckad överföring avxxxA vid P0,25 0,0002 kontakt och samtidig behandling

Med den antagna sannolikheten P 0,0007 innebär det att under ett år kommer 7 individer av 10 000 att ha åtminstone en kontakt med produkt Y under samtidig behandling med antibiotikum X. Eftersom antalet lyckade överföringar från bakterier i en måltid av produkt Y kommer att vara 0,25 så kommer lyckade överföringar av xxxA beräknas ske vid 1/4 av alla kontakter, dvs. hos 2 av 10 000 individer per år.

En sensitivitetsanalys av modellen visar att genöverföringsfrekvensen, antibiotikakonsumtionen och förekomsten av resistenta bakterier i produkten har störst betydelse för resultatet. Antibiotikakonsumtion och förekomst av

SOU 1997.133 Kapitel 8 67

resistenta bakterier är de två faktorer som förväntas variera mest mellan olika regioner och olika tidpunkter.

Antibiotikaförbrukningen i exemplet är låg. Om den ökar till 10 000 DDD

10 000 individer och år kommer antalet lyckade överföringar att vara 2 per

100 individer och år. Denna konsumtionssiffra är inte mycket högre än per makrolidkonsumtionen inom humanmedicinen i de nordiska länderna Apoteksbolaget, 1996; DANMAP, 1997; MAF, 1997.

Överföringsfrekvensen transferrnekanismema hos resistensgenen

beror av ifråga, liksom kombinationen av givar- och mottagarbakterie. En

av överföringsfrekvens på 106 generellt inte särskilt hög kapitel 4.

är, sett, se

Alla bakterier i produkt Y antas ha förmåga att överföra xxxA. När produkten konsumeras är det inte sannolikt att så är fallet, beroende på värmebehandling vid tillagning etc. Om antalet bakterier i exemplet i stället minskas till 250 måltidsportion kommer antalet lyckade överföringar att

per

2 på 10 000 000 individer per år. Dock är inte heller detta något särskilt vara troligt resultat. Överföring av livsmedelsbuma zoonoser som kräver en infektionsdos på 106-109 bakterier sker oavsett uppvärmning. Rekontaminering och bristande hygienrutiner skapar förutsättningar för uppförökning mikroorganismer. Förutom i/på produkten finns andra

av överföringsmöjligheter, på köksutrustning mm. Dessutom kan själva genen möjligen klara uppvärmning. Sannolikheten för en lyckad överföring är således svårbedömbar. Den bakteriemängd som krävs för kolonisering av en individ med exempelvis resistenta enterokocker är okänd.

I beräkningarna ovan förutsattes det att resistensöverföring bara sker om individen samtidigt behandlas med den aktuella antibakteriella substansen. Förekomsten individer som är koloniserade med exempelvis

av vankomycinresistenta enterokocker VRE utan att ha varit behandlade med vankomycin visar att så inte alltid är fallet Van der Auwera et al., 1996. Dock visar experimentella resultat från en musmodell att vankomycinbehandling är en viktig faktor för etablering av kolonisation med VRE Whitman et al., 1996. Därför tycks restriktionen i modellen motiverad för att inte överskatta risken.

Sammanfattningsvis så är sannolikheten, med en enkel probabilitetsberäkning, för överföring av en resistensgen via maten 2 per 10 000 individer, med en variation i storleksordning på mellan 2/ 10 000 000 och 2/ 100. Dock bör komma ihåg att i denna siffra har man inte räknat

man med sekundärsmitta mellan människor.

Effekt av resistensöverföring

I beräkningarna antogs det att konsumtionen av läkemedlet var låg.

ovan Sådana substanser används oftast bara i speciella situationer, vanligen bara på sjukhus vankomycin, quinpristin-dalfopristin. Därför är det troligt

ex.

68 Kapitel 8 SOU 1997. 133

att individerna i exemplet befinner sig på sjukhus när den effektiva kontakten inträffar.

Sannolikheten för sekundär spridning av resistenta bakterier i antibiotikatäta omgivningar som ex. sjukhus är hög Salyers, 1995. I fallet med VRE, finns ett flertal beskrivningar av spridning till både patienter och sjukhuspersonal inom vårdavdelningar för en översikt Woodford et al.,

se 1995. Exempelvis rapporterade Wade Wade, 1995 att 110 patienter på

en vårdavdelning smittades med VRE under en 22-månadersperiod. Fem olika ribotyper stod för 78% av isolaten. Sjukhusvistelsens längd var den enda oberoende riskfaktom för VRE-smitta i denna studie. Liknande resultat ifråga om sjukhusspridning rapporterades av Garber Garber, 1989,

som fann att inte bara de patienter som behandlats med ampicillin utan även andra patienter på samma avdelning hade större risk för infektion med ampicillinresistenta bakterier.

Överföring och påföljande kolonisering med resistenta bakterier är inte i sig ett problem. Däremot är sjukdom orsakad av resistenta bakterier ett problem. Flera faktorer predisponerar för infektioner med VRE,

men kolonisering föregår de flesta infektioner Edmond et al., 1995. I

en annan epidemiologisk studie över VRE Montecalvo et al., 1995, var andelen koloniserade 16,6 patienter per 1000 patient-sjukhusdagar. Koloniseringen kvarstod i minst 7 veckor och varade ibland ända upp till l år. Kolonsieringsgraden var 10,6 ggr så hög som infektionsgraden. Om man använder siffroma från scenariot ovan skulle detta betyda att 2/1000

- 2/100 000 000 individer kan förväntas bli kliniskt sjuka till följd av kontakten med produkt Y. Detta inberäknar inte de individer som blir sjuka till följd av sekundärspridning.

Kontroll av sjukhusinfektioner baseras främst på isolering av smittade personer samt hygienåtgärder. Upprepade nyintroduktioner av smitta skulle i de allra flesta fall avsevärt försvåra sådana kontrollåtgärder.

Konsekvenser för hälsa och sjukvårdskostnader

Hälsokonsekvenser och ekonomiska kostnader för antibiotikaresistenta bakteriella infektioner är svåra att uppskatta. Bedömningen måste baseras på sjukdomskonsekvensema eftersom bärande av resistenta bakteriestammar i sig inte medför någon direkt kostnad. Dock är de två naturligtvis sanunanlänkade, eftersom en ökad förekomst av bärare ökar sannolikheten för sjukdom med resistenta bakterier. Hos patienter infekterade med antibiotikaresistenta bakteriestammar är antalet dödsfall, sannolikheten för sjukhusvård och längden av sjukhusvistelse åtminstone dubbelt så stor jämfört med motsvarande infektioner med antibiotikakänsliga bakteriestammar Holmberg et al., 1987.

Kapitel 8 69

I Tabell 8.III ges en sammanställning av negativa effekter av ökad resistens hos human- och djurpatogener modifierad från Salyers, 1995.

Tabell 8.III. Negativa effekter av ökad resistens hos human- och djurpato gener MÄNNISKA DJUR

Korttidseffekter Korttidseffekter Patientlidande Djurlidande Kostnader för nya antibiotika Kostnader för nya antibiotika Ökade diagnostikkostnader Ökade diagnostikkostnader laboratoriekostnader laboratoriekostnader Mer utdraget sjukdomsförlopp Mer utdraget sjukdomsförlopp Högre kostnader för läkarkonsultationer Högre kostnader för veterinärkonsultationer

Långtidseffekter Långtidseffekter Irreversibel skada inre organ Irreversibel skada på inre organ Ökad sjukfrånvaro Produktionsförluster Kostnader för alternativa åtgärder för Kostnader för alternativa åtgärder för kontroll och förebyggande kontroll och förebyggande Minskat förtroende för läkarkåren och Minskat förtroende för veterinärkåren och deras råd och anvisningar om deras råd och anvisningar om förebyggande förebyggande åtgärder åtgärder Särskilda åtgärder för att skydda sjukvårdspersonal Kortare livslängd för nya antibiotika Kortare livslängd för nya antibiotika Ökade kostnader för att följa Ökade kostnader för att följa resistensutveckling och resistensspridning resistensutveckling och resistensspridning

Förlust av konsumentförtroende Påfrestningar på patientens familjeliv

Det har hävdats att med användande av adekvat diagnostik som korrekt identifierar den infektionsorsakande mikroorganismens antibiotikakänslighet, så kommer patienten att erhålla rätt behandling och resistens inte att vara något problem. Detta kommer dock att medföra längre tidsintervall mellan fastställande av klinisk diagnos och insättande av behandling, liksom ökade diagnostikkostnader. Om resistenta bakterier introduceras i sjukhusmiljö kommer de sannolikt att spridas snabbt och fler patienter kommer att behöva behandlas med alternativa läkemedel.

Nyare alternativa antibiotika kan vara upp till sex gånger dyrare än motsvarande äldre antibiotika Nightingale and Quintiliani, 1997. Nyare antibiotika har dock oña mindre biverkningseffekter och ofia andra fördelar vilket kommer att medföra viss reduktion av behandlingskostnaden.

Samhällskostnaden för ökad antimikrobiell resistens på grund av bruk av antibakteriella medel har beräknats av Phelps 1989. Samhällsförlusten på grund av antibiotikabruk antogs vara produkten av förväntad förlust i terapivärde gånger den proportionella effekten på bakteriell resistens. I USA

70 Kapitel 8 SOU 1997. 133

är antalet årliga förskrivningar av antibiotika ca 150 miljoner recept. Kostnaden enligt Phelps beräkning varierar mellan 0.35 miljarder dollar och 35 miljarder dollar. I det lägre resultatet förväntades inga dödsfall medan den högre siffran innehåller l dödsfall på grund av resistens per 1000 infekterade patienter, till en kostnad för förtida död av l miljon dollar. Beräkningarna bygger på stor del på okända parametrar men även om antagandena bara är delvis sanna visar beräkningarna att dessa kostnader är höga. Kritiska punkter i analysen är proportionen infektioner som svarar på behandling, den numeriska relationen mellan antibiotikaanvändande och resistensutveckling över tid och proportionen bakteriella infektioner förorsakade av resistenta bakterier som leder till dödsfall. Ytterligare analys av dessa områden behövs för att få tillförlitliga skattningar att använda i riskhantering och i riskkommunikation. Det har anförts att infektioner med vankomycinresistenta enterokocker förorsakar ett förtida dödsfall per en miljon invånare inom EU Baquero, 1996.

Det relativa inflytandet av resistensgener från djur på de samhällskostnader som diskuterats ovan, beror på det proportionella användandet av respektive substanser inom olika populationer av djur och människor. För en substans som används i stor utsträckning inom humanmedicinen kommer den extra påverkan från djursidan troligen att vara jämförelsevis liten. För resistens mot substanser som quinpristin-dalfopristin streptograminer, som nyligen börjat användas i större utsträckning inom humanmedicinen, är situationen annorlunda. Till följd av användandet av liknande substanser virginiamycin som AF T finns redan en reservoar av resistensgener inom djurpopulationen. De nya medicinemas livslängd kan därmed förkortas avsevärt. Detta är ännu mer uttalat för substanser som ännu bara är under utveckling för humant bruk. Eveminomycin är en ny lovande kandidat för humanmedicinskt bruk. Substansen tillhör en klass som ännu använts inom humanmedicinen, ortosomyciner. Till denna klass hör också fodertillsatsen avilamycin och de båda substansema är strukturellt sett mycket lika. Detta understryker att substanser som används som AFT kan vara värdefulla basstrukturer för utvecklande av nya mediciner. Dock kan man förvänta sig korsresistens mellan AFT och dessa nyare substanser.

Inga studier avseende kostnaden för antimikrobiell resistens hos djur har hittats. Vid resistens mot tylosin används istället tiamulin. Kostnaden för det

läkemedlet tiamulin är ungefär två gånger högre jämfört med det äldre nyare läkemedlet tylosin. Jämförelsen baseras på ett ton läkemedelsfoder givet i rekommenderad terapeutisk koncentration åt svin. Detta är sarmolikt inte den enda kostnaden eftersom produktionsförluster inkluderande dödsfall och konsekvenserna av ökade karenstider sannolikt är större. Med ökad sjuklighet följer ökade kostnader i grisproduktionen. Wallgren 1994 rapporterade bättre p0,05 produktionsresultat i form av högre daglig tillväxt, lägre dödlighet, större kullar och lägre foderkonsumtion i

Kapitel 8 71

svinbesättningar med SPF-system Specific Pathogen Free jämfört med besättningar med konventionell uppfödning. Skillnaden berodde på skillnader i infektionsförekomst. Förlustema till följd svindysenteri i Australien har uppskattats till av ungefär 2.5 % den totala årliga grisproduktionen Hampson, 1991. Denna av siffra inkluderar medicinkostnaden, dvs det antas att terapeutiska läkemedel finns tillgängliga. På sikt kan detta inte tas för givet. Resistensutveckling mot tiamulin och tylosin, hos hyodysenteriae eller förbud mot användandet av läkemedel för veterinärmedicinska terapeutiska ändamål

pleuromutilin som

skulle snabbt kunna förändra situationen. Det har redan föreslagits att användandet kinoloner till djur bör omvärderas Jacob-Reitsma et al., av 1994. Man kan inte förvänta sig att antibiotika primärt utvecklas för nya veterinärmedicinska ändamål eller att sådana nyutvecklade substanser nödvändigtvis skulle så billiga att de är ekonomiskt motiverade inom vara djurproduktionen.

8.3.2¶Hämning av patogener

Flera vetenskapliga rapporter indikerar att användandet av AFT kan ha en hämmande effekt på utsöndringen Serpulina hyodysenteriae och av därigenom minska känsligheten diagnostiska tester Ronne and Jensen, av 1992; Fellström, 1996. Om det i kontrollen svindysenteri ingår att utföra av diagnostiska bör användandet vissa AFT upphöra innan testning tester av Teoretiskt kan AFT har effekt på gramnegativa bakterier, såsom görs. som kinoxaliner och möjligen flavomycin, hämma utsöndringen av exempelvis salmonella. Detta kan fördel eftersom kontamineringen av den ses som en slutliga produkten kommer att bli lägre. Om å andra sidan kontrollprogram pågår för minimera förekomsten salmonella så kommer antalet falskt att av negativa att öka och utgöra ett problem vid identifieringen av tester infekterade besättningar. Detta skulle påverka kostnaden för

bekämpningsprogram.

8.3.3¶Gynnande av tarmpatogener

Alla livsmedelsbuma sjukdomar är påtagliga hot mot människors hälsa, individers och familjers ekonomi och mot samhället WHO, 1996. Inom EU förorsakar salmonella och kampylobakter de flesta livsmedelsbuma infektionema. Ägg, kyckling, kött och köttprodukter och växtgroddar är de huvudsakliga källorna för salmonellos i EU. Verotoxinproducerande E. coli tid framträtt allvarlig tarmpatogen. Andra har på senare som en ny livsmedelsbuma zoonospatogener betydelse är Listeria monocytogenes av och Yersinia enterocoloitica.

72 Kapitel 8 SOU 1997. 133

Vissa AFT har ökar sannolikt tarmkoloniseringen och utsöndringen av zoonotiska tarmpatogener. Vetenskapliga källor beskriver detta har som endast återfunnits vad beträffar salmonella kapitel 4.

se

Rapporterade studier har i huvudsak fokuserats på prevalensen av salmonellautsöndring över tid indikator på möjligheten som en att individuella djur utsöndrar salmonella vid slakt Gustafson, 1983. Ett dosrelaterat för salmonellautsöndring hos slaktkyckling svar som fått tillväxtantibiotikumet avoparcin har beskrivits Barrow 1989. Liknande av studier för andra AF T har inte återfunnits.

I de flesta publicerade studier är antalet ganska lågt. Studier prover designade för att upptäcka små skillnader i dessa avseenden måste

oundvikligen innefatta stora grupper djur. I tabell 8.IV har de antal av prover som behövs för att upptäcka små skillnader med 95% konfidensintervall typ

I-fel på 0,05 och ett tillåtet typ II-fel på 0,2 beräknats. Detta förutsätter

givetvis att alla djur i varje provtas. grupp

Tabell 8.IV. Antal krävs för att upptäcka skillnader i prevalens prov som mellan grupper av djur vid olika utgångsprevalens

Detekterbar Antal prover som krävs vid utgångsprevalens en av: skillnad:

vara information om minsta detekterbara skillnad detektionsnivå inkluderas. Alternativt kan gränserna för typ I och typ II-fel sättas tvärtom kapitel 4

se

En lika viktig men mindre studerad fråga, även den relaterad till exponering av konsumenterna, är AFT påverkar sannolikheten for om att en flock överhuvudtaget kommer att bli infekterad djuren om exponeras för ett litet antal mikroorganismer. Den epidemiologiska enheten intresse är här av flocken och inte det individuella djuret. En reducering antalet av salmonellaorganimser som behövs for att kolonisera kyckling har visats vid avoparcinutfodring Smith and Tucker, 1980. En sådan reducering skulle innebära att risken för att flocken infekteras ökar. I länder som investerat resurser i kontrollprogram for salmonella kommer varje effekt i form ökad sannolikhet för kolonisering djur negativt av av att påverka programmets benefit/cost ratio. Jämförelser mellan utsöndringsfrekvenser är kanske inte det bästa sättet att undersöka effekterna av AF T på konsumenternas exponering för salmonella. Intensiv uppfödning slaktkyckling där tusentals kycklingar hålls av tillsammans befrämjar spridning salmonella och andra zoonotiska av patogener. Överföring av salmonella mellan fåglar sker under transport, mellan slaktkroppar och under hanteringen på slakteriet. Inokulering av

Kapitel 8 73

märkta bakterier i slaktkycklingkroppar har visat en hög grad av spridning av dessa bakterier till andra slaktkycklingkroppar Stewart, 1965, citerad av Bryan and Doyle, 1995. Under sådana omständigheter kan ett litet antal infekterade djur sprida patogena bakterier till många andra djur och djurprodukter. Även prevalensen inom en flock är låg vid slakttillfället om kan således flertalet slaktkroppama bli kontaminerade. av Inga studier undersöker prevalensen salmonella i den slutliga som produkten har hittats. För att undersöka den möjliga effekten av en ökad förekomst salmonella i animalieprodukter har den resulterande ökningen av antalet insjuknade humanfall beräknats Tabell 8.V. Beräkningarna av utfördes som följer:

ökning antalet insjuknade ökning prevalensen i produktPiN av av

där:

sannolikheten för att insjukna efter kontakt med infekterad produkt

Pi

N populationsstorleken, 100 000.

Det alla i populationen någon gång under ett år var exponerade antogs att för produkten. Todd och Harwig 1996 beräknade kvoten insjuknade människor antalet människor som exponeras för genom salmonellakontaminerade kycklingprodukter till l/80, eller ungefär 1%. siffra baserar sig på kanadensisk undersökning. Pi antogs således Denna en vara 1%. Kostnaden salmonellafall beräknades Engvall och per rapporterat av medarbetare 1994 under svenska förhållanden till cirka 14 000 SEK. Detta belopp inbegriper dödsfall. Det beräknade medelvärdet för rapporterade och icke rapporterade fall 8 000 SEK. Om bruk av AF T ökar var ca. prevalensen tarmpatogener i slutprodukten med 5% och sannolikheten för av insjukna vid exponering är 1%, kommer detta att resultera i 50 ytterligare att fall 100 000 invånare till sarnhällskostnad av 400 000 SEK. per en

Effekten ökad salmonellaförekomst på risken att insjukna i Tabell 8.V. av salmonellos efter kontakt med smittade djurprodukter Okad Antal ytterligare fall per 100 000 invånare vid prevalens i Pi produkten

I Sannolikheten för att insjukna vid kontakt med infekterad produkt

74 Kapitel 8 SOU 1997. 133

Exemplet ovan visar att även skenbart marginell ökning prevalensen en av av tarmpatogener i djurprodukter är en påtaglig risk för humanhälsan. Eftersom de studier som publicerats den möjliga risken för AFTom påverkan på tarmpatogener inte har behandlat frågan konsumentens om exponering se kapitel 4 kan ytterligare kvantifiering risken inte en av göras.

8.3.4¶Toxikologiska aspekter

Toxicitet hos de djurslag antimirkobiella foderillsatser är avsedda för

De flesta AF T absorberas inte från tarmen och/eller i jämförelsevis små ges doser. Toxiska reaktioner hos djurslag antibakteriella foderillsatser som är avsedda för är därför normalt inte att förvänta. Undantag är kinoxaliner

se

kapitel 5, halofuginon, nicarbacin och jonoforer kapitel 7.

se

Kinoxaliner i de doser och med de exponeringstider är tillåtna för som AFT ger hos grisar upphov till binjurebarkskador med nedsatt binjurefunktion följd. Detta förhållande är väl dokumenterat i som experimentella studier har rapporterats från fältet. Lindriga men intoxikationssymptom kan dock lätt förbises eftersom de i huvudsak består av torr fast avföring och ökad törst. Halofuginon stör kollagensyntesen, vilket reducerar hudens hållfasthet. Detta leder till hudsår hos levande fåglar och till skador vid slakt med åtföljande negativa effekter på slaktkroppskvaliteten. Detta förhållande bekräftas opublicerade svenska observationer från mitten 80-talet. På av av grund av problem med slaktkroppskvaliteten, kunde kopplas som samman med bruket halofuginon, har denna substans övergivits i svensk av slaktkycklingproduktion Engström, BZ., personligt meddelande, 1997. Nicarbacin påverkar kroppens värrnebalans vid höga omgivningstemperaturer. Effekten är dosberoende. I regioner där sådana klimatologiska förhållanden råder att höga temperaturer sällan nås är detta inget problem. Jonoforer har små säkerhetsmarginaler, ofta i storleksordningen 2-3 gånger den rekommenderade dosen. Toxiska effekter berör oftast skelett och/eller hjärtmuskulatur. Flera rapporter intoxikation slaktkyckling beroende om av på oavsiktlig överdosering med jonoforer har publicerats. Förekomsten av sådana händelser kan underskattad på grund diagnostiska svårigheter. vara av Tillförsel antimikrobiella medel till djurslag är avsedda för av som behandling, ex. vid oavsiktlig utfodring, kan få allvarliga konsekvenser men torde inte utgöra ett allvarligt problem så länge reglerna för produktion och hantering efterlevs.

2Björn Engström, jäderfäavdelningen,F StatensVeterinärmedicinskaAnstalt SVA, Sverige

SOU 1997: 133 Kapitel 8 75

Restsubstanser

tidigare nämnts tas de flesta AFT inte från tarmen och/eller ges i Som upp jämförelsevis låga doser. Restsubstanser i sådana halter att de skulle kunna skada konsumenten kan således normalt inte förväntas. Undantag från detta är kinoxaliner och nitroimidazoler. Kinoxalinema och deras metaboliter är mutagena in vitro och misstänks ha potential FAO/W HO, 1995. Genotoxiska substanser ger upphov

genotoxisk

till kromosomförändringar i eukaryota celler. På grund av deras additiva kan de risk även vid låga koncentrationer. Acceptabelt effekter utgöra en dagligt intag ADI har inte fastslagits. Nitroimidazoler har visat mutagen och potentiellt genotoxisk aktivitet i ett flertal och karcinogen potential kan inte uteslutas. ADI har tester en fastslagits. Låga eller mycket låga koncentrationer AFT-rester kan möjligen utlösa av allergiska reaktioner hos känsliga individer. Sådana låga koncentrationer kan förekomma i eller på animalieprodukter beroende på absorbtion från tarmen eller på grund kontamination med fekalier. Den andel av befolkningen av riskerar allergiska reaktioner på grund detta är sannolikt mycket liten som av och orsaken till reaktionen skulle svår att fastställa. Inga rapporter om vara livsmedelsrelaterade allergier där orsak skulle vara inom EU godkända AFT

har hittats.

Yrkesrisker

Flera AFT makrolider, kinoxaliner, bacitracin är potenta allergener och exponering yrkesarbetare hanterar substansema kan leda till daglig av som sensibilisering. Kontaktderrnatiter och/eller astma verkar ovanligt förekommande enligt litteraturrapporter. Allergiska reaktioner har också för amprolium, meticlorpindol, robenidin och halofuginon. rapporterats allergen eller direkt kontakt är de sannolika orsakerna till dessa Luftbuma Eftersom hanterande foder och djurspillning alltid resulterar i reaktioner. av lufiburna partiklar måste exponeringen utsatta grupper bedömas som hög. av Användande speciella galeniska beredningsfonner till premixer kan av möjligen minska exponeringen kontakt med foder. genom och koccidiostatika har inga rapporter allergiska För övriga AFT om reaktioner hittats. Orsaksdiagnos för sådana reaktioner är mycket svår att Åtminstone i Sverige finns inget rapporteringssystem för fastställa. hos människa förorsakade substanser använda på djur. biverkningar av Frånvaro betyder således inte att sådana risker kan uteslutas. av rapporter Vad gäller nitroimidazolers och kinoxaliners potentiella genotoxiciticitet konsumentsäkerheten beaktas. När dessa substanser används i bör inte enbart människor dagligen för små doser. Den möjliga

djuruppfödningen exponeras

76 Kapitel 8 SOU 1997.133

exponeringen via inandning eller andra vägar när foder och spillning hanteras är okänd. Möjligheten av additiva effekter måste beaktas eftersom lantbrukare dessutom ofta även for andra kemikalier. exponeras

8.4 Säkerhet för

miljön

Typiskt för användandet av AF T är att det sker över långa tidsperioder till ett stort antal djur och att huvuddelen AFT avgår med avföringen. Det av är således stor betydelse hur länge AFT finns kvar i avföringen och därmed av i miljön. Om AF T är persistent kan detta leda till ökande koncentrationer över

tid, s.k. bioackumulering.

För att kunna fastställa exponeringen i olika ekologiska nischer måste AFTs öde i ekosystemet känt. En modell för antibiotikautsläpp från vara köttdjursuppfödningar presenterades av Addison 1984. I modellen beräknas flyktighet, nedbrytning, diffusion, adsorption till sediment, förluster till grundvatten och vattendrag. Modellen illustrerar mycket påtagligt problemets komplexitet. De flesta AF T kommer sannolikt att brytas ned jordmikrober eftersom av de är antibiotika, produceras mikroorganismer. Syntetiska substanser som av som kinoxaliner är sannolikt persistenta i miljön. Enligt tillgänglig mer litteratur verkar de flesta antibiotika ha halveringstid i jord på cirka 2-3 en veckor vid 20°C. Lägre temperaturer i allmänhet långsammare ger en nedbrytning. Eftersom ljus och temperatur är viktiga faktorer för nedbrytningstiden bör separata riskbedömningar göras för olika geografiska områden. Tabell 8.V visar några miljöfaror skulle kunna tänkas. som

Tabell 8.V. Potentiella miljöfaror och miljökonsekvenser AFT av användning Fara Konsekvens Sannolikhet Toxisk effekt påjordfaunan förlust mångfald låg av reducerad jordbördighet reducerad nedbrytning Toxisk effekt vattenfaunan förlust av mångfald låg reduktion av fiskbestånd Toxisk effekt på växter förlust avmångfald låg reducerade skördar Toxisk effekt på mikrofloran förlust av mångfald hög övergående men reducerad jordbördighet Co-transfer av gener ökad virulens hos växtpatogener okänd

De koncentrationer som kan tänkas uppnås i gödsel är sannolikt för låga för att utöva toxisk effekt på jord- eller vattenfauna under förutsättning att ingen bioackumulering sker. Om flytgödselkoncentrationen AFT 50 av är ppm så kommer jordkoncentrationen att ungefär l gödslar vara ppm om man med 25 ton/hektar och har ett plogdjup 10 Tabell 8.VI. I de flesta fall av cm

Kapitel 8 77

är det sannolikt att detta inte har effekt på eukaryota celler. Men eftersom den lägsta hämmande koncentrationen för naturligt känsliga jordmikrober är i storleksordning kan temporär förändring av mikrofloran

samma en förväntas. En sådan effekt har påvisats en tillfällig reduktion av

som kväveomvandlingen när låga koncentrationer tylosin tillsatts jord Bewick, 1978. Tabell 8.VI. Uppskattade AFT koncentrationer i jord eñer gödsling med gödsel med olika AF T-koncentrationer

flytgödsel 25 ton/ha,jorddensitet l,5g/cm3 Spridning av

Som tidigare diskuterats i kapitel 4 kommer miljön även att tjäna som en for resistensgener och bakterier bär på dessa gener. Resistens reservoar som i sig inte ett miljöproblem eñersom konsekvenserna av resistens är ett är terapiproblem. Om resistensgener är belägna på DNA-segment som också virulensgener kan överföring mellan mikroorganismer finns i jord har som teoretiskt leda till ökad virulens hos växt- eller viltpatogener. eller vatten en kan påverka prevalensen och graden sjukdomar. Ingen information Detta av huruvida detta sker har hittats. om Korrekta riskbedömningar vad miljöeffekter AF T försvåras av att avser av informationen är den tagits fram det företag som sökt den mesta som av för substansen i fråga. Dessa data behandlas konfidentiellt av

godkännande

tillverkaren och den tillståndsgivande myndigheten. Det skulle vara av betydande allmänintresse och skulle stärka tilltron till beslut om godkännande denna information allmänt tillgänglig under sådana om var former att rättmätiga kommersiella intressen skyddades.

8.5¶Profylaktiska effekter av antibakteriella

fodertillsatser

har pekat ökning djurhälsoproblem i form av Flera rapporter en av då AFT har dragits in från marknaden Verbeke and infektionssjukdomar 1996; McOrist, 1997. Detta leder naturligtvis till frågor om i vilken Viaene, AF T också har terapeutiska och/eller profylaktiska effekter. utsträckning som i allmänhet låga, cirka 20 1-100 ppm vilket för de AFT-dosema är ppm lägre den terapeutiska dosen, vissa överlappningar flesta AFT är än men

78 Kapitel 8 SOU 1997. 133

förekommer. Även vid dessa låga doser har AFT antimikrobiell effekt eftersom minsta hämmande koncentration för normalt känsliga bakterier är cirka l-5 ppm. De svenska erfarenheterna förbudet mot tillväxtantibiotika, 1986, av var bland annat en ökad förekomst kliniska problem med stört hälsostatus för av smågrisar och slaktkyckling. Detta ledde till användning läkemedelsfoder av med terapeutiska doser av antibiotika. Genom förändringar i

fodersammansättning, hygienförbättringar och förändringar i

uppfödningsrutiner och liknande har dessa problem till största delen nu korrigerats Wierup, 1996. Viktiga djursjukdomar för vilka terapeutisk eller profylaktisk effekt av AFT beskrivits är nekrotiserande enterit hos fjäderfä, svindysenteri, bakteriell enterit och proliferativ enterit hos svin. Flera AF T har indikationer som terapeutika för dessa djursjukdomar. Enligt tillgänglig litteratur finns det inget styrker att AFT skulle ha som andra verkningsmekanismer än antibakteriella substanser används för som terapi. Den tillväxtbefrämjande effekten AF T kan tillskrivas reduktion av en av sjukdomsframkallande bakterier med åtföljande minskning djurets av svar på påverkan från sådana bakterier. Denna allmärma profylaktiska och/eller terapeutiska effekt är applicerbar både på klinisk och subklinisk sjuklighet. Dokumentation om profylaktiska och/eller terapeutiska effekter AFT av inkluderas inte i ansökningar godkännande och sådana effekter om utvärderas således inte i godkännandeproceduren.

8.6 Fördelar och risker

8.6.1 Fördelar

Den huvudsakliga positiva effekten AFT är dess profylaktiska och av terapeutiska effekter mot vissa bakteriesjukdomar. Enligt artikel 7 i direktiv 70/524/EEC är sådana effekter dock bara tillåtna för koccidiostatika och andra medicinskt verksamma substanser. Denna brist på samstämmighet mellan regelverk och den reella, praktiska situationen är inte ägnad skapa att förtroende hos allmänheten byggt på tydlighet och insynsmöjlighet. AFT förbättrar foderutnyttjande och tillväxt. Detta medför ekonomisk en vinst som, beroende på hur den distribueras, kommer producenter, konsumenter eller andra tillgodo. Användning AFT medför minskade av gödselmängder och minskat kväveutsläpp. Detta kan fördel ses som en ur miljösynpunkt. Alla dessa positiva effekter kan dock även uppnås på andra sätt.

SOU 1997.133 Kapitel 8 79

8.6.2 indirekta långtidsförluster och djurskydd

AF T har använts i över 4 decennier och detta har otvivelaktigt bidragit till utvecklingen nuvarande produktionssystem inom djurhållningen. av Nyttjandet AFT möjliggör djurtäta uppfödningssystem vilket är en av fördel ekonomisk synpunkt är tveksamt ur smittskyddssynpunkt. ur men Svåra smittsamma djursjukdomar svinpest är svåra att kontrollera i som ex. djurtäta miljöer. Detsamma gäller för zoonotiska sjukdomar som salmonella och produktionssjukdomar svindysenteri. Bara vissa sjukdomar i den som kan förebyggas med AFT. De intensiva produktionssystemen senare gruppen kan ifrågasättas djurskyddsynpunkt och etiska skäl. Varken djurskydd ur av eller djurhälsa skapas användande AFT. En sund djuruppfödning genom av kännetecknas god skötsel och god omvårdnad. En modem djurskyddsav lagsstiftning är en djurhälsolagstifming. AF T tillhör produktionsmodell där produktiviteten är överskattad. En en utveckling mot hälsoorienterade djurhållningssystem behövs mera

uppenbarligen.

Lantbruk måste, liksom alla andra sektorer, sträva mot en hållbar utveckling. Detta innebär utvecklande av produktionssystem som tillfredsställer dagens behov utan att hindra kommande generationer från att tillfredsställa sina behov. En hållbar utveckling är i huvudsak en förändringsprocess där utnyttjandet naturresurser, satsningar och av investeringar, teknologisk utveckling och institutionella förändringar är i harmoni och ökar både de nuvarande och framtida möjligheterna att tillfredsställa människors behov och önskningar. Med anledning detta kan det ifrågasättas fortsatt beroende av AFT av om förenligt med långsiktig utveckling animalieproduktionen. Icke-bruk är en av AFT inom region eller ett land torde bidra till ett mer innovativt och av en dynamiskt klimat vad gäller utvecklandet system för uppfödning av djur av utan AF T med bibehållen produktivitet. Den framtida jordbrukspolitiken CAP berördes av Mr. gemensamma Santer, Europakommissionens president i ett tal till det Europeiska Jacques Parlamentet den 18 Februari, 1997:

"The starting point the reform will be the idea that there must be a

for

in European agriculture quality, protection of the greater focus on animal welfare, to natural production methods environment, a return more simplification of Community law. and a

80 Kapitel 8 SOU 199 133

8.6.3 Risker

Den huvudsakliga faran i samband med användandet av AFT är ökad resistens hos patogena bakterier och bakterier i normalfloran. Konsekvenserna av detta kan bli terapi-svikt både hos djur och människor. Överföring av resistensgener kan ske, och sker, mellan djur och människa. Risken för terapiproblem på grund detta är inte försumbar, stora

av men osäkerheter föreligger i skattningen på grund av problemets komplexitet och bristen på nödvändiga data. Tillgängliga data är alltså otillräckliga för att säkert fastslå riskens storlek. För att minska osäkerhetsfaktom behövs följande information:

Exponering

exponering av djur för AF T exponering av djur för terapeutiska antibiotika exponering av människor för terapeutiska antibiotika förekomst av relevanta resistensgener hos djur förekomst av relevanta resistens gener i djurprodukter förekomst av relevanta resistensgener i miljön förekomst av relevanta resistensgener hos människa dos-responsförhâllanden mellan användandet av antimikrobiella medel och förekomst av resistensgener

Överföring/epidemiologi

0 identifiering av relevanta resistens gener 0 identifiering av överföringsmekanismer för relevanta resistensgener 0 grad av överföring av relevanta resistensgener mellan djur- och

humanbakterier i realistiska miljöer 0 grad av överföring av relevanta resistensgener mellan djur- och

miljöbakterier i realistiska miljöer 0 grad av överföring av relevanta resistensgener mellan human- och

miljöbakterier i realistiska miljöer 0 persistens av relevanta resistensgener hos människor och djur i avsaknad

och i närvaro av selektionstryck

Konsekvenser 0 grad av co-transfer av resistens- och andra relevanta

gener 0 sannolikheten för att bli infekterad med bakterie som bär på relevant

resistensgen 0 sannolikheten av att infektionen ovan kräver terapi med relevant substans

Kapitel 8 81

Det är givetvis så att denna information behövs för varje resistensgen och för varje antimikrobiell substans. Minimitiden för att genomföra denna forskning uppskattas till 5-10 år. Närhelst information eller nya tekniker blir

ny tillgängliga måste delar studien göras om och riskbedömningen

av uppdateras.

Den årliga ekonomiska vinsten av AFT i djurproduktionen inom EU har beräknats till 2 miljarder ECU. Mot denna bakgrund är det förvånande att nödvändiga data för adekvat riskbedömning fortfarande saknas, då

en information riskens storlek är oerhört viktig för konsumenterna. En

om sökning i vetenskapliga databaser visar att det antal publikationer som finns tillgängliga de tillväxtbefrämjande effekterna av AFT till antalet är mer

om än lO så många som publikationema om mikrobiologiska effekter. I

ggr dagsläget är det omöjligt att fullt ut kvantifiera risken.

Riskbedömning AFTs miljöeffekter hämmas av att all den information

av

behövs inte är allmänt tillgänglig. På grundval av tillgänglig information som bedöms de flesta AF T inte vara förknippade med påtagliga miljörisker.

Andra faror kan förknippas med vissa AFT och koccidiostatika är

som toxiska effekter. Kinoxaliner och halofuginon har toxiska effekter på respektive måldjur. Många AFT och MFT är potenta allergener och utgör därför yrkesrisk, och eventuellt också en risk för konsumenten. Den

en

risken bedöms dock som mycket liten. senare

Kinoxaliner och nitroimidazoler är potentiellt genotoxiska. Den risk som förknippas med genotoxicitet är aldrig acceptabel i samband med produkter

används på livsmedelsproducerande djur. Detta gäller oavsett hur liten som risken är. Den primära riskgruppen är de personer som hanterar substansema. Nitroimidazoler har förbjudits veterinärläkemedel för livsmedels-

som producerande djur att de listats i annex IV till Rådsdirektiv

genom 2377/90/EG. Denna brist på samstämmighet mellan regleringar är också förknippad med risk för förlust allmänhetens förtroende.

en av

8.6.4¶Uppsummering

Utredningens övergripande bedömning är att fördelarna med AFT inte uppväger riskerna. I fråga koccidiostatika så används de specifikt för att

om förebygga sjukdom och bör därför regleras som läkemedel.

Antibakteriella fodertillsatser har gynnsamma ekonomiska effekter på 0

djurproduktionen. I ett längre tidsperspektiv kan dessa effekter ifrågasättas speciellt vad djurskydd och djurhälsa. Antibakteriella fodertillsatser

avser

kan i tillåten dosering användas för behandling sjukdom hos djur. Detta

av

strider mot direktiv 70/524/EEG.

82 Kapitel 8 SOU 199 133

0 Kinoxaliner och nitroimidazoler är potentiellt genotoxiska och därmed en yrkesmässig hälsorisk.

0 Halofuginon och kinoxaliner är toxiska för godkända djurslag. Detta är negativt för djurs välbefinnande.

0 Risken för ökad resistens på grund generell användning av av antibakteriella fodertillsatser är långt ifrån försumbar och de möjliga konsekvenserna är allvarliga för både djurs och människors hälsa. Antibakteriella fodertillsatser som idag inte används som läkemedel inom human- eller veterinärmedicin är värdefulla kemiska grundskelett för framtida läkemedel. Eftersom utvecklandet resistens betraktas ett av som allvarligt hot mot djurs och människors hälsa bör all användning AFT av begränsas till medicinska ändamål.

8.6.5 överväganden för beslut om riskhantering

Om än något utanför det aktuella uppdragets så har några preliminära ram, idéer kring möjliga åtgärder för att minimera förekommande risker noterats för övervägande. Eftersom de aktuella riskerna går att fullständigt kvantifiera, är beslut om riskhantering särskilt svåra. Risken kan uppenbarligen inte med säkerhet uteslutas, inte heller kan den bedömas som acceptabel. Vetenskapsmän kan deklarera att tillgängliga data är otillräckliga för beslut, för men beslutsfattare är att avstå från handling inte en neutral position utan ett aktivt beslut att inte göra något. I en sådan osäker situation är försiktighet att föredra. Bedömningen av vilken risknivå som är acceptabel görs allmänheten, av inte av vetenskapsmän. Kommunikation risker i form dialog är om av en väsentligt för att fastställa den nivå är acceptabel. I allmänhet tenderar som den acceptabla risknivån att vara högre om det finns möjlighet till kontroll en dvs. ett val jämfört med en situation när inte aktivt kan undvika risken. man En annan viktig aspekt på riskhantering är beslutet om vem som ska bära kostnaden den som skapar risken eller den tar den. I händelse ett - som av överdrivet försiktigt beslut kan den som skapar risken lida en förlust genom minskad vinst. Å andra sidan, kan otillräcklig riskhantering leda till en kostnad för den som tar risken. I termer av riskhantering finns i fråga om AF T en rad åtgärder tillgängliga. Eftersom AF i likhet med koccidiostatika, är medicinska produkter, bör de godkännas och användas enbart läkemedel och inte fodertillsatser. som som Att ha två parallella regleringssystem är inte acceptabelt. Ett enda regleringssystem skulle lätta de administrativa bördoma. Dessutom skulle detta öka möjligheterna till insyn. Hänsyn måste tas till att djurproduktionen

SOU 1997. 133 Kapitel 8 83

skulle behöva tid för att anpassa sig till situationen så att kunskap om nödvändiga förändringar i djurhållning och utfodring kan erhållas och ändamålsenliga förändringar genomföras. Länder som idag har restriktioner i sin användning AF T bör få behålla dessa tills regleringssystemet fullt ut

av kan harmoniseras.

84 Litteraturforteckning SOU 199 133

Litteraturförteckning

Addison, J.B., 1984. Antibiotics sediments and run-off waters from feedlots. Residue Reviews. 92:1-28.

Ahl, A.S., Acree, J.A., Gipson, P.S., McDowell, R.M., Miller, L. and McElvaine, M.D., 1993. Standardization of nomenclature for animal health risk analysis. Revue Scientifique et Technique/Oflice International des Epizooties. 12: 1045-1053.

Albanese, R.A., 1992. Risk analysis and food safety. Journal of American Veterinary Medical Association. 201 :245-249.

Apoteksbolaget, 1996. Svensk Läkemedelsstatistik, Apoteksbolaget AB, Stockholm. pp. pp.141-145 . Baquero, F., 1996.In discussion following: Witte, W., Impact of antibiotic in animal use feeding on resistance of bacterial pathogens in humans. In proceedings of: Antibiotic resistance: origins, evolution, selection and spread. Whiley, Chichester Ciba Foundation Symposium 207, July 16-18, London. pp. 71-76.

Barrow, P.A., 1989. Further observations on the effect of feeding diets containing avoparcin on the excretion of salmonellas by experimentally infected chickens. Epidemiology and Infection. l02:239-252.

Bewick, M.W.M., 1978. Effect of tylosin and tylosin fermentation microbial waste on activity of soil. Soil Biology and Biochemistry. 10:403-407.

Björnerot, L., Franklin, A. and Tysen, E., 1996. Usageof antibacterial and antiparasitic drugs in animals Sweden between 1988 and 1993. Veterinary Record. 139:282- 286.

Bryan, F.L. and Doyle, M.P., 1995. Health risks and consequencesof Salmonella and Campylobacterjejuni in raw poultry. Journal of Food Protection. 58:326-344.

DANMAP, 1997. Consumption of antimicrobial agentsand occurrence of antimicrobial resistance bacteria from food animals, food and humans in Denmark. No. DANMAP, Copenhagen.

Edmond, M.B., Ober, J.F., Weinbaum, J.L., Pfaller, M.A., Hwang, T. and Sanford, M.D., 1995. Vancomycin-resistant Enterococcusfaecium bacteriemia: risk factors for infection. Clinical Infectious Diseases. 20:1 126-1133.

Engvall, A., Andersson, A. and Cerenius, F., 1994. The economics of the Swedish Salmonella control. A cost/benefit analysis. In proceedings of NVI/WHO International course on Salmonella control in animal production and products 2 27 august 1993, Malmö. 221.

Litteraturfo/teckning 85

FAO/WHO, 1995. Forty-second report of the joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives. Evaluation of certain veterinary drug residues food. WHO Technical Report Series No. 851. pp. 19-21. WHO, Geneva.

Fellström, C., 1996. Phenotypic Classification, detection and phylogeny of Serpulina species swine. Thesis. Swedish University of Agricultural Sciences, Uppsala.

Garber, A.M., 1989. A discrete-time model of the acquisition of antibiotic-resistant infections hospitalized patients. Biometrics. 45:797-816.

Gustafson, R.H., 1983. Salmonella shedding and feed additives. In proceedings of 4th International Symposium on Antibiotics in Agriculture: Benefits and Malefits. Butterworths, Nottingham. pp. 369-3 84.

Hampson, D.J., 1991. New developments researchon swine dysentery and spirochaetal colitis. Pig News and Information. 12:233-235.

Holmberg, S.D., Solomon, S.L. and Blake, P.A., 1987. Health and economic impacts of antimicrobial resistance. Reviews of Infectious Diseases. 9: 1065-1078.

Jacob-Reitsma, W.F., Kaan, C.A. and Bolder, N.M., 1994.The induction of quinolone resistance campylobacter broilers by quinolone treatment. Letters in Applied Microbiology. 19:228-231.

Kruse, H., 1995. The of avoparcin as a feed additive and the occurrence of

use vancomycin resistant Enterococcus spp. in poultry production. Rapport nr 16. Norwegian College of Veterinary Medicine, Oslo.

MAF, 1997.Tylosin and spiramycin asfeed additives. Influence on the efficacy of therapeutical macrolides. Nr. pp. 29. Ministry of Agriculture and Forestry, Helsinki.

McOrist, S., 1997. Use of oral antibiotics in farm livestock: facts and ethics. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 20 Suppl.l: 175.

Miller, L., McElvaine, M.D., McDowell, R.M. and Ahl, A.S., 1993.Developing a quantitative risk assessmentprocess. RevueScientijique et Technique/Oflice International des Epizooties: l l53-l 164.

Montecalvo, M.A., de Lencastre, H., Carraher, M., Gedris, C., Chung, M., VanHorn, K. and Wormser, G.P., 1995. Natural history of colonization with vancomycinresistant Enterococcusfaecium. Infection Control and Hospital Epidemiology. 16:680-685.

Nightingale, C.H. and Quintiliani, R., 1997. Cost of oral antibiotic therapy. Pharmacotherapy. 17:302-307.

Phelps, C.E., 1989.Bug/drug resistance sometimes less more. Medical Care. 27:194-

- 203.

86 Litteraturförteckning SOU 1997: 133

Ronne, H. and Jensen, J.C.E., 1992.Virginiamycin susceptibility of Serpulina hyodysenteriae, in vitro and in viva. Veterinary Record. 13l:239-240.

Salyers, A.A., 1995. Antibiotic resistance transfer in the mammalian intestinal tract: implications for human health, food safety and biotechnology, .Molecular Biology Intelligence Unit. R. G. Landes Company, Austin. pp. 191.

Smith, W.H. and Tucker, J.F., 1980.Further observations on the effect of feeding diets containing avoparcin, bacitracin and sodium arsenilate on the colonization of the alimentary tract of poultry by salmonella organisms. Journal of Hygiene. 84: 137- 150.

Todd, E.C.D. and Harwig, J., 1996. Microbiological risk analysis of food Canada. Journal of Food Protection. suppl: 10-18.

Wade, J.J., 1995. The emergence of Enterococcus faecium resistant to glycopeptides and other standard agents apreliminary report. Journal of Hospital Infection. 30

-suppl:483-493.

Wallgren, P., 1994. The importance of diseasesfor daily growth of pigs. In proceedings of: XVII Nordic veterinary CongressReykjavik, Iceland. pp. 106-110.

Van der Auwera, P., Pensart, N., Korten, V., Murray, B. and Leclercq, R., 1996. Influence of oral glycopeptides on the faecal flora of human volunteers: selection of highly glycopeptide-resistant enterococci. Journal of infectious diseases. 173:1 129- 1136.

Verbeke, W. and Viaene, J., 1996. Environmental impact of using feed additives. pp. 38. University of Gent, Gent.

Whitman, M.C., Pitsakis, P.G., DeJesus, E., Osborne, A.J., Levinson, M.E. and Johnson, C.C., 1996.Gastrointestinal tract colonisation with vancomycin-resistant Enterococcusfaecium an animal model. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 40: 1526-1530.

WHO, 1996. Emerging foodbome diseases,fact sheet No 124. WHO home page:http://www.who.ch/programmes/fsf/fctemg.htm.

Wierup, M., 1996. Sverige förbjöd antibiotika i tillväxtbefrämjande syfte 1986 vad

hände med djurhälsan och hur löstes problemen Kungliga Skogs- och Lantbruksakademiens Tidskrift. 135:69-78.

Wierup, M., C., L., Wold-Troell, M. and Agenäs, 1987.Animal consumption of antibiotic and chemotherapeutic drugs Sweden during 1980, 1982 and 1984. Veterinary Research Communications. 11:397-405.

Woodford, N., Johnson, A.P., Morrison, D. and Speller, D.C.E., 1995. Current perspectives on glycopeptide resistance. Clinical Microbiology Reviews. 8:5 85-615.

Bilaga 1 87

Bilaga 1

Kommittédirektiv

Undantag från EG:s bestämmelser om vissa fodertillsatser

Beslut vid regeringssammanträde den ll maj 1995

Sammanfattning av uppdraget

särskild utredare tillkallas med uppgift att sammanställa och redovisa de En vetenskapliga fakta och bedömningar är av betydelse för ett som ställningstagande i frågan ett fortsatt förbud mot användningen som om i foder antibiotika, kemoterapeutika, koccidiostatika och tillsatser av tillväxtbefrämjande medel.

Bakgrund

Sveriges anslutningsavtal medlemskap i Europeiska unionen gäller Enligt om övergångsbestämmelser bl.a. i fråga vissa fodertillsatser. Enligt om får Sverige fram t.o.m. den 31 december 1998

övergångsbestämmelsema

behålla den lagstiftning gällde vid anslutningen enligt följande. som Under övergångsperioden gäller begränsningar i eller förbud mot användningen tillsatser i foder tillhör grupperna antibiotika, av som kemoterapeutika, koccidiostatika och tillväxtbefrämjande medel. Senast vid övergångsperiodens slut skall beslut enligt förfarandet i artikel 7 i direktiv 70/524/EEG fattas Sverige kan behålla sitt förbud även fortsättningsvis. om Till grund för prövningen skall Sverige lämna utförliga vetenskapliga

redogörelser.

Uppdraget

särskilde utredaren skall sammanställa och redovisa de vetenskapliga Den bedömningar är betydelse för ett ställningstagande till fakta och som av fortsatt förbud mot användningen tillsatser i foder av frågan om ett som kemoterapeutika, koccidiostatika och tillväxtbefrämjande medel. antibiotika, skall inom för uppdraget initiera de kompletterande Utredaren även ramen undersökningar och studier bedöms nödvändiga. Samråd skall ske med som jordbruksverk, Statens veterinärmedicinska anstalt, Statens Statens livsmedelsverk, Sveriges lantbruksuniversitet, Statens naturvårdsverk och

88 Bilaga 1 SOU 1997.133

Läkemedelsverket samt med företrädare för berörda näringsgrenar och konsumenterna. Syftet med uppdraget är att den dokumentation utredaren som presenterar skall visa om sådana vetenskapligt baserade skäl föreligger innehållet att i den svenska regleringen på området kan gälla även efter den nuvarande övergångsperioden.

Redovisning av uppdraget

Utredaren skall beakta regeringens direktiv till samtliga kommittéer och särskilda utredare prövning offentliga åtaganden dir. 1994:23 om av Utredaren skall redovisa sitt uppdrag senast den 1 november 1997.

Jordbruksdepartementet

Statens 1997

offentliga utredningar

Kronologisk förteckning

Dennyagymnasieskolan stegför steg.U. 32.Följdlagstiñningtill miljöbalken.M. . lnkomstskattelag,delI-lII. Fi. 33. Att läraövergränser.Enstudieav0ECD:s . Fastighetsdataregister.Ju. förvaltningspolitiskasamarbete.Fi. . Förbättradmiljöinformation. M. 34.Övervakningavmiljön. M. . Aktivt lönebidrag.Etteffektivarestödför 35.Ny kursi trafikpolitiken+ bilagor.K. . arbetshandikappade.A. 36.Bekämpandeavpenningtvätt.Fi.

Länsstyrelsemasroll i trafik- ochfordonsfrågor.K. 37. Ett teknisktforskningsinstituti Göteborg.U. . Byråkratini backspegeln.Femtioåravförändring 38.Myndighetellermarknad. . Fi.

sexforvaltningsområden.Fi. Statsförvaltningensolika verksamhetsfonner.

barnsochungdomarspsykiskahälsa.S. 39.Integritet Offentlighet Infonnationsteknik.Ju. . Rösterom Flexibelförvaltning.Förändringochverksam- 40. Ungaocharbete.In. . hetsanpassningav statsförvaltningens 41. Statenochtrossamfunden

struktur.Fi. Rättsligreglering

10.Ansvaretför valutapolitiken.Fi. Grundlag

ll. Skatter,miljö och sysselsättning.Fi. Lagomtrossamfund

- 12.IT-probleminför 2000-skifiet.Referatoch LagomSvenskakyrkan.Ku.

slutsatserfrånenhearinganordnadav 42. Statenochtrossamfunden

IT-kommissionenden 18december. Begravningsverksamheten.Ku.

IT-kommissionensrapport1/97.K. 43.Statenoch trossamfunden 13 Regionpolitikför helaSverige.N. Denkulturhistorisktvärdefullakyrkliga egendomen . 14.IT i kulturenstjänst.Ku. ochdekyrkliga arkiven.Ku.

15.Detsvårasamspelet.Resultatstymingensframväxt 44. Statenochtrossamfunden

ochproblematik.Fi. Svenskakyrkanspersonal.Ku.

Att utvecklaindustriforskningsinstituten.N. 45.Statenochtrossamfunden

Skatter,tjänsterochsysselsättning. Stöd,skatterochfinansiering.Ku. . +Bilagor.Fi. 46.Statenochtrossamfunden

granskning. Statlig medverkanvid avgifisbetalning.Ku. . Granskningav Denstatligarevisioneni SverigeochDanmark.Fi. 47. Statenochtrossamfunden

Bättreinformationomkonsumentpriser.In. Denkyrkligaegendomen.Ku.

Konkurrenslagen1993-1996.N. 48.Arbetsgivarpolitiki staten. . Växai lärande.Förslagtill läroplanfor barnoch Förkompetensochresultat.Fi. . unga6-16år.U. 49.Grundlagsskyddför nyamedier.Ju.

Aktiebolagetskapital.Ju. 50.Alternativautvecklingsvägarför EU:s . Digital demokr@ti.EttseminariumomTeknik, gemensammajordbrukspolitik. Jo. . demokratiochdelaktighetden8november1996 51.Bristeri omsorg

anordnat Folkomröstningsutredningen,IT- enfrågaombemötandeaväldre.

av kommissionenochKommunikationsforsknings- 52.Omsorgmedkunskapochinlevelse

beredningen.IT-kommissionensrapport2/97.K. enfrågaombemötandeaväldre.

- 24.Välfärdi verkligheten Pengarräckerinte. 53.Avskaffa reklamskattenFi.

— 25. Svenskmat- påEU-fat.Jo. 54.Ministemochmakten.

26.EU:sjordbrukspolitik och denglobalalivsmedels- Hur fungerarministerstyrei praktiken Fi.

försörjningen.Jo. 55. Statenochtrossamfunden.Sammanfattningamaav

27.Kontroll ReavinstVärdepapper.Fi. förslagenfrån destatligautredningarna.Ku.

28. I demokratinstjänst.Statstjänstemannensroll och 56. Folketsområdgivareochbeslutsfattare.

vän offentligaetos.Fi. + Bilaga ochl Ju.

29.Barnpomografifrågan. 57.I medborgarnastjänst.

Innehavskriminaliseringm.m.Ju. Ensamladförvaltningspolitikfor staten.Fi.

30.Europaochstaten.Europeiseringensbetydelseför 58.Personaluthyrning.A.

svenskstatsforvaltning.Fi. 59.SvenskhemmetVoksenåsensförvaltningsform.Ku.

3 Kristallkulan trettonrösteromframtiden. 60. Betal-TVinom SverigesTelevision.Ku. . — IT-kommissionensrapport3/97.K.

Statens offentliga 1997 utredningar

Kronologisk förteckning

6 Att växablandbetongochkojor. 89. Handelnmedskrotochbegagnade N. . xaror. Ett delbetänkandeombamsochungdomars 90.Ändradorganisationför det statligaplan-,bygguppväxtvillkor i storstädemasutsattaområdenfrån ochbostadsväsendet.ln. Storstadskommittén. 9 Jaktensvillkor enutredning vissajaktfrågor. . - om 62. Rosoravbetong. Jo. En antologitill delbetänkandetAtt växabland 92. Medieföretagi Sverige Ägandeoch betongoch kojor från Storstadskommittén. strukturförändringaripress,radio ochTV. Ku. 63. Sverigeinför epokskiftet. 93. Hanteringavfel i utjämningssystemetför IT-kommissionensrapport5/97.K. kommuneroch landsting.ln. 64. Samhall.En arbetsmarknadspolitiskåtgärd 94. Konkurrensneutralttransportbidrag.N. + Bilagedel.A 95. Forumför världskultur 65. Polisensregister.Ju. enrapportomett rikarekulturliv. Ku. - 66. Statsskuldspolitiken.Fi. 96. Lokalförsörjningochfastighetsägande. 67.Återkallelse uppehållstillstånd.UD. En utvärdering fastighetsorganisation. av avstatens 68. Grannlands-TVi kabelnät.Ku. Fi. 69. Besparingari stortochsmått.U. 97. Skydd skogsmark.Behovochkostnader.M. av 70.Totalförsvaretoch frivilligorganisationema 98. Skyddavskogsmark.Behovochkostnader. - uppdrag,stödochersättning.Fö. Bilagor. M. 7 Politik för unga. 99. En vattenadministration.Vattenärlivet. M. . ny + 2stbilagor. ln. 100.Nya samverkansforrnerinom denSjöhistoriska 72. En lagomsocialförsäkringar.S. museiverksamheten.Ku. 73.Inför ensvenskpolicy omsäkerelektronisk 101.Behandling personuppgifter av om kommunikation.Referatfrånettseminarium totalförsvarspliktiga.Fö. anordnatavlT-kommissionen,Närings-och 102.Mat Miljö. Svenskstrategiför EU:s handelsdepartementetochSEISden ll december jordbruk i framtiden.Jo. 1996.IT-kommissionensrapport6/97. K. 103.Rapportmedförslag sändningsorter.Ku. om 74. EUzsjordbrukspolitik,miljön och regional 104.Polisi fredenstjänst.UD. utveckling. Jo. 105.Agenda2 i Sverige. 75. Bosättningsbegreppet.Skatterättsligaregler för FemårefterRio resultatoch framtid.M. fysiskapersoner.Fi. 106.Enfondför ungakonstnärer.Ku. 76. Invandrarei vårdochomsorg 107.Dennyagymnasieskolan enfrågaombemötande äldre.S.av problemochmöjligheter.U. - — 77. Uppföljning avinkomstskattelagen.Fi. 108.Att lämnaskolanmedrak Omrättentill rygg - 78. Medelsförvaltningi kommuneroch landsting.ln. skriñspråketochomförskolansochskolans 79. Försäkringsmäklare.En lagöversynav möjligheterattförebyggaochmötaläs-och Försäkringsmäklarutredningen.Fi. skrivsvårigheter.U. 80.Refonneradstabsorganisation.Fi. 109.Myndighetsansvaretför transportav farligt 81.Allmännyttiga bostadsföretag. gods.Fö. + Bilaga. ln. ll0. Säkrareobligationer Fi. 82. Lika möjligheter.ln. lll. Branschsaneringochandrametodermot - 83.Om makt ochkön-i spåren offentligaav ekobrott.Ju. organisationersomvandling.A. 112 En samordnadmilitär skolorganisation. . 84.Enhållbarkemikaliepolitik.M. 113.Mot halvamakten elva historiskaessäerom- 85.Förmånefter inkomst- samordnatinkomst kvinnorsstrategierochmänsmotstånd.A. begreppför bostadsstödenochnya ll4. Styrsystemochjämställdhet.Institutioneri kvalifikationsreglerför rätttill förändringochkönsmaktensframtid. A. sjukpenninggrundandeinkomst.S. 115.Ljusnandeframtid ellerett långt farväl 86. Punktskattekontroll alkohol,tobakochav Densvenskavälfárdsstatenijämförande mineralolja,m.m.Fi. belysning.A. 87.Kvinnor, mänochinkomster. 116.Barnetsbästai främstarummet.FNzskonvention Jämställdhetochoberoende.A. ombarnetsrättigheterförverkligasi Sverige. 88. Upphandlingför utveckling.N. ll6. Barnetsbästa enantologi.S. -

Statens 1997

offentliga utredningar

Kronologisk förteckning

117.Nobelcenteri Stockholm ettinfonnations-och

-

aktivitetscentmmkring naturvetenskap,kultur och

samhälle.Ku. 118.Deladestäder. 119.Entydligareroll för hälso-ochsjukvårdeni

folkhälsoarbetet. 120.Vuxenpedagogiki Sverige.Forskning,utbildning,

utveckling.EnKartläggning.U. 121 Skolfrågor Om skolai ennytid.U.

. - 122.Rättigheteri luflfartyg. K. 123.Ett effektivarenäringsförbud.N. 124.IT-kommissionenshearingomdennyamedie-och

programvaruindustrin.Andrakammarsalen, Riksdagen,1997-06-16.K.

125 Ett svensktinvesterarskydd.Fi. 126.Bilen, miljön och säkerheten.Fi. 127.Straffansvarför juridiska personer.Del A+B. Ju. 128.Verkställighetoch kontroll i utlänningsärenden.

UD. 129 Kollektivtrafik i tid + Bilaga.K.

. 130.Effektivarestatliginköpssamordning.Fi. 131.Lag ompremiepension.Fi. 132.Antimicrobial FeedAdditives. Jo. 133.Antimikrobiella fodertillsatsersammandrag. Jo.

Statens offentliga 1997 utredningar

Kronologisk förteckning

6 Att växablandbetongochkojor. 89. Handelnmedskrotochbegagnade N. . varor. Ettdelbetänkandeombamsochungdomars 90.Ändradorganisationför det statligaplan-,bygguppväxtvillkor i storstädemasutsattaområdenfrån ochbostadsväsendet.ln. Storstadskommittén. 9 Jaktensvillkor enutredning vissajaktfrågor. . - om 62. Rosoravbetong. Jo. En antologitill delbetänkandetAtt växabland 92. Medieföretagi Sverige Ägandeoch betongochkojor från Storstadskommittén. strukturtörändringaripress,radio ochTV. Ku. 63. Sverigeinför epokskiftet. 93. Hanteringavfel i utjämningssystemetför IT-kommissionensrapport5/97.K. kommunerochlandsting.In. Samhall.En arbetsmarknadspolitiskåtgärd 94. Konkurrensneutralttransportbidrag.N. . + Bilagedel.A 95 Forumför världskultur . 65 Polisensregister.Ju. enrapportomettrikarekulturliv. Ku. . - 66. Statsskuldspolitiken.Fi. 96. Lokaltörsörjningoch fastighetsägande. 67.Återkallelse uppehållstillstånd.UD. En utvärdering fastighetsorganisation. av avstatens 68. Grannlands-TVi kabelnät.Ku. Fi. Besparingari stortoch smått.U. 97. Skyddavskogsmark.Behovochkostnader.M. . 70.Totalförsvaretoch fiivilligorganisationema 98. Skyddavskogsmark.Behovoch kosmader. - uppdrag,stödochersättning.Fö. Bilagor. M. 71. Politik för unga. 99. Enny vattenadministration.Vattenär livet. M. + 2stbilagor. ln. 100.Nya samverkansformerinom den Sjöhistoriska 72.Enlagomsocialförsäkringar.S. museiverksamheten.Ku. 73. Inför ensvenskpolicy omsäkerelektronisk 101.Behandling personuppgifter av om kommunikation.Referatfrånettseminarium totalforsvarspliktiga.Fö. anordnatavIT-kommissionen,Närings-och 102.Mat Miljö. Svenskstrategiför EU:s handelsdepartementetoch SE1Sdenll december jordbruk i framtiden.Jo. 1996.IT-kommissionensrapport6/97.K. 103.Rapportmedförslagomsändningsorter.Ku. 74.EU:sjordbrukspolitik, miljön ochregional 104.Polis i fredenstjänst.UD. utveckling.Jo. 105.Agenda21 i Sverige. 75.Bosättningsbegreppet.Skatterättsligaregler för Femår efterRio resultatochframtid.M. fysiskapersoner.Fi. 106.Enfond för ungakonstnärer.Ku. 76. Invandrarei vårdochomsorg 107.Dennyagymnasieskolan enfrågaombemötande äldre.av problemochmöjligheter.U. - - 77. Uppföljning avinkomstskattelagen.Fi. 108.Att lämnaskolanmedrak Omrättentill rygg - 78. Medelsförvaltningi kommuneroch landsting.In. skriftspråketochomförskolansoch skolans 79. Försäkringsmäklare. lagöversynEn av möjligheterattförebyggaochmötaläs- och Försäkringsmäklarutredningen.Fi. skrivsvårigheter.U. 80. Reformeradstabsorganisation.Fi. 109.Myndighetsansvaretför transportav farligt 81. Allmännyttiga bostadsföretag. gods.Fö. + Bilaga. ln. 110.Säkrareobligationer Fi. 82.Lika möjligheter.In. lll. Branschsaneringochandrametodermot - 83. Om makt ochkön i spåren offentliga- av ekobrott.Ju. organisationersomvandling.A. 112.En samordnadmilitär skolorganisation. 84.Enhållbarkemikaliepolitik. M. 113.Mot halvamakten elvahistoriskaessäerom- 85. Förmånefter inkomst samordnatinkomst kvinnorsstrategierochmänsmotstånd.A. begreppför bostadsstödenochnya 114.Styrsystemochjämställdhet.Institutioner i kvaliñkationsreglerför rätt till förändringochkönsmaktensframtid. A. sjukpenninggrundandeinkomst. 115.Ljusnandeframtid ellerettlångt farväl 86. Punktskattekontroll alkohol,tobakochav Densvenskavälfärdsstateni jämförande mineralolja,m.m.Fi. belysning.A. 87.Kvinnor, mänochinkomster. 116.Barnetsbästai främstarummet.FN:skonvention Jämställdhetoch oberoende.A. ombarnetsrättigheterförverkligas i Sverige. 88. Upphandlingför utveckling.N. 116.Barnetsbästa enantologi.S. -

Statens 1997

offentliga utredningar

Kronologisk förteckning

117.Nobelcenteri Stockholm ettinfonnations-och

aktivitetscentrumkring naturvetenskap,kultur och

samhälle.Ku. 118.Deladestäder. 119.Entydligareroll for hälso-ochsjukvårdeni

folkhälsoarbetet. 120.VuxenpedagogikiSverige.Forskning,utbildning,

utveckling.EnKartläggning.U. 121.Skolfrågor Om skolai ennytid. U.

- 122Rättigheteri Iuftfartyg.K.

. 123.Etteffektivarenäringsförbud.N. 124.IT-kommissionenshearingomdennyamedie-och

programvaruindustrin.Andrakammarsalen, Riksdagen,1997-06-16.K.

125 Ett svensktinvesterarskydd.Fi. 126.Bilen, miljön ochsäkerheten.Fi. 127.Straffansvarforjuridiska personer.DelA+B. Ju. 128.Verkställighetochkontroll i utlänningsärenden.

UD. 129.Kollektivtrafik i tid + Bilaga.K. 130.Effektivarestatliginköpssamordning.Fi. 131 Lag ompremiepension.Fi.

. 132 AntimicrobialFeedAdditives.Jo.

. 133.Antimikrobiella fodertillsatsersammandrag. Jo.

Statens 1997

offentliga utredningar

Systematisk förteckning

Justitiedepartementet Entydligareroll för hälso-och sjukvårdeni

folkhälsoarbetet.1 19 Fastighetsdataregister.3

Aktiebolagetskapital. 22 Kommunikationsdepartementet Bampomografifrågan. lnnehavskriminalisering 29 Länsstyrelsemasroll i trafik- och fordonsfrågor.6 m.m. lT-problem infor 2000-skiftet.Referatochslutsatserfrån Integritet Offentlighet Informationsteknik.39 Grundlagsskyddfor medier.49 enhearinganordnad IT-kommissionendenav nya Folket rådgivareoch beslutsfattare. 18december.IT-kommissionensrapport1/97.12 som + Bilaga och1 56 Digital demokr@ti.EttseminariumomTeknik,

Polisensregister.65 demokratioch delaktighetden8 november1996

Branschsaneringochandrametoder ekobrott.l l 1 anordnatavFolkomröstningsutredningen,lT- - mot Straffansvarforjuridiska Del A+B. 127 kommissionenoch Kommunikationsforskningspersoner. beredningen.IT-kommissionensrapport2/97. 23

Utrikesdepartementet Kristallkulan trettonrösteromframtiden. - Återkallelse IT-kommissionensrapport3/97. 31 avuppehållstillstånd.67 Ny kurs i trafikpolitiken bilagor. 35+ Polis i fredenstjänst.104 Sverigeinfor epokskiñet. Verkställighetochkontroll i utlänningsärenden.128 IT-kommissionensrapport5/97. 63

Försvarsdepartementet Infor ensvenskpolicy omsäkerelektronisk

kommunikation.Referatfrånett seminariumanordnatav Totalförsvaretoch frivilligorganisationema lT-kommissionen,Närings-och handelsdepartementet uppdrag,stödochersättning.70 a ochSEISden11december1996. Behandlingavpersonuppgifterom IT-kommissionensrapport6/97. 73 totalförsvarspliktiga.101 Rättigheteri luñfartyg. 122 Myndighetsansvaretfor transportavfarligt gods.109 IT-kommissionenshearingomdennyamedie-och Ensamordnadmilitär sko1organisation.112 programvaruindustrin.Andrakammarsalen,

Socialdepartementet Riksdagen,1997-06-16.124

Kollektivtrafik i tid + Bilaga.129 Rösterombarnsochungdomarspsykiskahälsa.8

Välfärd i verkligheten Pengarräckerinte. 24 - Bristeri omsorg Finansdepartementet

enfrågaombemötande äldre.51av - Inkomstskattelag,dell-lll. 2 Omsorgmedkunskapoch inlevelse Byråkratini backspegeln.Femtioåravförändringpåsex enfrågaombemötande äldre.52av - förvaltningsområden.7 Att växablandbetongochkojor. Flexibelförvaltning.Förändringoch verksam- Ettdelbetänkandeombarnsochungdomars hetsanpassning statsförvaltningensstruktur. 9av uppväxtvillkor i storstädemasutsattaområdenfrån Ansvaretfor valutapolitiken.10 Storstadskommittén.61 Skatter,miljö och sysselsättning. 1l Rosoravbetong. Detsvårasamspelet.Resultatstymingensframväxt En antologitill delbetänkandetAtt växabland ochproblematik.15 betongochkojor från Storstadskommittén.62 Skatter,tjänsteroch sysselsättning. Enlagomsocialförsäkringar.72 + Bilagor. 17 Invandrarei vårdochomsorg Granskningavgranskning. enfrågaombemötandeaväldre.76 - Denstatligarevisioneni Sverigeoch Danmark.18 Förmånefter inkomst- Samordnatinkomstbegrepp Kontroll ReavinstVärdepapper.27 for bostadsstödenochnyakvalifikationsreglerfor l demokratinstjänst.Statstjänstemannensroll och rätt till sjukpenninggrundandeinkomst.85 vårt offentligaetos.28 Barnetsbästai främstarummet.FN:skonvention Europaochstaten.Europeiseringensbetydelseför om barnetsrättigheterförverkligasi Sverige.116 svenskstatsförvaltning.30 Bametsbästa enantologi.1 16 - Att läraövergränser.En studie OECD:sförvaltnings- Deladestäder.1 18 av politiska samarbete.33

Statens 1997

offentliga utredningar

Systematisk förteckning

Bekämpandeavpenningtvätt.36 Jaktensvillkor enutredningomvissajaktfrågor. 91

- Myndigheteller marknad. Mat Miljö. Svenskstrategiför EU:s Statsförvaltningensolikaverksamhetsforrner.38 jordbruk i framtiden.102 Arbetsgivarpolitiki staten. Antimicrobial FeedAdditives. 132 Förkompetensochresultat.48 Antimikrobiella fodertillsatsersammandrag. 133 Avskaffa reklamskatten53

Arbetsmarknadsdepartementet Ministem och makten. Hur fungerarministerstyrei praktiken 54 Aktivt lönebidrag.Etteffektivarestödför l medborgarnastjänst. arbetshandikappade.5 En samladtörvaltningspolitikför staten.57 Personaluthyrning.58 Statsskuldspolitiken.66 Samhall.Enarbetsmarknadspolitiskåtgärd Bosättningsbegreppet.Skatterättsligaregler för + Bilagedel.64 fysiskapersoner.75 Ommakt ochkön i spårenavoffentliga

- Uppföljningav inkomstskattelagen.77 organisationersomvandling.83 Försäkringsmäklare. lagöversynEn av Kvinnor, mänoch inkomster. Försäkringsmäklarutredningen.79 Jämställdhetoch oberoende.87 Reformeradstabsorganisation.80 Mot halvamakten elvahistoriskaessäerom

- Punktskattekontrollavalkohol,tobak och kvinnorsstrategierochmänsmotstånd.113 mineralolja,m.m.86 Styrsystemochjämställdhet.Institutioneri Lokalförsörjningochfastighetsägande. förändringochkönsmaktensframtid.114 En utvärderingavstatensfastighetsorganisation.96 Ljusnandeframtideller ettlångt farväl Säkrareobligationer 1 10 Densvenskavälfärdsstatenijämförande Ett svensktinvesterarskydd.125 belysning.115 Bilen, miljön och säkerheten.126 Effektivarestatliginköpssarnordning.130 Kulturdepa rtementet Lag ompremiepension.131 IT i kulturenstjänst.14

Statenochtrossamfunden Utbildningsdepartementet

Rättsligreglering Dennyagymnasieskolan stegför steg.1 Grundlag

- - Växai lärande.Förslagtill läroplanför barnoch Lag omtrossamfund

unga6-16år. 21 LagomSvenskakyrkan. 41

- Ett teknisktforskningsinstituti Göteborg.37 Statenochtrossamfunden Besparingaristortochsmått.69 Begravningsverksamheten.42 Dennyagymnasieskolan Statenoch trossamfunden

problemochmöjligheter.107 Denkulturhistorisktvärdefullakyrkliga egendomenoch - Att lämnaskolanmedrak Om rättentill dekyrkliga arkiven.43

rygg skriftspråketochomförskolansoch skolans Statenochtrossamfunden möjligheteratt förebyggaochmötaläs-och Svenskakyrkanspersonal.44 skrivsvårigheter.108 Statenochtrossamfunden Vuxenpedagogiki Sverige.Forskning,utbildning, Stöd,skatteroch finansiering.45 utveckling.EnKartläggning.120 Statenochtrossamfunden Skolfrågor Om skolai ennytid. 121 Statligmedverkanvid avgiftsbetalning.46

-

Statenochtrossamfunden Jordbruksdepartementet

Denkyrkliga egendomen.47 Svenskmat- påEU-fat.25 Statenoch trossamfunden.Sammanfattningamaav EU:sjordbrukspolitik ochdenglobalalivsmedels- förslagenfrån de statligautredningarna.55 försörjningen.26 SvenskhemmetVoksenåsensförvaltningsfonn.59 Alternativautvecklingsvägarför EU:s Betal-TV inom SverigesTelevision.60 gemensammajordbrukspolitik.50 Grannlands-TVi kabelnät.68 EU:sjordbrukspolitik, miljön ochregional Medieföretagi Sverige Ägandeoch

utveckling.74 struktur-förändringari press,radioochTV. 92

Statens 1997

offentliga utredningar

Systematiskförteckning

Forumför världskultur

enrapportomettrikare kulturliv. 95 - Nya samverkansfomierinomdenSjöhistoriska museiverksamheten.100 Rapportmedförslagomsändningsoner.103 Enfondfor ungakonstnärer.106 Nobelcenter Stockholm etti informations-och

— aktivitetscentrumkring naturvetenskap,kultur och samhälle.117

Närings- och handelsdepartementet Regionpolitikfor helaSverige.13 Att utvecklaindustriforskningsinstituten.16 Konkurrenslagen1993-1996.20 Upphandlingför utveckling.88 Handelnmedskrotochbegagnadevaror. 89 Konkurrensneutralttransportbidrag.94 Etteffektivarenäringsförbud.123

Inrikesdepartementet Bättreinformationomkonsumentpriser.19 Ungaocharbete.40 Politik för unga. + st2 bilagor. 71 Medelsförvaltningi kommuneroch landsting.78 Allmännyttigabostadsföretag. + Bilaga.81 Lika möjligheter.82 Ändradorganisationfor detstatligaplan-,byggochbostadsväsendet.90 Hanteringavfel i utjämningssystemetfor kommunerochlandsting.93

Miljödepartementet Förbättradmiljöinfonnation.4 Följdlagstiftningtill miljöbalken.32 Övervakningavmiljön. 34 Enhållbarkemikaliepolitik.84 Skyddavskogsmark.Behovochkostnader.97 Skyddavskogsmark.Behovochkostnader. Bilagor. 98 Ennyvattenadministration.Vattenär livet. 99 Agenda21 i Sverige. Femår eñerRio resultatochframtid.105

—