Genomförande av ändringsdirektiv 2010/84/EU avseende säkerhetsövervakning av läkemedel

Genomförande av ändringsdirektiv 2010/84/EU avseende säkerhetsövervakning av läkemedel

Socialdepartementet

SOU och Ds kan köpas från Fritzes kundtjänst. För remissutsändningar av SOU och Ds svarar Fritzes Offentliga Publikationer på uppdrag av Regeringskansliets förvaltningsavdelning.

Beställningsadress: Fritzes kundtjänst 106 47 Stockholm Orderfax: 08-598 191 91 Ordertel: 08-598 191 90 E-post: order.fritzes@nj.se Internet: www.fritzes.se

Svara på remiss. Hur och varför. Statsrådsberedningen, 2003. – En liten broschyr som underlättar arbetet för den som skall svara på remiss.

Broschyren är gratis och kan laddas ner eller beställas på http://www.regeringen.se/

Tryckt av Elanders Sverige AB Stockholm 2011

ISBN 978-91-38-23623-9 ISSN 0284-6012

Promemorians huvudsakliga innehåll

Promemorian innehåller förslag som syftar till att i svensk rätt genomföra Europaparlamentets och rådets direktiv 2010/84/EU om ändring, när det gäller säkerhetsövervakning av läkemedel, av direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel. I promemorian föreslås att läkemedelslagen (1992:859) bör ändras. Därutöver innehåller promemorian bedömningar av vilka förordnings- och myndighetsföreskriftsändringar som krävs för ett fullständigt införlivande av direktivet. Merparten av införlivandet bör ske på föreskriftsnivå. Förslagen och bedömningarna innebär att medlemsstaternas system för säkerhetsövervakning ska omfatta uppgifter och information, inte bara om skadliga och oavsedda reaktioner till följd av en godkänd användning av ett läkemedel i normala doser, utan också användning som inte omfattas av de villkor som anges i godkännandet för försäljning, felmedicinering samt exponering i arbetet. Vidare innehåller promemorian förslag på, i enlighet med direktivet, att den som fått ett läkemedel godkänt ska upprätta ett system för säkerhetsövervakning för att säkerställa kontroll och tillsyn av ett eller flera av sina godkända läkemedel, och registrera informationen i en master file för systemet för säkerhetsövervakning. Informationen ska alltid vara tillgänglig för inspektion av behörig myndighet, i Sverige Läkemedelsverket. Ur ett folkhälsoperspektiv föreslås införas att komplettera de uppgifter som varit tillgängliga vid tidpunkten för godkännandet med tilläggsuppgifter om säkerheten och i vissa fall också om

Promemorians huvudsakliga innehåll

effekten av läkemedel som godkänts. Därför ska bemyndigas att behörig myndighet, Läkemedelsverket, kan kräva att innehavare av godkännande för försäljning gör säkerhets- och effektstudier efter det att läkemedlet godkänts. Hälso- och sjukvårdspersonalen spelar en avgörande roll när det gäller säkerhetsövervakning av läkemedel. Förslaget tar även hänsyn till att patienter kan spela en viktig roll i rapporteringen om misstänkta biverkningar av läkemedel. Det föreslås göras lättare för såväl hälso- och sjukvårdspersonalen som patienter att rapportera misstänkta biverkningar. För att förenkla rapporteringen av misstänkta biverkningar föreslås att den som fått ett läkemedel godkänt ska rapportera dessa reaktioner enbart till unionens databas för säkerhetsövervakning och nätverk för databehandling, Eudravigilance-databasen. Eftersom alla rapporter om misstänkta biverkningar ska gå direkt till Eudravigilance-databasen ska syftet med de periodiska säkerhetsrapporterna ändras, så att de snarare är en analys av risk/nyttaförhållandet för ett läkemedel än en detaljerad förteckning över enskilda fallrapporter som redan lämnats till Eudravigilance-databasen. Detaljerna för inrättandet och upprätthållandet av databasen återfinns i artikel 24 i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 1235/2010 vilken ska tillämpas från och med den 2 juli 2012. Förslaget, i enlighet med direktivet, inför även harmoniserade vägledande principer och offentlig tillsyn av så kallade ickeinterventionsstudier vilka efterfrågas av myndigheterna. Ickeinterventionsstudier utförs efter det att ett läkemedel godkänts och inleds, genomförs och finansieras av den som fått ett läkemedel godkänt. Studierna omfattas inte av begreppet kliniska prövningar och omfattas inte av regleringen av dessa eller författningar rörande tillämpning av god klinisk sed. Författningsändringarna föreslås träda i kraft den 21 juli 2012.

1 Lagförslag

Förslag till lag om ändring i läkemedelslagen (1992:859)

Härigenom föreskrivs 1 i fråga om läkemedelslagen (1992:859) dels att 2 c, 6 a, 6 d, 8 e, 9-9 c och 20 §§ ska ha följande lydelse, dels att det i lagen ska införas två nya paragrafer, 10 a och 10 b §§, samt närmast före 10 a § en ny rubrik av följande lydelse.

2 c §

Ett växtbaserat läkemedel Ett växtbaserat läkemedel som är avsett att tillföras som är avsett att tillföras människor och som inte upp- människor och som inte uppfyller kraven för att godkännas fyller kraven för att godkännas som läkemedel eller att regi- som läkemedel eller att registreras enligt 2 b § skall på streras enligt 2 b § ska på ansökan registreras som tradi- ansökan registreras som traditionellt växtbaserat läkemedel tionellt växtbaserat läkemedel enligt bestämmelserna i denna enligt bestämmelserna i denna

1 Jfr Europaparlamentets och rådets direktiv 2010/84/EU av den 15 december 2010 om ändring, när det gäller säkerhetsövervakning av läkemedel, av direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel (EUT L 348/74, 31.12.2010 s. 74, Celex 32010L0084). Senaste lydelse 2007:248.

1

Lagförslag

lag, om följande förutsätt- lag, om följande förutsättningar är uppfyllda: ningar är uppfyllda:

1. läkemedlet har endast indikationer som är lämpliga för traditionella växtbaserade läkemedel, vars sammansättning och ändamål är avsedda och utformade för att användas utan läkares diagnos, ordination eller övervakning av behandlingen, 2. läkemedlet får endast tillföras i viss styrka och viss dosering, 3. läkemedlet är avsett att intas genom munnen eller avsett för utvärtes bruk eller inhalation, 4. läkemedlet eller en produkt som motsvarar läkemedlet har haft medicinsk användning under en period av minst 30 år varav minst 15 år i en stat som vid tidpunkten för ansökan ingår i Europeiska ekonomiska samarbetsområdet, och 5. det finns tillräckliga uppgifter om läkemedlets traditionella användning och det är styrkt att medlet inte är skadligt när det används på angivet sätt och dess farmakologiska verkningar eller effekter förefaller rimliga på grundval av långvarig användning och erfarenhet. Om en gemenskapsmonografi Om en gemenskapsmonografi finns upprättad skall denna finns upprättad ska denna beaktas. I sådant fall kan regi- beaktas. I sådant fall kan strering ske även om kraven i registrering ske även om första stycket 4 inte är upp- kraven i första stycket 4 inte är fyllda. uppfyllda. Vad som i denna lag före- Vad som i denna lag föreskrivs i fråga om läkemedel för skrivs i fråga om läkemedel för vilka det ansökts om god- vilka det ansökts om godkännande för försäljning eller kännande för försäljning eller som har godkänts för försälj- som har godkänts för försäljning skall också gälla traditio- ning ska också gälla traditionella växtbaserade läkemedel nella växtbaserade läkemedel som registreras enligt denna som registreras enligt denna lag. Följande bestämelser skall lag. Följande bestämmelser ska dock inte gälla i fråga om dock inte gälla i fråga om

Lagförslag

sådana traditionella växt- sådana traditionella växtbaserade läkemedel: baserade läkemedel: – 2 § andra stycket, om tillämpningsområde, – 2 a §, om läkemedel för vilka ansökan om godkännande prövas eller har prövats enligt Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 726/2004, – 2 b §, om homeopatiska läkemedel, – 3 §, om tillämpning av lagen på en vara eller varugrupp som inte är läkemedel, – 6 § andra-fjärde styckena, om villkor m.m., – 6 b §, om ömsesidigt erkännande av godkännande för veterinärmedicinska läkemedel, – 8 a-8 c §§, om rätt att åberopa dokumentation m.m., – 8 f § första stycket, om informationsskyldighet, – 8 i §, om utbytbarhet, - 10 b §, om tillstånd för ickeinterventionsstudie , – 13-14 §§, om kliniska prövningar m.m., – 17 c §, om införsel, samt – 21 a § första och tredje styckena om förbud mot marknadsföring m.m. Om det är nödvändigt för bedömningen av ett traditionellt växtbaserat läkemedels säkerhet, får dock Läkemedelsverket ålägga en sökande att till verket lämna in resultat av kliniska prövningar utförda i enlighet med 13 och 14 §§.

6 a § Godkännande eller registrering av ett humanläkemedel som har meddelats i en annan stat inom Europeiska ekonomiska samarbetsområdet ska på ansökan erkännas i Sverige, om det saknas anledning att anta att läkemedlet skulle kunna innebära en allvarlig folkhälsorisk. I fråga om växtbaserat läkemedel som avses i 2 c § gäller vad som anges i första stycket endast om en gemenskapsmonografi

Senaste lydelse 2010:1316.

Lagförslag

har utarbetats över läkemedlet eller om det består av material eller beredningar som finns upptagna i en förteckning upprättad av Europeiska kommissionen. Om Europeiska kommissionen Om Europeiska kommissionen meddelat beslut i enlighet med meddelat beslut i enlighet med artikel 34.1 i Europaparla- artikel 34.1 i Europaparlamentets och rådets direktiv mentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6 novem- 2001/83/EG av den ber 2001 om upprättande av 6 november 2001 om uppgemenskapsregler för human- rättande av gemenskapsregler läkemedel, senast ändrat för humanläkemedel, senast genom kommissionens direk- ändrat genom kommissionens tiv 2009/120/EG ska Läke- direktiv 2010/84/EU ska Läkemedelsverket meddela det medelsverket meddela det beslut som följer av beslut som följer av kommissionens avgörande. kommissionens avgörande. Motsvarande ska gälla i de Motsvarande ska gälla i de fall kommissionen meddelat fall kommissionen meddelat beslut i enlighet med artikel beslut i enlighet med artikel 35.2 eller 36.1 i direktivet. 35.2 i direktivet.

6 d § Om ett läkemedel inte är godkänt i någon stat i Europeiska ekonomiska samarbetsområdet och ansökan om godkännande med begäran om tillämpning av det decentraliserade förfarande som regleras i denna paragraf lämnats in i fler än en av staterna, ska Läkemedelsverket, i de fall sökanden vid ansökan i Sverige begärt att Sverige fungerar som referensmedlemsstat, hantera den fortsatta beredningen av ansökan genom att utarbeta underlag för övriga berörda staters ställningstagande till läkemedlet. Motsvarande ska gälla registrering av homeopatiskt läkemedel som avses i 2 b § och sådana traditionella växtbaserade läkemedel som avses i 2 c § i de fall förutsättningarna i 6 a § andra stycket är uppfyllda.

Senaste lydelse 2010:1316.

Lagförslag

Om sökanden inte begärt att Om sökanden inte begärt att Sverige ska fungera som Sverige ska fungera som referensmedlemsstat ska läke- referensmedlemsstat ska läkemedlet, med beaktande av medlet, med beaktande av referensmedlemsstatens under- referensmedlemsstatens underlag, godkännas eller registreras lag, godkännas eller registreras i enlighet med de förutsätt- i enlighet med de förutsättningar som anges för ningar som anges för erkännande i 6 a § respektive erkännande i 6 a § respektive 6 b §. Om Europeiska 6 b §. Om Europeiska kommissionen meddelat beslut kommissionen meddelat beslut i enlighet med artikel 38.1 i i enlighet med artikel 38.1 i Europaparlamentets och rådets Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/82/EG av den direktiv 2001/82/EG av den 6 november 2001 om upp- 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler rättande av gemenskapsregler för veterinärmedicinska läke- för veterinärmedicinska läkemedel, senast ändrat genom medel, senast ändrat genom Europaparlamentets och rådets Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 596/2009 förordning (EG) nr 596/2009 eller artikel 34.1 i Europa- eller artikel 34.1 i Europaparlamentets och rådets parlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den direktiv 2001/83/EG av den 6 november 2001 om upp- 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler rättande av gemenskapsregler för humanläkemedel, senast för humanläkemedel, senast ändrat genom kommissionens ändrat genom kommissionens direktiv 2009/120/EG ska direktiv 2010/84/EU ska Läkemedelsverket meddela det Läkemedelsverket meddela det beslut som följer av beslut som följer av kommissionens avgörande. kommissionens avgörande. Motsvarande ska gälla i de fall Motsvarande ska gälla i de fall kommissionen meddelat beslut kommissionen meddelat beslut i enlighet med artikel 39.2 eller i enlighet med artikel 39.2 eller 40.1 i direktiv 2001/82/EG, 40.1 i direktiv 2001/82/EG, eller artikel 35.2 eller 36.1 i eller artikel 35.2 i direktiv

Lagförslag

direktiv 2001/83/EG. 2001/83/EG. Regeringen eller, efter Regeringen eller efter regeringens bemyndigande, regeringens bemyndigande den Läkemedelsverket får meddela myndighet som regeringen ytterligare föreskrifter om bestämmer får meddela ansökan, beredning, god- ytterligare föreskrifter om kännande eller registrering ansökan, beredning, godsom avses i första och andra kännande eller registrering styckena. som avses i första och andra styckena.

Lagförslag

8 e § Ett godkännande gäller i Ett godkännande gäller i fem år och kan härefter för- fem år och kan härefter förnyas. Ett förnyat godkännande nyas. Ett förnyat godkännande gäller utan tidsbegränsning, gäller utan tidsbegränsning, såvida inte Läkemedelsverket såvida inte Läkemedelsverket av säkerhetsskäl finner att det i av säkerhetsskäl finner att det i stället bör gälla ytterligare en stället bör gälla ytterligare en femårsperiod. Ansökan om femårsperiod. förnyelse av ett godkännande Ansökan om förnyelse av ett skall ha kommit in till godkännande av ett Läkemedelsverket senast sex 1. veterinärmedicinskt månader innan godkännandet läkemedel ska ha kommit in till upphör att gälla. Ett god- Läkemedelsverket senast sex kännande gäller under tiden månader innan godkännandet för prövning av ansökan om upphör att gälla, och förnyelse. 2. humanläkemedel ska ha kommit in till Läkemedelsverket senast nio månader innan godkännandet upphör att gälla. Ett godkännande gäller under tiden för prövning av ansökan om förnyelse.

6 9 § Läkemedelsverket skall Läkemedelsverket ska ansvara för ett system för ansvara för ett system för säkerhetsövervakning, som har säkerhetsövervakning, som har till syfte att samla in, till syfte att samla in, registrera, lagra och veten- registrera, lagra och vetenskapligt utvärdera uppgifter skapligt utvärdera uppgifter om biverkningar av läkemedel om misstänkta biverkningar av

Senaste lydelse 2006:253. 6 Senaste lydelse 2006:253.

7

Lagförslag

som godkänts för försäljning. läkemedel som godkänts för Vid utvärderingen skall i fråga försäljning. Vid utvärderingen om humanläkemedel beaktas ska i fråga om humanläkemedel även all tillgänglig information beaktas även all tillgänglig om felaktig användning och information om felaktig missbruk av läkemedel som användning och missbruk av kan ha betydelse för bedöm- läkemedel som kan ha ningen av nyttan och riskerna betydelse för bedömningen av med läkemedlen. I fråga om nyttan och riskerna med läkeveterinärmedicinska läkemedel medlen. I fråga om veterinärskall även beaktas all tillgänglig medicinska läkemedel ska även information som rör brist på beaktas all tillgänglig informaförutsedd effekt, icke avsedd tion som rör brist på förutsedd användning, bedömning av effekt, icke avsedd användning, karensperioden och risk för bedömning av karensperioden skada eller olägenhet för och risk för skada eller olägenmiljön som kan förorsakas av het för miljön som kan föranvändning av läkemedlet och orsakas av användning av läkesom kan ha betydelse för medlet och som kan ha bedömningen av nyttan och betydelse för bedömningen av riskerna med läkemedlet. nyttan och riskerna med läkemedlet.

9 a § Den som har fått ett Den som har fått ett läkeläkemedel godkänt skall följa medel godkänt ska följa utvecklingen på läkemedels- utvecklingen på läkemedelsområdet och inom ramen för området och inom ramen för godkännandet ändra läke- godkännandet ändra läkemedlet om det behövs samt medlet om det behövs samt som ett led i säkerhetsöver- som ett led i säkerhetsövervakningen av det läkemedel vakningen av det läkemedel som godkänts registrera, lagra, som godkänts registrera, lagra, utvärdera och rapportera vetenskapligt utvärdera och

Senaste lydelse 2006:253.

8

Lagförslag

information om biverkningar rapportera information om av läkemedlet i enlighet med misstänkta biverkningar av vad som föreskrivs av rege- läkemedlet i enlighet med vad ringen eller den myndighet som föreskrivs av regeringen regeringen bestämmer. eller den myndighet regeringen bestämmer. Personuppgiftsansvarig för sådana behandlingar av personuppgifter som kan komma att utföras enligt första stycket är innehavaren av godkännandet.

9 b § 8 Den som har fått ett Den som har fått ett läkemedel läkemedel godkänt är skyldig godkänt är skyldig att till sitt att till sitt förfogande ha en förfogande ha en sakkunnig sakkunnig med tillräcklig med tillräcklig kompetens som kompetens som fortlöpande fortlöpande ansvarar för ansvarar för säkerhetsöver- säkerhetsövervakning av läkevakning av läkemedlet. Den medlet. Den sakkunnige ska sakkunnige skall vara bosatt i vara bosatt och verksam i Europeiska ekonomiska sam- Europeiska ekonomiska samarbetsområdet. arbetsområdet.

9 c § Information om biverk- Information om säkerhetsningar som en innehavare av övervakning som en innehavare ett godkännande lämnar till av ett godkännande lämnar till allmänheten skall redovisas på allmänheten ska redovisas på ett objektivt sätt och får inte ett objektivt sätt och får inte vara vilseledande. Sådan vara vilseledande. Sådan information skall även lämnas information ska även lämnas till Läkemedelsverket senast i till Läkemedelsverket senast i samband med att allmänheten samband med att allmänheten informeras. informeras.

8 Senaste lydelse 2006:253. Senaste lydelse 2006:253.

Lagförslag

Icke-interventionsstudie

10 a § En studie av ett humanläkemedels säkerhet som vidtas efter att det har godkänts och som inleds, genomförs och finansieras av innehavaren av godkännandet av försäljning, och som omfattar insamling av säkerhetsuppgifter från patienter och hälso- och sjukvårdspersonal (icke-interventionsstudie) får inte genomföras om studien innebär att användningen av läkemedlet gynnas. Innehavaren av godkännandet för försäljning ska skicka en slutrapport till Läkemedelsverket inom 12 månader från det att insamlingen av uppgifterna enligt första stycket har avslutats. Regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer får medge undantag från vad som anges i andra stycket. För etikprövning av forskning finns bestämmelser i lagen (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor.

Lagförslag

10 b § Om godkännandet för försäljning av ett humanläkemedel är förenat med ett villkor om att företa en icke-interventionsstudie får studien endast genomföras sedan tillstånd har meddelats av Läkemedelsverket. Ett sådant tillstånd får meddelas om studien 1. inte innebär att användningen av läkemedlet gynnas, 2. är utformad på ett sätt som motsvarar syftet med studien, och 3. inte är en sådan klinisk läkemedelsprövning som kräver tillstånd av Läkemedelsverket enligt 14 §. Större ändringar av studien får endast vidtas efter tillstånd av Läkemedelsverket.

20 §

Beslut av Läkemedelsverket som avses i 1. 2 b §, 2. 2 c § första stycket, 3. 5 §, 4. 6 §, 5. 6 a §, 6. 6 b §, 7. 6 d § andra stycket, 8. 10 b § första stycket, 8. 12 § andra stycket, 9 . 12 § andra stycket,

Senaste lydelse 2006:253.

11

Lagförslag

9. 14 §, 10 . 14 §, 10. 16 §, eller 11. 16 §, eller 11. 17 § första stycket 12. 17 § första stycket ska skall fattas inom den tid fattas inom den tid som som regeringen föreskriver. regeringen föreskriver. Ett tillstånd enligt 5 § andra eller tredje stycket, 14 § första stycket, 16 § eller 17 § första stycket får återkallas om någon av de väsentliga förutsättningar som förelåg när tillståndet meddelades inte längre föreligger eller om något krav som är av särskild betydelse för kvalitet och säkerhet inte följts. Ett tillstånd som skall anses Ett tillstånd som ska anses beviljat enligt 14 § tredje beviljat enligt 14 § tredje stycket får återkallas om vill- stycket får återkallas om villkoren i ansökan om tillstånd koren i ansökan om tillstånd inte längre är uppfyllda eller inte längre är uppfyllda eller om något krav som är av om något krav som är av särskild betydelse för kvalitet särskild betydelse för kvalitet och säkerhet inte följts. och säkerhet inte följts. Särskilda bestämmelser finns om handläggning av sådana ärenden som har anknytning till Europeiska ekonomiska samarbetsområdet.

1. Denna lag träder i kraft den 21 juli 2012. 2. Äldre bestämmelser om när en ansökan om förnyelse av ett godkännande för försäljning ska inkomma till Läkemedelsverket ska tillämpas i fråga om läkemedel för vilka beviljade godkännanden löper ut under tiden fram till och med den 31 augusti 2013. 3. För studier som har påbörjats före den 21 juli 2012 gäller inte bestämmelserna i denna lag.

2 Ärendet

Europaparlamentet och rådet antog den 15 december 2010 ett direktiv (2010/84/EU) om ändring, när det gäller säkerhetsövervakning av läkemedel, av direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel. Direktivet finns i svensk och engelsk lydelse som bilagor 1 och 2.

1

3 Direktivet om ändring av läkemedelsdirektivet

3.1 Direktivets inriktning

Säkerhetsövervakning definieras som vetenskapen och verksamheten om upptäckt, bedömning förståelse och förebyggande av läkemedelsbiverkningar. Vissa biverkningar upptäcks först efter att ett läkemedel har godkänts, och läkemedlens säkerhetsprofil är inte helt känd förrän produkterna har kommit ut på marknaden och börjat användas. Av folkhälsoskäl behövs det regler om säkerhetsövervakning för att förhindra, upptäcka och bedöma biverkningar av läkemedel. Det har funnits gemenskapslagstiftning om säkerhetsövervakning av läkemedel sedan 1965. Syftet med föreliggande direktiv är att stärka och rationalisera gemenskapens system för säkerhetsövervakning av humanläkemedel genom ändring av direktivet som omfattar detta område, direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel. Övergripande mål är att öka skyddet för folkhälsan, säkerställa en väl fungerande inre marknad samt förenkla de befintliga reglerna och förfarandena. Direktivet ändrar läkemedelsdirektivet vilket innehåller harmoniserade gemenskapsregler om säkerhetsövervakning. Reglerna om säkerhetsövervakning omfattas därmed av det övergripande målet att undanröja skillnader mellan de nationella bestämmelserna så att den inre marknaden för läkemedel

1

Direktivet om ändring av läkemedelsdirektivet

fungerar smidigt, samtidigt som en hög skyddsnivå för folkhälsan och människors hälsa säkerställs. Direktivet är inte ett s.k. minimidirektiv, som kan frångås till förmån för en högre skyddsnivå. Direktivet grundas på artiklarna 114 och 168.4 c i Europeiska unionens funktionssätt.

3.2 Direktivets bestämmelser

Utvidgning av begreppet biverkning

Direktivet medför en förändring av begreppet biverkning. Begreppet utvidgas från att inte bara omfatta skadliga och oavsedda reaktioner till följd av godkänd användning av ett läkemedel i normala doser, till att även omfatta medicineringsfel och användning som inte omfattas av de villkor som anges i godkännandet för försäljning, t.ex. felaktig användning och missbruk av läkemedlet. Misstanke om en biverkning av ett läkemedel, bör vara ett skäl för att rapportera. Direktivet föreslår därför att termen misstänkt biverkning används när det handlar om rapporteringsskyldighet.

Master File för systemet för säkerhetsövervakning

Till skillnad mot dagens system där en detaljerad beskrivning av systemet för säkerhetsövervakning ska lämnas i samband med ansökan om godkännande föreskriver direktivet att endast en kort beskrivning av systemet för säkerhetsövervakning ska tas med vid ansökan. För detta ändamål ska en master file användas. Den som fått ett läkemedel godkänt ska säkerställa kontroll och tillsyn av ett eller flera läkemedel i en master file. Denna ska alltid ska vara tillgänglig för inspektion av behörig myndighet. Som en del av säkerhetsövervakningssystemet ska den som har ett läkemedel godkänt alltid ha ett riskhanteringssystem för

2

Direktivet om ändring av läkemedelsdirektivet

varje läkemedel. Alla läkemedel som godkänns ska åtföljas av en riskhanteringsplan.

Eudravigilance-databasen

Eudravigilance-databasen för säkerhetsövervakning finns redan idag vid den europeiska läkemedelsmyndigheten, EMA. Databasen ska finnas kvar men vidareutvecklas särskilt i fråga säkerhetsövervakning. Även ett nätverk för databehandling ska utvecklas. För att förenkla rapporteringen av misstänkta biverkningar ska de som fått ett läkemedel godkänt samt de behöriga nationella myndigheterna för säkerhetsövervakning rapportera dessa reaktioner direkt till databasen. Enligt särskilda bestämmelser i direktivet ska dock under en övergångsperiod rapportering ske till de nationella myndigheterna fram till dess att Eudravigilance-databasen fått full funktionalitet dvs. att som enda forum kunna ta emot sådan information. Vid denna tidpunkt får medlemsstaterna inte längre ålägga den som fått ett läkemedel godkänt ytterligare rapporteringskrav. För att öka öppenheten i säkerhetsövervakningsprocessen ska medlemsstaterna inrätta och förvalta webbplatser för läkemedel.

Periodiska säkerhetsrapporter och andra säkerhetsbedömningar

Idag är de periodiska säkerhetsrapporterna utformade som tabeller (s k line listings) med uppgifter om biverkningar som, i likhet med rapporterna om biverkningar, lämnas för alla läkemedel. Eftersom det inte finns några bestämmelser om att produkter eller substanser kan samlas i grupper när de lämnas in och bedöms uppstår det överlappningar. Den nuvarande lagstiftningen innehåller inga närmare bestämmelser om uppdatering av produktinformationen på grundval av dessa bedömningar. Genom direktivets bestämmelser blir det lättare för läkemedelsindustrin att lämna periodiska säkerhetsrapporter vilka ska stå i

3

Direktivet om ändring av läkemedelsdirektivet

proportion till vad som är känt om produktens säkerhet och riskerna med den. Hanteringen av de periodiska säkerhetsrapporterna förändras således jämfört med idag. Idag är de en detaljerad förteckning över enskilda fallrapporter som lämnats till Eudravigilance-databasen. Direktivet föreskriver att de snarare än att vara en förteckning ska innehålla en analys av risk/nyttaförhållandet för ett läkemedel. Dessutom införs mekanismer för arbetsdelning vid bedömningar och där spelar den nya kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel vid den europeiska läkemedelsmyndigheten en viktig roll.

Biverkningsrapportering

Hälso- och sjukvårdspersonal spelar en avgörande roll vid säkerhetsövervakning. Direktivet utgår från denna utgångspunkt men inför också en möjlighet för att underlätta för patienterna själva att rapportera misstänkta biverkningar. Även organisationer som företräder konsumenter, patienter och hälso- och sjukvårdspersonal ska ges möjlighet att rapportera. Den som fått ett läkemedel godkänt är en viktig för säkerhetsövervakningssystemet och ska enligt direktivet fortlöpande övervaka att läkemedlen är säkra. Vidare ingår uppgiften att till Läkemedelsverket informera om alla ändringar som kan påverka godkännandet för försäljning samt se till att produktinformationen är uppdaterad.

Öppenhet i säkerhetsövervakningsprocessen

Direktivet föreskriver att en nationell webbportal ska inrättas och förvaltas för att förenkla rapporteringen av misstänkta biverkningar. Webbportalen ska vara kopplad till den webbportal för centralt godkända läkemedel som byggts upp i enlighet med artikel 26 i förordning 726/2004. Genom den nationella webb-

4

Direktivet om ändring av läkemedelsdirektivet

portalen ska åtminstone följande offentliggöras: offentliga utredningsrapporter tillsammans med en sammanfattning av dessa, produktresuméer och bipacksedlar, sammanfattningar av riskhanteringsplaner för läkemedel, förteckningar över läkemedel som står under särskild övervakning samt vilka kommunikationsvägar som står till buds för att rapportera misstänkta biverkningar. För innehavarna införs en plikt att varna eller förvarna den behöriga myndigheten för säkerhetsövervakning om de säkerhetsmeddelanden man avser att gå ut med. De behöriga myndigheterna ska sinsemellan ge varandra förhandsinformation om säkerhetsmeddelanden. Innehavarna ska vidare vara skyldiga att se till att objektiv och inte vilseledande information ska lämnas till allmänheten i händelse av att farhågor framkommit vid säkerhetsövervakning. När det gäller säkerhetsmeddelanden som är relaterade till aktiva substanser som är godkända fler än en medlemsstat är det den europeiska läkemedelsmyndigheten som är ansvarig för samordningen. Bland annat ska tidtabeller för när informationen ska offentliggöras tillhandahållas.

3.3 Genomförande av direktiv

Direktiv är rättsakter som EU-institutioner riktar till medlemsstaterna och som syftar till att få till stånd samordnade regler. Ett direktiv är bindande för medlemsstaterna när det gäller det resultat som ska uppnås genom direktivet, men överlåter till medlemsstaterna att bestämma form och tillvägagångssätt för genomförandet. Det innebär att medlemsstaterna inte är bundna av sådant som direktivets terminologi och systematik, om det avsedda resultatet uppnås med en annan terminologi och systematik. EU-direktiv måste alltså överföras till nationella regler. Finns det redan nationella regler som uppfyller direktivets målsättning behövs inga särskilda åtgärder. Att medlemsstaterna själva väljer

5

Direktivet om ändring av läkemedelsdirektivet

form och tillvägagångssätt innebär inte att alla nationella rättskällor får användas. Enligt huvudregeln ska EU-direktivet normalt sett uppfyllas genom någon form av författningsreglering. Däremot anses sådana rättskällor som förarbeten, praxis, sakens natur, doktrin m.m. i princip inte ensamma räcka till för att genomföra EU-rätten. Det är i allmänhet inte heller tillräckligt med en uppföljning genom allmänna råd, dvs. genom att en myndighet lämnar generella rekommendationer om hur svensk författning bör tillämpas för att direktivets krav ska uppfyllas. Detta utesluter inte att det ibland är ändamålsenligt med allmänna råd om hur de föreskrifter bör tillämpas som genomför ett direktiv. Detta kan för svensk del innebära att de delar av ett direktiv som kräver reglering i lag tas in i redan befintlig lagstiftning medan andra bestämmelser i direktivet kan införlivas genom föreskrifter meddelade av regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer.

6

4 Gällande rätt

Bestämmelser om läkemedel återfinns främst i läkemedelslagen (1992:859) och läkemedelsförordningen (2006:272). Läkemedelsverket har meddelat föreskrifter som publiceras i Läkemedelsverkets författningssamling (LVFS).

4.1 Läkemedelslagen

Med läkemedel avses i läkemedelslagen (1992:859) varje substans eller kombination av substanser som tillhandahålls med uppgift om att den har egenskaper för att förebygga eller behandla sjukdom hos människor eller djur. Med läkemedel avses även varje substans eller kombination av substanser som kan användas på eller tillföras människor eller djur i syfte att återställa, korrigera eller modifiera fysiologiska funktioner genom farmakologisk, immunologisk eller metabolisk verkan eller för att ställa diagnos. Det är alltså avsikten med produkten och dess medicinska egenskaper som är av avgörande betydelse vid klassificeringen. Läkemedelslagen ska även tillämpas på vissa varor som har läkemedelsliknande effekt eller användningsområde, t.ex. vissa bantningsmedel. I lagen föreskrivs att ett läkemedel ska vara av god kvalitet och vara ändamålsenligt. Ett läkemedel är ändamålsenligt, om det är verksamt för sitt ändamål och vid normal användning inte har skadeverkningar som står i missförhållande till den avsedda effekten. Ett läkemedel ska vidare vara fullständigt deklarerat, ha godtagbar och särskiljande benämning samt vara försett med

1

Gällande rätt

tydlig märkning. Ett läkemedel får som regel säljas först sedan det har godkänts för försäljning. Läkemedelsverket prövar om ett läkemedel ska godkännas och om godkännandet ska förenas med villkor. I läkemedelslagen finns bestämmelser om klinisk undersökning på människor eller djur av ett läkemedels egenskaper (klinisk läkemedelsprövning). Sådana undersökningar får utföras för att utreda i vad mån läkemedlet är ändamålsenligt. I bestämmelserna om klinisk läkemedelsprövning görs en hänvisning till lagen (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor Läkemedelslagen innehåller även bestämmelser om säkerhetsövervakning. Enligt dessa bestämmelser ska Läkemedelsverket ansvara för ett system för säkerhetsövervakning, som har till syfte att samla in, registrera, lagra och vetenskapligt utvärdera uppgifter om biverkningar av läkemedel som godkänts för försäljning. Den som har fått ett läkemedel godkänt ska bland annat följa utvecklingen på läkemedelsområdet och även registrera, lagra, utvärdera och rapportera information om biverkningar av läkemedlet. Vidare innehåller lagen regler om bland annat tillverkning, import, handel och avgifter. Läkemedelsverket är tillsynsmyndighet enligt lagen. Läkemedelsverket får meddela de förelägganden och förbud som behövs för att lagen eller de föreskrifter som har meddelats med stöd av lagen efterlevs. Läkemedelsverket kan också förbjuda någon att sälja produkter som inte är godkända för försäljning. Vite får föreläggas. Läkemedelsverkets beslut i ett enskilt fall överklagas hos allmän förvaltningsdomstol. Lagen innehåller vidare bestämmelser om straff och förverkande. Författningarna vad gäller läkemedel bygger i stora delar på EU-direktiv. I direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel kodifierades och sammanställdes de texter i gemenskapslagstiftningen som avser humanläkemedel. I direktiv 2001/82/EG om upprättande av gemenskapsregler för veterinärmedicinska läkemedel kodifierades och

2

Gällande rätt

sammanställdes de texter i gemenskapslagstiftningen som avser veterinärmedicinska läkemedel. Direktiv 2001/83/EG genomgick stora ändringar genom direktiv 2004/24/EG om ändring, avseende traditionella växtbaserade läkemedel, av direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel och direktiv 2004/27/EG om ändring av direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel. Dessa ändringar genomfördes framförallt i läkemedelslagen, läkemedelsförordningen samt i Läkemedelsverkets föreskrifter (prop. 2005/06:70 Ändringar i läkemedelslagstiftningen m.m.).

4.2 Läkemedelsverkets föreskrifter

Bestämmelser om säkerhetsövervakning och godkännande m.m. av läkemedel återfinns i Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2001:12) om säkerhetsövervakning av läkemedel, Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2006:11) om godkännande av läkemedel för försäljning m.m., Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2006:3) om traditionella växtbaserade läkemedel för humant bruk, Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 1995:21) om dokumentationskrav vid ansökningar om godkännande av läkemedel för försäljning samt Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2005:11) om märkning och bipacksedlar för läkemedel.

4.3 Etikprövningslagen

Lagen (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor (etikprövningslagen) trädde i kraft den 1 januari 2004. Syftet med lagen är bland annat att skydda den enskilda människan och respekten för människovärdet vid forskning. Lagen är bl.a. tillämplig på forskning innefattar behandling av känsliga personuppgifter som innebär ett fysiskt ingrepp på en forskningsperson eller utförs enligt en metod som syftar till att

3

Gällande rätt

påverka en forskningsperson fysiskt eller psykiskt eller som innebär en uppenbar risk att denne skadas fysiskt eller psykiskt. Lagen gäller även för forskning som innebär ett fysiskt ingrepp på en avliden människa eller som avser studier på vissa biologiska material som kan härledas till givaren. Etikprövningslagen innehåller bestämmelser om att forskningspersonen ska ha fått information om forskningen och lämnat sitt samtycke till den. Vidare ställer lagen upp ett krav på godkännande av den forskning som omfattas av lagen och anger allmänna utgångspunkter för den prövningen. Ansökningarna ska prövas av någon av de sex regionala etikprövningsnämnderna som finns i Göteborg, Linköping, Lund, Stockholm, Umeå och Uppsala. Lagen innehåller bestämmelser om dessa regionala nämnder samt bestämmelser om en central nämnd som bland annat ska pröva överklaganden av en regional nämnds beslut och utöva tillsyn över efterlevnaden av lagen och de föreskrifter som meddelats med stöd av lagen. Lagen innehåller i övrigt bestämmelser om bland annat straff och vissa bemyndiganden.

4

5 Nya regler för säkerhetsövervakning

5.1 Allmänt om säkerhetsövervakning

5.1.1 Bakgrund

Läkemedelsverket ansvarar för att läkemedel under hela sin livscykel är effektiva och säkra. Detta ställer krav på såväl en säkerhetsutvärdering av läkemedel såväl före godkännandet som en säkerhetsuppföljning efter godkännandet (dvs. under användning). Syftet är att snabbt kunna identifiera signaler om misstänkta nya och allvarliga biverkningar av läkemedel samt bedöma om det eventuellt finns en ökad säkerhetsrisk och hur stor denna är. Arbetet med säkerhetsövervakning kan leda till att Läkemedelsverket vidtar åtgärder som leder till begränsad användning av ett läkemedel, omprövar godkännandet och i vissa fall drar in godkännandet för ett läkemedel. Vid misstanke om ett säkerhetsproblem meddelas detta genom Läkemedelsverkets informationsskrift och webbsida samt, om nödvändigt, via tillägg till produktinformationen (produktresuméer och bipacksedlar). Vid godkännandet av nya läkemedel är i regel endast de vanligaste biverkningarna kända. En efterföljande säkerhetsövervakning i form av biverkningsrapportering är därför av stor betydelse för att klargöra riskprofilen hos nya läkemedel som används av patienter.

1

Nya regler för säkerhetsövervakning

För att följa upp läkemedel i användning vidtar Läkemedelsverket en rad olika åtgärder såsom fortlöpande granskning av nationella biverkningsrapporter, utredning och bedömning av periodiska säkerhetsrapporter (PSURar) från läkemedelsindustrin (dvs. från innehavare av godkännande för försäljning), medverkan i epidemiologiska studier, bevakning av den vetenskapliga litteraturen, inhämtning och bearbetning av biverkningsinformation från andra medlemsländer inom EU och från WHO samt konsultationer av ämnesexperter. Den centrala utvärderingen av läkemedel i Europa utförs av den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA, European Medicines Agency). CHMP, EMA:s vetenskapliga kommitté för humanläkemedel, består av representanter från de nationella läkemedelsmyndigheterna och ansvarar för den vetenskapliga utvärderingen av läkemedlen. Inom CHMP finns en specifik arbetsgrupp PhVWP (Pharmacovigilance Working Party) som arbetar med säkerhetsuppföljning av läkemedel. Representanter från Läkemedelsverket medverkar i PhVWP på möten 2- 3 dagar/månad för att diskutera nationella biverkningsfrågor och inhämta nya signaler om misstänkta läkemedelsbiverkningar. PhVWP kommer i och med ikraftträdandet av förordningen (EU) nr 1235/2010 att ersättas av en kommitté för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel. För att harmonisera arbetet med säkerhetsövervakningen av läkemedel inom EU, har kommissionen i samarbete med EMA utarbetat riktlinjer för säkerhetsövervakningen som publicerats i volym 9 i Läkemedelsregler inom Europeiska gemenskapen (VOLUME 9 – PHARMACOVIGILANCE, Medicinal Products for Human use and Veterinary Medicinal Products). Av läkemedelsförordningen (2006:272) följer att dessa riktlinjer ska följas av innehavaren av ett godkännande. Även CVMP, EMA:s vetenskapliga kommitté för veterinärmedicinska läkemedel arbetar med motsvarande uppföljning av biverkningar av läkemedel godkända för djur. Signaler om misstänkta läkemedelsbiverkningar genereras i Sverige från flera källor. Den som bedriver verksamhet inom

2

Nya regler för säkerhetsövervakning

hälso- och sjukvården samt veterinärer ska till Läkemedelsverket rapportera alla misstänkta biverkningar av nya läkemedel som ej står upptagna som "vanliga" biverkningar i FASS. Vidare ska samtliga allvarliga biverkningar, samtliga oförutsedda biverkningar samt sådana biverkningar som verkar öka i frekvens snarast inrapporteras. Det finns även ett frivilligt system med rapportering från konsumenter på plats i Sverige. Från den svenska hälso- och sjukvården inkommer årligen ca 3 000 biverkningsrapporter till Läkemedelsverket via RBC. Data från biverkningsrapporterna matas in i Swedis, det svenska biverkningsregistret, som förs av Läkemedelsverket. Inkomna biverkningsrapporter granskas av experter vid Läkemedelsverket. En bedömning görs om det kan föreligga ett orsakssamband mellan läkemedlet och den aktuella händelsen. Viktiga faktorer att ta hänsyn till vid denna bedömning är bland annat patientens bakomliggande sjukdom, samtidigt intag av andra läkemedel samt tidsförloppen för intaget och för händelsen. I de fall ett samband mellan läkemedlet och den uppkomna händelsen har bedömts vara troligt eller möjligt är detta inte det samma som att ett orsakssamband mellan läkemedlet och den uppkomna biverkningen har säkerställts. I dessa fall kan ett orsakssamband inte uteslutas och behöver därför utredas vidare. Utifrån en enstaka rapport (det enskilda fallet) går det oftast inte att bedöma om en misstänkt biverkning har orsakats av läkemedelsbehandlingen. Sammanställning av liknande rapporter från Sverige eller andra länder i förhållande till försäljningen av läkemedlet samt utnyttjande av andra källor läggs även till grund för bedömningen. Samma underlag för bedömning gäller också för de biverkningsrapporter som redovisas av läkemedelsföretagen i de återkommande periodiska säkerhetsrapporterna (prop. 2005/06:70 s. 137 ff.).

3

Nya regler för säkerhetsövervakning

5.1.2 Nuvarande reglering

Bestämmelser om säkerhetsövervakning återfinns i läkemedelslagen (1992:859), läkemedelsförordningen (2006:272) samt i Läkemedelsverkets föreskrifter. I 9-9 c §§ läkemedelslagen anges de grundläggande kraven för säkerhetsövervakningen hos såväl Läkemedelsverket som hos innehavaren av godkännandet för försäljning. Dessa bestämmelser utgör, vad gäller humanläkemedel, till stora delar ett genomförande av artiklarna 23, 102-104 samt 106.2 i direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel i dess lydelse enligt direktiv 2004/27/EG (prop. 2005/06:70 s. 139 ff.).

5.2 Säkerhetsövervakning

Förslag: Läkemedelsverkets system för säkerhetsövervakning ska ha till syfte att samla in även misstänkta biverkningar av läkemedel som har godkänts för försäljning. Den som har fått ett läkemedel godkänt ska som ett led i säkerhetsövervakningen av det läkemedel som har godkänts även vetenskapligt utvärdera information om misstänkta biverkningar av läkemedlet. Information som rör säkerhetsövervakning som en innehavare av ett godkännande lämnar till allmänheten ska redovisas på ett objektivt sätt och får inte vara vilseledande. Bedömning: Artiklarna 101.2, 102, 101.3, 104.3 b-e, 107.3- 5, 107a.1, 107a.4-5, bör genomföras i läkemedelsförordningen eller Läkemedelsverkets föreskrifter. Artikel 106a (stora delar) är redan genomförd i svensk rätt.

4

Nya regler för säkerhetsövervakning

Skälen för förslaget och bedömningen:

5.2.1 Säkerhetsövervakning hos Läkemedelsverket

Genom direktivet 2010/84/EU ska avdelning IX som rör säkerhetsövervakning ersättas med en ny avdelning med bestämmelser. Medlemsstaternas ansvar för att ha ett system för säkerhetsövervakning regleras framförallt i de nya artiklarna 101-102 samt 107a i direktivet. Innehållet i de nya artiklarna motsvarar till stor del redan vad som anges i 9 § läkemedelslagen (1992:859). Denna bestämmelse genomförde framförallt artikel 102 i direktiv 2001/83/EG i dess lydelse enligt direktiv 2004/27/EG. Vid genomförandet av den artikeln uttalade regeringen följande. Det åliggande för medlemsstaterna att inrätta system för säkerhetsövervakningen som anges i direktivet genomförs i praktiken genom att Läkemedelsverket upprättat ett sådant system. Detta är emellertid en så central del av Läkemedelsverkets verksamhet att den lämpligen måste anges i antingen förordning eller lag. Eftersom vissa bestämmelser rörande bl.a. de åligganden som åvilar innehavare av godkännande som ett led i säkerhetsövervakningen redan i dag är införda i läkemedelslagen ter det sig lämpligt att även den grundläggande bestämmelsen om systemet för säkerhetsövervakning tas in i läkemedelslagen (prop. 2005/06:70 s. 140 f.). Regeringens tidigare bedömning att de grundläggande bestämmelserna om säkerhetsövervakning bör finnas i läkemedelslagen bör alltjämt gälla. Vissa nya delar i direktivet lämpar sig för läkemedelsförordningen (2006:272), såsom kravet att den nationella behöriga myndigheten ska genomföra regelbundna granskningar av systemet och rapportera resultatet till kommissionen (artikel 101.2) samt rapporteringen till Eudravigilance-databasen (artikel 107a.4-5). I 4 kap. 2 § läkemedelsförordningen anges att Läkemedelsverkets system för säkerhetsövervakning ska utformas i enlighet med de riktlinjer från Europeiska kommissionen som meddelas enligt Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/82/EG och

5

Nya regler för säkerhetsövervakning

Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG. Dessa riktlinjer är föremål för revidering. Det kan därmed bli nödvändigt att precisera Läkemedelsverkets ansvar för systemet för säkerhetsövervakning direkt i förordningen. Framförallt kan det behöva tillskapas bestämmelser med anledning av artikel 101.1 andra stycket läst tillsammans med recit 5.

− Andra delar, såsom artikel 102 och 107a.1, bör anges i förordningen med instruktion för Läkemedelsverket. Upprättande av webbportal kan lämpligen ske genom ett särskilt uppdrag till Läkemedelsverket. − I artikel 101.3 anges att varje medlemsstat ska utse en behörig myndighet för säkerhetsövervakning. Läkemedelsverket är ensamt den myndighet i Sverige som ansvarar för säkerhetsövervakning. Förordningen med instruktion för Läkemedelsverket föreskriver redan idag att Läkemedelsverket är ansvarigt för tillsynen av läkemedel.

Myndigheternas system för säkerhetsövervakning ska enligt de nya reglerna omfatta felmedicinering och användning som inte omfattas av de villkor som anges i godkännandet samt exponering i arbetet t.ex. att en gravid kvinna får i sig fosterskadande ämne vid administreringen/hanteringen av cytostatika eller att en sjuksköterska får en allergisk reaktion när hon inandas antibiotika vid administrering till patient). Risker rörande arbetsmiljö hanteras idag av Arbetsmiljöverket och det är sällsynt att sådana incidenter rapporteras till Läkemedelsverket (totalt finns 53 rapporter registrerade mellan åren 1978 och 2010). De nya reglerna innebär att sådana incidenter kan komma att rapporteras till Läkemedelsverket i ökad omfattning som då har att hantera dem i enlighet med regelverket (artikel 101). Ansvaret för risker i arbetsmiljö ska dock alltjämt åvila Arbetsmiljöverket. Någon förändring i ansvarsfördelningen mellan Läkemedelsverket och Arbetsmiljöverket är inte avsedd.

6

Nya regler för säkerhetsövervakning

I artikel 107a anges att varje medlemsstat ska registrera alla misstänka biverkningar. Även i artikel 102 anges att medlemsstaterna ska vidta olika åtgärder med anledning av misstänkta biverkningar. Av recitet 5 framgår följande. Misstanke om en biverkning av ett läkemedel, dvs. att ett orsakssamband mellan ett läkemedel och en biverkning är åtminstone en rimlig möjlighet, bör vara skäl nog att rapportera detta. Därför bör termen misstänkt biverkning användas när det handlar om rapporteringsskyldighet. Direktivets artiklar läst tillsammans med recitet torde således innebära att Läkemedelsverkets system för säkerhetsövervakning även ska omfatta misstänkta biverkningar. 9 § läkemedelslagen bör därför ändras i enlighet därmed. I praktiken innebär ändringen ingen skillnad eftersom alla rapporter som skickas till Läkemedelsverket eller läkemedelsföretagen gäller misstänkta biverkningar.

5.2.2 Säkerhetsövervakning hos innehavaren av ett godkännande för försäljning

I likhet med vad som gäller för säkerhetssystemet hos Läkemedelsverket infördes i samband med genomförandet av direktiv 2004/27/EG bestämmelser om system för säkerhetsövervakning hos innehavaren av godkännandet för försäljning. De grundläggande skyldigheterna angavs i lagen medan de i direktiven angivna detaljbestämmelserna om säkerhetsövervakningen meddelades i läkemedelsförordningen (2006:272) och Läkemedelsverkets föreskrifter. Vad gäller det system för säkerhetsövervakning som innehavaren av ett godkännandet för försäljning ska ha regleras det i artiklarna 104, 106a, 107, 107b i direktiv 2001/83/EG, i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU. Till största delen bör artiklarna genomföras i Läkemedelsverkets föreskrifter såsom bestämmelserna i 104.3 b-e samt 107.3-5. Vissa delar av artiklarna kräver dock lagändringar. I artikel 104 anges att innehavaren av godkännandet för försäljning med

7

Nya regler för säkerhetsövervakning

hjälp av säkerhetssystemet ska göra en vetenskaplig utvärdering av all information. Bestämmelsen i 9 a § bör utformas i enlighet härmed. Vad gäller övriga bestämmelser i artikel 104 bör de lämpligen genomföras i Läkemedelsverkets föreskrifter. I artikel 107 anges att varje medlemsstat ska registrera alla misstänka biverkningar. Av recitet 5 framgår följande. Misstanke om en biverkning av ett läkemedel, dvs. att ett orsakssamband mellan ett läkemedel och en biverkning är åtminstone en rimlig möjlighet, bör vara skäl nog att rapportera detta. Därför bör termen misstänkt biverkning användas när det handlar om rapporteringsskyldighet. Direktivets artiklar läst tillsammans med recitet torde således innebära att systemet för säkerhetsövervakning hos innehavaren av godkännandet för försäljning även ska omfatta misstänkta biverkningar. 9 a § läkemedelslagen bör därför ändras i enlighet därmed. I 9 c § läkemedelslagen anges bl.a. att information om biverkningar som en innehavare av ett godkännande lämnar till allmänheten ska redovisas på ett objektivt sätt och får inte vara vilseledande. Denna bestämmelse genomförde artikel 104.9 i 2001/83/EG i dess lydelse enligt direktiv 2004/27/EG (prop. 2005/06:70 s. 143 f.). I den artikeln regleras emellertid information som rör säkerhetsövervakning, inte bara biverkningar. Liknande lydelse anges i artikel 106a.1 i 2001/83/EG i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU. Mot bakgrund härav bör bestämmelsen i läkemedelslagen ändras så att det reglerar vad som gäller för information om säkerhetsövervakning i stort, inte enbart just biverkningar. Exempelvis kan innehavaren av ett godkännande tänkas vilja informera om att en förändring av risk/nyttaförhållandet, till följd av en analys, har förändrats. Övriga bestämmelser i artikel 106a.1 är redan tillgodosedda genom 9 a § läkemedelslagen och 4 kap. 2 § läkemedelsförordningen. I artiklarna 106a. 2-4 finns bestämmelser om att medlemsstaterna ska utbyta information. Dessa bestämmelser är redan genomförd genom 2 kap. 1 § läkemedelsförordningen (se prop. 2005/06:70 s. 156 f.).

8

Nya regler för säkerhetsövervakning

5.3 Förnyat godkännande

Förslag: Tidpunkten för när ansökan om förnyelse av ett godkännande av ett humanläkemedel senast ska ha kommit in till Läkemedelsverket ändras från sex till nio månader. Bedömning: Övriga ändringar i artikel 24 i direktiv 2001/83/EU, i dess lydelse till följd av direktiv 2010/84/EU, bör genomföras i Läkemedelsverkets föreskrifter.

Skälen för förslaget och bedömningen: Enligt 8 e § läkemedelslagen (1992:859) gäller ett godkännande för försäljning i fem år. Därefter kan förnyelse av godkännandet beslutas genom att Läkemedelsverket gör en ny bedömning på grundval av en uppdaterad dokumentation, som innehavaren av godkännandet ska ge in till Läkemedelsverket minst sex månader innan det ursprungliga godkännandet upphör att gälla. Vilken dokumentation som ska bifogas till en ansökan om förnyelse av ett godkännande framgår av Läkemedelsverkets föreskrifter om godkännande av läkemedel för försäljning m.m. (LVFS 2006:11). Huvudregeln är sedan att det förnyade godkännandet fortsättningsvis ska gälla utan tidsbegränsning. Om säkerhetsskäl motiverar det, ska godkännandet dock på nytt tidsbegränsas till fem år. Bestämmelserna i 8 e § läkemedelslagen utgör delvis ett genomförande av artikel 24 i 2001/83/EG i dess lydelse enligt direktiv 2004/27/EG (prop. 2005/06:70 s. 107 f.). Enligt artikel 24, i dess lydelse till följd av direktiv 2010/84/EU, ska vissa delar av artikeln ersättas med nya bestämmelser. Istället för att innehavaren av godkännandet för försäljning ska ge in dokumentation för ett förnyat godkännande senast sex månader innan godkännandet upphör att gälla, anges nu att dokumentationen ska ges in senast nio månader innan godkännandet för försäljning upphör att gälla. Skälet till denna förlängning av tid är att sex månader i praktiken visat sig vara för kort tid för den handläggande myndigheten. Direktivet kräver således en lag-

9

Nya regler för säkerhetsövervakning

ändring i denna del. Övriga ändringar av artikel 24 bör genomförs i Läkemedelsverkets föreskrifter. Direktivet gäller endast humanläkemedel varför en ansökan om förnyelse av ett veterinärmedicinskt läkemedel alltjämt ska ha inkommit till Läkemedelsverket senast sex månader innan godkännandet upphör att gälla.

5.4 Sakkunnig

Förslag: Det ska krävas att den sakkunnige även är verksam inom det Europeiska ekonomiska samarbetsområdet.

Skälen för förslaget: I 9 b § läkemedelslagen (1992:859) anges att den som har fått ett läkemedel godkänt är skyldig att till sitt förfogande ha en sakkunnig med tillräcklig kompetens som fortlöpande ansvarar för säkerhetsövervakning av läkemedlet. Den sakkunnige ska vara bosatt i Europeiska ekonomiska samarbetsområdet (EES). Den sakkunnige ska ha till uppgift att upprätta ett system för insamling och granskning av biverkningsrapportering och att handha kontakten med kontrollmyndigheten i detta avseende (se prop. 1994/95:143 s. 25). Vad gäller bestämmelsen om den sakkunniges bosättning är det ett genomförande av artikel 103 i direktiv 2001/83/EG i dess lydelse enligt direktiv 2004/27/EG. I den artikeln angavs att den kvalificerade personen ska vara hemmahörande i gemenskapen. Av förarbetena till genomförandet angavs att begreppet ”hemmahörande” i allt väsentligt torde motsvara det svenska bosättningsbegreppet (prop. 2005/06:70 s. 141). Artikel 104.3 andra stycket ändras nu på så sätt att det anges att den kvalificerade personen ska uppehålla sig och vara verksam i unionen. Vad gäller lokutionen uppehålla sig framgår av andra översättningar att det inte är fråga om någon ändring. Den sakkunnige ska således alltjämt vara bosatt inom EES-området. Däremot kräver direktivet att den sakkunnige även är verksam i

10

Nya regler för säkerhetsövervakning

unionen. Detta tillägg ska ske i 9 b § läkemedelslagen. Att den sakkunnige även ska vara verksam inom EES-området torde framförallt vara ett förtydligande och innebära att denne måste ha kunskap om det regelverk om säkerhetsövervakning som gäller inom EES-området.

5.5 Icke-interventionsstudier

5.5.1 Bakgrund och direktivets regler

Direktivet 2001/83/EG, i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU, innehåller nya bestämmelser om så kallade ickeinterventionsstudier. I recit 28 i direktivet anges följande. Det är nödvändigt att införa harmoniserade vägledande principer och offentlig tillsyn av sådana, av de behöriga myndigheterna efterfrågade, icke-interventionsstudier avseende säkerhet efter det att produkten godkänts, som inleds, genomförs och finansieras av innehavaren av godkännandet för försäljning och som omfattar insamling av uppgifter från patienter och hälso- och sjukvårdspersonal, vilket innebär att de inte omfattas av Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/20/EG av den 4 april 2001 om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författningar rörande tillämpning av god klinisk sed vid kliniska prövningar av humanläkemedel. Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel bör ansvara för tillsynen av sådana studier. Studier som efterfrågas av endast en behörig myndighet och som ska genomföras i endast en medlemsstat, efter det att ett läkemedel har godkänts för försäljning, bör övervakas av den nationella behöriga myndigheten i den medlemsstat i vilken studien är avsedd att genomföras. Det bör också fastställas bestämmelser för uppföljning vid behov av berörda godkännanden för försäljning inför antagandet av harmoniserade åtgärder i hela unionen. Direktivet innehåller nya bestämmelser om att den behöriga myndigheten får kräva, antingen vid godkännandet eller efter

11

Nya regler för säkerhetsövervakning

godkännandet, att det genomförs en icke-interventionsstudie. Dessutom innehåller direktivet bestämmelser om tillsyn över dessa studier. Icke-interventionsstudier är idag inte reglerade och omfattas inte av läkemedelslagstiftningen. Det finns inte heller någon enhetlig definition av icke-interventionsstudier. I LVFS 2003:6 anges att med icke-interventionsstudie avses en studie där läkemedlet/läkemedlen förskrivs på sedvanligt sätt och i enlighet med villkoren i godkännandet för försäljning. Den specifika behandling som patient tilldelas bestäms inte i förväg i ett prövningsprotokoll utan faller inom ramen för gängse praxis och förskrivningen av läkemedlet är klart åtskild från beslutet att ta med patienten i studien. Inga ytterligare diagnostiska procedurer eller övervakningsprocedurer ska tillämpas på patienterna och epidemiologiska metoder ska användas för analysen av insamlade data. Läkemedelsindustriföreningen har tagit fram regler för läkemedelsföretagens medverkan i genomförandet av icke-interventionsstudier (Policy 2010:1). Reglerna är bindande för branschens medlemsföretag. Av Policy 2010:1 framgår att alla studier som inte är kliniska läkemedelsprövningar enligt Läkemedelsverket men som läkemedelsföretag stödjer på något sätt omfattas av reglerna i policyn och benämns icke-interventionsstudier. Begreppet icke-interventionsstudier inbegriper bl.a. kvalitetsprojekt, uppföljningsstudier och observationsstudier. Av Policy 2010:1 framgår vidare att för de studier och projekt som omfattas av regler om icke-interventionsstudier gäller att avtal måste tecknas med samtliga berörda huvudmän om medarbetare i den offentliga hälso- och sjukvården deltar, eller när det gäller privat sjukvård, om studien eller projektet kan medföra kostnader för huvudmannen (t.ex. i form av förskrivning av läkemedel). Av Policy 2010:1 framgår bl.a. följande förutsättningar för att få vidta icke-interventionsstudier:

12

Nya regler för säkerhetsövervakning

Studien sker inom ordinarie sjukvård.

a. Förskrivningen av eventuella läkemedel som studeras är klart åtskild från beslutet att ta med patienten i studien. b. Läkemedel förskrivs på sedvanligt sätt och i enlighet med villkoren i godkännandet för försäljning. Läkemedelskonsulentens medverkan får endast vara av administrativ karaktär och under tillsyn från medicinska avdelningen som även skall tillse att konsulenten har relevant utbildning. Konsulentens medverkan får inte vara kopplad till förskrivning av läkemedel. c. Studien skall genomföras i sådana former att parterna bibehåller full trovärdighet och en oberoende ställning i förhållande till varandra. Studien skall inte medföra åtagande eller förväntning ifråga om förskrivning eller användning av läkemedelsföretagets produkter. d. Ekonomisk ersättning för extraresurser för genomförande av icke-interventionsstudier ska endast utgå i de fall arbetsbelastningen inom ramen för studien, uppenbart övergår personalens ordinarie ansvars-/arbetsuppgifter i den dagliga verksamheten. Studierapportering . En sammanfattning av rapporten/publikationen skall analyseras och inom skälig tid delges läkemedelsföretagets medicinska avdelning. Den medicinska avdelningen skall föra en förteckning över sådana rapporter vilka skall behållas under en skälig tid. Rapport/publikation skall vara klar senast 12 månader efter avslutad studie och delges deltagande kliniker och i förekommande fall berörd myndighet. Om studien visar på ett resultat som är viktigt ur risk- eller nyttosynpunkt, skall sammanfattningen av rapporten/publikationen omgående sändas till berörd myndighet. Offentliggörande . l likhet med motsvarande bestämmelser vid kliniska prövningar ska läkemedelsföretag offentliggöra sådana uppgifter som anges i sammanfattningen av rapporten/publikationen även för icke-interventionsstudier. För icke-interventionsstudier ska alltid en ansökan skickas in till regional etikprövningsnämnd. Eftersom det i majoriteten av studierna rör sig om hantering av känsliga personuppgifter (hälsa) omfattas studierna av personuppgiftslagen och

13

Nya regler för säkerhetsövervakning

patientdatalagen och de ska därmed etikgodkännas för att kunna genomföras, oavsett om patienten gett sitt samtycke eller inte. Etikprövningsnämnderna beslutar också om patienterna behöver ge skriftligt informerat samtycke eller ej.

5.5.2 Överväganden, förslag och bedömning:

Förslag: En studie av ett humanläkemedels säkerhet som vidtas efter att det har godkänts och som inleds, genomförs och finansieras av innehavaren av godkännandet av försäljning, och som omfattar insamling av säkerhetsuppgifter från patienter och hälso- och sjukvårdspersonal (icke-interventionsstudie) ska inte få genomföras om studien innebär att användningen av läkemedlet gynnas. Innehavaren av godkännandet för försäljning ska skicka en slutrapport till Läkemedelsverket inom 12 månader från det att insamlingen av uppgifterna har avslutats. Regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer får medge undantag från kravet på rapportering. Det ska i lagen tas in en upplysning om att bestämmelser om etikprövning finns i lagen om etikprövning av forskning som avser människor. Beslut om tillstånd för icke-interventionsstudie ska fattas inom den tid som regeringen föreskriver. Om godkännandet för försäljning av ett humanläkemedel är förenat med ett villkor om att företa en icke-interventionsstudie får studien endast genomföras sedan tillstånd har meddelats av Läkemedelsverket. Ett sådant tillstånd får meddelas om studien 1. inte innebär att användningen av läkemedlet gynnas, 2. är utformad på ett sätt som motsvarar syftet med studien, och 3. inte är en sådan klinisk läkemedelsprövning som kräver tillstånd av Läkemedelsverket.

14

Nya regler för säkerhetsövervakning

Större ändringar av studien får endast vidtas efter tillstånd av Läkemedelsverket. Bestämmelsen om tillstånd att företa en icke-interventionsstudie samt att större ändringar av studien endast får vidtas efter tillstånd av Läkemedelsverket ska inte gälla för traditionella växtbaserade läkemedel. Bedömning: Artikel 21a bör genomföras i läkemedelsförordningen. Artikel 22a, 107m.5 är redan tillgodosedd i svensk rätt.

Skälen för förslaget och bedömningen: Som framgår ovan saknas det särskilda bestämmelser om s.k. icke-interventionsstudier. Bestämmelserna i personuppgiftslagen (1998:204), patientdatalagen (2008:355) samt lagen (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor kan dock vara tillämplig på sådana studier. Frågan är om direktivet 2001/83/EG, i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU, kräver att dessa studier regleras särskilt. Flertalet av de nya bestämmelserna om ickeinterventionsstudier är utformade på samma sätt som de som gäller för kliniska prövningar, t.ex. att det krävs tillstånd innan studien får påbörjas, att större förändringar av protokollet kräver ett nytt tillstånd och att en slutrapport ska skickas till den behöriga myndigheten inom en viss tid, se 13-14 §§ läkemedelslagen samt läkemedelsförordningen (2006:272) och Läkemedelsverkets föreskrifter.

Godkännande med villkor att företa en studie

I artikel 21a i direktiv 2001/83/EG, i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU, anges att ett godkännande för försäljning av ett läkemedel får beviljas med minst ett av följande villkor: a) Vissa av de åtgärder för att säkerställa säker användning av läkemedel som ingår i riskhanteringssystemet ska vidtas. b) Det ska göras säkerhetsstudier efter det att produkten godkänts.

15

Nya regler för säkerhetsövervakning

c) Strängare krav på registrering eller rapportering av misstänkta biverkningar än dem som avses i avdelning IX ska uppfyllas. d) Andra villkor eller begränsningar avseende en säker och effektiv användning av läkemedlet ska iakttas. e) Det finns ett system för säkerhetsövervakning som är adekvat. f) Effektstudier ska genomföras efter det att läkemedlet godkänts i de fall då farhågor rörande vissa aspekter av dess effekt har identifierats och endast kan skingras efter det att läkemedlet har marknadsförts. Ett sådant krav på att genomföra dessa studier ska grunda sig på delegerade akter som antagits i enlighet med artikel 22b med beaktande av de vetenskapliga riktlinjerna som omnämns i artikel 108 a. I artikel 21a anges att ett godkännande för försäljning av ett läkemedel får beviljas med vissa uppräknade villkor som rör säkerheten hos ett läkemedel. Av 6 § andra läkemedelslagen (1992:859) framgår att ett godkännande av ett läkemedel får förenas med villkor. I 3 kap. 19 § läkemedelsförordningen (2006:272) anges att beslut om villkor enligt 6 § andra stycket läkemedelslagen ska utformas i enlighet med vad som föreskrivs om villkor vid godkännande för försäljning i bilaga I till Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG, eller i bilaga I till Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/82/EG. Det är lämpligt att de villkor som anges i artikel 21a tas in i läkemedelsförordningen. Direktivets krav i denna del kräver således inte lagändring. Det bör nämnas att det av artikel 16g.1 i direktivet framgår att artikel 21a inte ska gälla för traditionella växtbaserade läkemedel (TVBL). Det framgår också av 2 c § tredje stycket läkemedelslagen att bestämmelserna om i 6 § andra-fjärde styckena om villkor m.m. inte ska gälla för TVBL. Läkemedelsverket kan således inte godkänna (registrera) ett TVBL med villkor att företa en studie.

16

Nya regler för säkerhetsövervakning

Studier efter det att läkemedlet är godkänt

I artikel 22a i direktiv 2001/83/EG, i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU, anges att sedan ett godkännande för försäljning har beviljats får den nationella behöriga myndigheten kräva att innehavaren av godkännandet för försäljning: a) gör en säkerhetsstudie efter det att läkemedlet godkänts, om det finns farhågor rörande risker med ett godkänt läkemedel. Om samma farhågor föreligger för mer än ett läkemedel ska den nationella behöriga myndigheten, efter samråd med kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel, uppmana berörda innehavare av godkännande för försäljning att göra en gemensam säkerhetsstudie efter det att läkemedlen godkänts, b) gör en effektstudie efter det att läkemedlet godkänts, när kunskapen om sjukdomen eller den kliniska metodologin tyder på att tidigare utredningar av ett läkemedels effektivitet kan bli föremål för betydande ändringar. Kravet att utföra effektstudien efter det att läkemedlet godkänts ska grunda sig på de delegerade akter som antagits med stöd av artikel 22b, samtidigt som hänsyn tas till de vetenskapliga riktlinjer som avses i artikel 108a. Av 4 § läkemedelslagen (1992:859) framgår att ett läkemedel ska vara av god kvalitet och vara ändamålsenligt. Ett läkemedel är ändamålsenligt om det är verksamt för sitt ändamål och vid normal användning inte har skadeverkningar som står i missförhållande till den avsedda effekten. I 12 § 1 läkemedelslagen anges att Läkemedelsverket får ändra ett godkännande om den som fått ett föreläggande enligt 10 § inte kan visa att läkemedlet fortfarande uppfyller kraven för godkännande. I 10 § anges att Läkemedelsverket får förelägga den som fått godkännandet att visa att läkemedlet fortfarande uppfyller kraven för godkännandet. I 12 § 4 anges att Läkemedelsverket får ändra ett godkännande om de grundläggande förutsättningarna för godkännandet, i andra fall än som anges i 12 § 1-3, inte längre föreligger.

17

Nya regler för säkerhetsövervakning

Av artikel 22a i direktiv 2001/83/EG, i dess lydelse enligt 2010/84/EU, framgår att Läkemedelsverket får kräva att innehavaren av ett godkännande för försäljning, efter det att godkännandet har beviljats, vidtar säkerhetsstudier. Det kan, efter det att godkännandet har beviljats, ha framkommit information som tyder på att det finns risker med läkemedlet. Innehavaren av ett godkännande för försäljning ska ges möjlighet att lämna synpunkter på detta krav. Om Läkemedelsverket vidhåller sitt krav, ska verket kunna ändra godkännandet så att kravet ingår som ett villkor för godkännandet. Läkemedelsverket kräver redan idag med stöd av läkemedelslagen att innehavare av ett godkännande för försäljning vidtar vissa säkerhetsåtgärder, inbegripet studier, efter det att läkemedlet har godkänts. Läkemedelsverket kan också, med stöd av läkemedelslagen, ändra godkännandet för försäljning och förena det med villkor. Som föreslås ovan kommer de olika villkoren att regleras i läkemedelsförordningen. Direktivets krav i denna del föranleder således inte någon åtgärd. Det bör i detta sammanhang påpekas att artikel 22a inte gäller för traditionella växtbaserade läkemedel (TVBL), se artikel 16g.1. Läkemedelsverket kan således inte kräva att sådana studier vidtas avseende TVBL. Vidare gäller direktivet endast humanläkemedel.

Tillsyn

Som ett nytt kapitel i den nya avdelningen om säkerhetsövervakning införs genom direktivet 2001/83/EG, i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU, nya bestämmelser om tillsyn av studier efter det att läkemedlet har godkänts. Av artiklarna och recit 28 framgår att studier som efterfrågas av endast en behörig myndighet och som ska genomföras i endast en medlemsstat, efter det att ett läkemedel har godkänts för försäljning, bör övervakas av den nationella behöriga myndigheten i den medlemsstat i vilken studien är avsedd att genomföras. Övriga

18

Nya regler för säkerhetsövervakning

studier bör övervakas av Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel. Artiklarna 107m och 107n innehåller bestämmelser om s.k. icke-interventionsstudier. Bestämmelserna i artikel 107m avser samtliga sådana studier medan artikel 107n endast avser sådana studier som vidtas till följd av ett villkor vid godkännandet.

Studier som genomförs frivilligt

Som framgår av artikel 107m.1 ska bestämmelserna i artikel 107m tillämpas på samtliga icke-interventionsstudier avseende säkerhet efter det att produkten har godkänts. För att bestämmelsen ska vara tillämplig ska studien inledas, genomföras och finansieras av innehavaren av godkännandet för försäljning och omfatta insamling av säkerhetsuppgifter från patienter och hälso- och sjukvårdspersonal. Sådana studier kan vidtas antingen frivilligt eller som ett krav från den behöriga myndigheten. I artikel 107m anges att studierna inte ska genomföras om det faktum att studien görs innebär att användningen av ett läkemedel gynnas. Vidare anges att ersättning till hälso- och sjukvårdspersonal som deltar i icke-interventionsstudier avseende säkerhet efter det att produkten godkänts endast ska omfatta kompensation för tid och utgifter. Det framgår att den nationella behöriga myndigheten får begära att innehavaren av godkännandet för försäljning ska lämna in protokoll och resultatrapporter till den behöriga myndigheten i den medlemsstat där studien har genomförts. Innehavaren av godkännandet för försäljning ska skicka slutrapporten till behöriga myndigheter i den medlemsstat där studien genomfördes inom 12 månader från det att insamlingen av uppgifter har avslutats. Medan studien pågår ska innehavaren av godkännandet för försäljning övervaka de uppgifter som framkommit och analysera deras konsekvenser för risk/nyttaförhållandet för det berörda läkemedlet. All ny information som kan påverka risk/nyttaförhållandet för ett läkemedel ska lämnas till de behöriga myndigheterna i den medlemsstat där läkemedlet har beviljats godkännande får försäljning i enlighet med artikel 23.

19

Nya regler för säkerhetsövervakning

Av artikel 107m.8 framgår att artiklarna 107n-107q uteslutande ska tillämpas på de studier som avses i punkt 1 vilka utförs till följd av ett krav i enlighet med artikel 21a eller 22a, dvs. inte sådana studier som vidtas frivilligt. Läkemedelsindustriföreningen har tagit fram riktlinjer när det gäller icke-interventionsstudier, som i stora delar överensstämmer med direktivets bestämmelser (Policy 2010:1), se ovan. Riktlinjerna är dock inte tvingande. Med hänsyn till utformningen av de redovisade bestämmelserna i direktiv 200l/83/EG, i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU, torde de nya skyldigheter som åvilar innehavaren av ett godkännande för försäljning ha sådan karaktär att de kräver lagform. Även om hanteringen av dessa studier hittills, såvitt det är känt, har fungerat väl bör direktivets bestämmelser genomföras dels genom ändringar i läkemedelslagen (1992:859), dels genom att regeringen eller Läkemedelsverket, enligt bemyndigande, meddelar föreskrifter i enlighet med direktivets krav. Det bör följaktligen i läkemedelslagen anges att studier avseende säkerhet som vidtas i Sverige efter det att produkten har godkänts och som inleds, genomförs och finansieras av innehavaren av godkännandet av försäljning, och som omfattar insamling av säkerhetsuppgifter från patienter och hälso- och sjukvårdspersonal inte får genomföras om studien innebär att användningen av läkemedlet gynnas. Denna bestämmelse avser såväl studier som vidtas frivilligt som de studier som utförs till följd av ett villkor vid godkännandet. Läkemedelsverket kommer att utöva tillsyn över studierna och kan med stöd av läkemedelslagen meddela de förelägganden och förbud som behövs för efterlevnaden av lagen. Beslut om föreläggande eller förbud får förenas med vite. Verket har även rätt att på begäran få de upplysningar och handlingar som behövs för tillsynen. Verket kan således t.ex. vid vite förelägga ett företag att upphöra med studien om det visar sig att användningen av ett läkemedel gynnas. Vid bedömningen av huruvida användningen av ett läkemedel gynnas om studien vidtas kan Läkemedelsverket söka ledning i Policy 2010:1. Av kommissionens

20

Nya regler för säkerhetsövervakning

förslag till direktiv framgår också att denna artikel föreslogs för att förhindra att studierna sker i reklamsyfte (KOM(2008) 665 slutlig). Vidare bör det i läkemedelslagen anges att innehavaren av godkännandet för försäljning ska skicka en rapport om resultatet av studien till Läkemedelsverket inom 12 månader från det att insamlingen av uppgifter har avslutats. Även denna bestämmelse avser såväl studier som vidtas frivilligt som de studier som utförs till följd av ett krav från Läkemedelsverket (jfr artikel 107p.1). Av artikel 107p framgår att den nationella behöriga myndigheten får göra ett skriftligt undantag från bestämmelsen om slutrapportering inom tolv månader. Det bör därför anges att regeringen, eller den myndighet som regeringen bestämmer, får medge undantag från kravet. Det bör i detta sammanhang påminnas om att direktivet endast gäller för humanläkemedel, inte veterinärmedicinska läkemedel. Av artikel 107p.3 i direktivet framgår att innehavaren av godkännandet för försäljning ska lämna en sammanfattning av resultatet av studien tillsammans med slutrapporten. Informationen ska lämnas på elektronisk väg. Det framgår inte av direktivet vilken typ av uppgifter som slutrapporten ska innehålla. Som en jämförelse med vad som gäller för kliniska prövningar kan nämnas att en slutrapportt innehåller en sammanfattning av hur studien har utförts och vilka resultat som har framkommit. Detsamma bör gälla för slutrapporten om icke-interventionsstudier. Föreskrifter om vilka uppgifter en slutrapport ska innehålla och om på vilket sätt rapporteringen ska ske utgör verkställighetsföreskrifter som regeringen har rätt att besluta om med stöd av 8 kap. 7 § regeringsformen. Enligt regeringsformen kan regeringen överlåta åt en myndighet under regeringen att meddela bestämmelser i frågan. I artikel 107m.4 anges att ersättning till hälso- och sjukvårdspersonal som deltar i icke-interventionsstudier avseende säkerhet efter det att produkten godkänts endast ska omfatta kompensation för tid och utgifter. Bestämmelsen torde ha till syfte att förhindra mutbrott och bestickning. Bestämmelser om mut-

21

Nya regler för säkerhetsövervakning

brott och bestickning finns i 17 kap. 7 § respektive 20 kap. 2 § brottsbalken. Artikel 107m.4 är således redan tillgodosedd. I artikel 107m.5 anges att den nationella behöriga myndigheten får begära att innehavaren av godkännande för försäljning ska lämna in protokoll och resultatrapporter till den behöriga myndigheten i den medlemsstat där studien har genomförts. Med protokoll torde avses detsamma som gäller vid kliniska prövningar, dvs. ett dokument som bl.a. beskriver syften, utformning, metodik, statistiska överväganden och organisation av en studie (Läkemedelsverkets föreskrifter LVFS 2003:6). Läkemedelsverket kommer med stöd av 10 § läkemedelslagen att kunna förelägga innehavaren att ge in den information som anges i direktivet. Artikel 107m.5 är således redan tillgodosedd. I artikel 107m.7 anges att innehavaren av godkännandet för försäljning ska övervaka de uppgifter som framkommer medan studien pågår och analysera konsekvenserna för risk/nytta-förhållandet samt att all ny information som kan påverka det förhållandet rapporteras till den behöriga myndigheten. I 9 a § läkemedelslagen anges att den som har fått ett läkemedel godkänt ska följa utvecklingen på läkemedelsområdet samt som ett led i säkerhetsövervakningen registrera, lagra, utvärdera och rapportera information. Av 4 kap. 2 § läkemedelsförordningen (2006:272) framgår att innehavaren ska rapportera biverkningar till Läkemedelsverket. Vad gäller artikel 107m.7 får den bestämmelsen därmed redan anses tillgodosedd genom 9 a § läkemedelslagen och 4 kap. 2 § läkemedelsförordningen. Som framgår av artikel 16g.1. ska bl.a. artiklarna 101-108b gälla även för traditionellt växtbaserade läkemedel (TVBL). Den föreslagna bestämmelsen kommer således att bli tillämplig vid en frivillig icke-interventionsstudie av ett TVBL. Däremot gäller inte artikel 21a och 22a för TVBL. Läkemedelsverket kan därför inte kräva att en sådan studie vidtas avseende ett TVBL.

22

Nya regler för säkerhetsövervakning

Studier som vidtas till följd av krav från Läkemedelsverket

I artikel 107n anges följande: l. Innan en studie görs ska innehavaren av godkännandet för försäljning vara skyldig att lämna ett utkast till protokoll till Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel, med undantag för studier som ska utföras endast i en medlemsstat som begär studien enligt artikel 22a. För sådana studier ska innehavaren av godkännandet för försäljning lämna ett utkast till protokoll till den nationella behöriga myndigheten i den medlemsstat där studien genomförs. 2. Inom 60 dagar efter det att utkastet till protokoll har lämnats ska den nationella behöriga myndigheten eller Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel, beroende på vad som är lämpligt, a) lämna ett godkännande av utkastet till protokoll, b) lämna ett meddelande om invändning, som i detalj ska ange skälen för invändningen, i något av följande fall: i) den anser att användningen av ett läkemedel gynnas av att studien görs, ii) den anser att studien är utformad på ett sätt som inte motsvarar syftet med den, eller c) lämna ett meddelande till innehavaren av godkännandet för försäljning om att studien är en klinisk prövning som omfattas av direktiv 2001/20/EG. 3. Studien får inledas endast när den har godkänts skriftligt av den nationella behöriga myndigheten eller Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel, beroende på vad som är lämpligt. Om ett sådant godkännande som avses i punkt 2 a har lämnats ska innehavaren av godkännandet för försäljning vidarebefordra protokollet till de behöriga myndigheterna i de medlemsstater där studien ska genomföras och får därefter inleda studien i enlighet med det godkända protokollet.

Artiklarna 107n-107q innehåller således bestämmelser om sådana studier som vidtas efter ett krav från Läkemedelsverket (artikel

23

Nya regler för säkerhetsövervakning

107m.8). Som framgår ovan kan Läkemedelsverket ändra ett godkännande för försäljning och förena det med villkor om att innehavaren av godkännandet för försäljning t.ex. ska vidta en säkerhetsstudie. Direktivet anger att innan en studie görs ska innehavaren av godkännandet för försäljning vara skyldig att lämna ett utkast till protokoll till Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel (107n.1). Vad gäller studier som ska utföras endast i en medlemsstat som begär studien ska innehavaren av godkännandet för försäljning lämna ett utkast till protokoll till den nationella behöriga myndigheten i den medlemsstat där studien genomförs. Detta innebär således att för de fall studien enbart ska utföras i Sverige och Läkemedelsverket har begärt att studien vidtas ska innehavaren av godkännandet för försäljning lämna ett utkast till protokoll till Läkemedelsverket. Av direktivet följer sedan att antingen den nationella behöriga myndigheten eller, beroende på vad som är lämpligt, Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel ska godkänna utkastet till protokoll eller lämna meddelande om invändning som antingen kan bestå i att verket anser att användningen av ett läkemedel gynnas om studien görs, att studien är utformas på ett sätt som inte motsvarar syftet med den eller att studien är en klinisk prövning. Studien får endast indelas när den har godkänts skriftligen. En sådan bestämmelse bör tas in i läkemedelslagen (1992:859). Tillstånd innan verksamheten får inledas krävs också på andra områden som är EU-reglerade, t.ex. kliniska prövningar. Grunderna för när tillstånd ska beviljas eller inte bör vara i enlighet med direktivets ordalydelse. Läkemedelsverkets beslut om tillstånd för att få vidta en icke-interventionsstudie kommer att kunna överklagas, se 28 § läkemedelslagen. Det förefaller ha överlämnas åt medlemsstaterna att reglera i vilka fall det är Läkemedelsverket som ska godkänna studien och i vilka fall det är Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel för säkerhetsövervakning som ska godkänna studien. Det är lämpligt att Läkemedelsverket beslutar om tillstånd i de fall verket har begärt att studien ska genomföras

24

Nya regler för säkerhetsövervakning

och studien enbart genomförs i Sverige. Det följer även av artikel 107n.1 att i de fallen ska protokollet lämnas till verket varför det förefaller naturligt att verket också beslutar om huruvida studien ska godkännas. Läkemedelsverket bör dock inte kunna meddela tillstånd vad avser en studie som ska genomföras i ett annat medlemsland även om det är Läkemedelsverket som kräver studien. Inte heller för det fallet att studien ska genomföras i Sverige men det är en behörig myndighet i ett annat medlemsland som har krävt studien bör Läkemedelsverket fatta beslut om att godkänna studien. Läkemedelsverket kommer dock att utöva tillsyn över samtliga studier som företas i Sverige. Föreskrifter om vilka uppgifter protokollet och ansökan om tillstånd ska innehålla utgör verkställighetsföreskrifter som regeringen har rätt att besluta om med stöd av 8 kap. 7 § regeringsformen. Enligt regeringsformen kan regeringen överlåta åt en myndighet under regeringen att meddela bestämmelser i frågan. Av artikel 107n.2 följer att Läkemedelsverket inom 60 dagar efter det att utkastet till protokoll har lämnats ska fatta sitt beslut. Enligt 20 § läkemedelslagen (1992:859) ska beslut i vissa frågor fattas inom den tid som regeringen bestämmer. Sådana bestämmelser finns i läkemedelsförordningen (2006:272). Det föreslås att det av läkemedelslagen framgår att beslut av Läkemedelsverket om tillstånd att företa en icke-interventionsstudie ska fattas inom den tid regeringen föreskriver. Den tidsfrist som ska anges för Läkemedelsverkets handläggning bör tas in i läkemedelsförordningen. I artikel 107p.2 anges att innehavaren av ett godkännande för försäljning vid behov ska lämna en ansökan om ändring av godkännandet för försäljning. Av 9 a § läkemedelslagen framgår att den som har fått ett läkemedel godkänt ska följa utvecklingen på läkemedelsområdet och inom ramen för godkännandet ändra läkemedlet om det behövs. Av 4 kap. 2 § läkemedelsförordningen framgår att om en innehavare av ett godkännande får kännedom om omständigheter som utgör skäl att anta att uppgifter eller handlingar som ligger till grund för godkännandet

25

Nya regler för säkerhetsövervakning

inte är riktiga eller bör kompletteras är denne skyldiga att omedelbart rapportera detta till Läkemedelsverket. Läkemedelsverket får också med stöd av 12 § läkemedelslagen besluta att ett godkännande ska ändras under vissa förutsättningar. Direktivets krav i denna del är således redan tillgodosedd. Av artikel 107o framgår att om en innehavare av ett godkännande för försäljning vill genomföra större ändringar av protokollet efter det att studien har påbörjats ska denne ansöka om nytt tillstånd. En sådan bestämmelse bör tas in i läkemedelslagen. Motsvarande bestämmelse finns vad gäller kliniska prövningar. Kommissionen ska anta bestämmelser om formatet för protokoll, sammanfattningar och slutrapporter om säkerhetsstudierna efter det att produkten godkänts (artikel 108). För att underlätta genomförandet av säkerhetsövervakningen ska även EMA i samarbete med behöriga myndigheter och andra behöriga parter utarbeta vägledning till god praxis vad gäller säkerhetsövervakningen och en vetenskaplig vägledning. Exempel på större ändringar av protokollet kan vara sådana parametrar som ändrar analysresultatet, t. ex. ändrad design eller antal patienter i studien. Av 2 c § tredje stycket läkemedelslagen framgår vilka bestämmelser i läkemedelslagen som inte ska gälla för traditionella växtbaserade läkemedel (TVBL). Som framgår ovan gäller varken artikel 21a eller 22a för TVBL, se artikel 16g.1. Läkemedelsverket kan således inte kräva att sådana studier ska vidtas avseende TVBL. Den föreslagna bestämmelsen om tillstånd att företa en icke-interventionsstudie samt att större ändringar av studien endast får vidtas efter tillstånd av Läkemedelsverket, avser endast studier till följd av ett krav från Läkemedelsverket. Eftersom Läkemedelsverket inte kan kräva att dessa studier ska vidtas beträffande TVBL ska den föreslagna bestämmelsen inte heller gälla för TVBL. Ett tillägg måste därför ske i 2 c § tredje stycket läkemedelslagen så att det framgår att bestämmelsen om tillstånd att företa en icke-interventionsstudie samt att större ändringar av studien endast får vidtas efter tillstånd av Läkemedelsverket, inte ska gälla för traditionella växtbaserade läkemedel.

26

Nya regler för säkerhetsövervakning

Direktivet gäller endast gäller humanläkemedel, inte veterinärmedicinska läkemedel.

5.6 Unionsförfarande

Förslag: Hänvisningar i läkemedelslagen till artikel 36 i 2001/83/EG i dess lydelse enligt direktiv 2004/27/EG ska utgå.

Skälen för förslaget: I 6 a och 6 d §§ läkemedelslagen (1992:859) anges bl.a. att Läkemedelsverket ska meddela de beslut som följer av kommissionens avgöranden och beslut. Bland annat anges att Läkemedelsverket ska meddela det beslut som kommissionen meddelat i enlighet med artikel 36.1 i 2001/83/EG i dess lydelse enligt direktiv 2004/27/EG. Artikel 36 ska utgå. Följaktligen ska hänvisningarna i 6 a och 6 d §§ läkemedelslagen tas bort. Syftet med att artikeln ska utgå är att förtydliga förfarandet för all unionsomfattande bedömning av säkerhetsfrågor rörande läkemedel efter det att godkännande för försäljning utfärdats. Antalet förfaranden begränsas därmed till två, dels dem som grundar sig på artikel 31 och dels dem som medger en snabb utvärdering och är avsedda att tillämpas när skyndsamma åtgärder bedöms vara nödvändiga. Det skyndsamma förfarandet grundar sig och beskrivs i artiklarna 107i-k.

5.7 Samordningsförfarande avseende säkerhetsövervakning

Bedömning: Ändringarna av artiklarna 27, 31.1 samt de nya artiklarna 106a, 107b.2 och 107c bör genomföras i läkemedelsförordningen.

27

Nya regler för säkerhetsövervakning

Skälen för bedömningen: Direktiv 2010/84/EU ändrar artiklarna 27, 31.1. samt inför nya bestämmelser i artiklarna 106a, 107b.2 och 107c. Samordningsgruppen (CMD(h)) får ett utökat mandat så att dess arbete även omfattar granskning av frågor om säkerhetsövervakning av alla läkemedel som godkänts av medlemsstaterna. Gruppen stärks genom att tydliga regler om vilka expertkunskaper som krävs, förfarandena för att uppnå överenskommelser eller inte ställningstaganden, öppenhet, ledamöternas oberoende och tystnadsplikt, samt behovet av samarbete mellan unionsorgan och nationella organ stärks. Samordningsgruppen ska utgå från rekommendationerna från kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel när den fullgör sin säkerhetsövervakning. Gruppen ska komma överens om en enda ståndpunkt när ett läkemedel är godkänt i fler än en medlemsstat. Uppgifterna för samordningsgruppen är idag reglerade i 3 kap. 7 och 11 §§ i läkemedelsförordningen samt 3 kap. 14 och 15 §§ läkemedelsförordningen. Genomförandena föreslås även i framtiden att läggas på denna normnivå.

5.8 Övriga ändringar

Bedömning: Det krävs inte någon åtgärd med anledning av artiklarna 21.3, 22, 22c.2, 24 (vissa delar), 31, 102f, 103, 104a (vissa delar), 105, 111 116, 117.3 och 126a i direktivet. Artiklarna 1, 8-11, 21.4, 22c.1, 23, 24 (vissa delar) 59, 63.3, 101.2-3, 102a-e, 104a (vissa delar) och 106 i direktivet bör genomföras i läkemedelsförordningen eller Läkemedelsverkets föreskrifter.

Skälen för bedömningen: Bestämmelser om säkerhetsövervakning finns framförallt i Läkemedelsverkets föreskrifter. De flesta av direktivets nya bestämmelser kommer också att kunna genomföras i verkets föreskrifter, nämligen

28

Nya regler för säkerhetsövervakning

artikel 1 (definitioner) och 8-11 (om märkning), 59 (om märkning), 63.3 (om märkning). Artikel 21.3 ersätts med en ny bestämmelse. Istället för att ange att den behöriga myndigheten ska offentliggöra godkännandet för försäljning tillsammans med sammanfattningen av produktens egenskaper anges att myndigheten ska offentliggöra godkännandet tillsammans med bipacksedeln, produktresumén och alla villkor som fastställts i enlighet med artiklarna 21a, 22 och 22a, tillsammans med tidsfrister för uppfyllandet av dessa villkor för varje läkemedel som de har godkänt. Med begreppet offentliggöras i detta sammanhang torde inte avses att den aktuella myndigheten aktivt måste kungöra eller på annat sätt publicera besluten utan endast att besluten i fråga ska hållas tillgängliga för den som önskar ta del av dem. För detta talar att det i flera andra översättningar av direktiven sägs att handlingarna ska göras ”tillgängliga” (jfr prop. 2005/06:70 s. 157). De aktuella besluten är offentliga handlingar som den som önskar fritt kan ta del av i enlighet med tryckfrihetsförordningens bestämmelser. Beslut om att bevilja ett godkännande för försäljning offentliggörs också på Läkemedelsverkets webbsida på Internet. Således kommer även bipacksedeln, produktresumén och alla villkor som fastställts i enlighet med artiklarna 21a, 22 och 22a, tillsammans med tidsfrister för uppfyllandet av dessa villkor för varje läkemedel som de har godkänt att vara tillgängliga för envar att ta del. Artikeln föranleder därför inte någon åtgärd. Artikel 21.4 ersätts med en ny bestämmelse och som anger att den nationella behöriga myndigheten ska utarbeta en utredningsrapport rörande resultaten av studierna m.m. Förändringen består i att utredningsprotokoll ska bytas ut mot utredningsrapport samt att denna rapport även ska innehålla kommentarer avseende riskhanteringssystemet och systemet för säkerhetsövervakning av det aktuella läkemedlet. Vidare anges att utredningsrapporten ska innehålla en sammanfattning. I och med att artikeln riktar sig mot Läkemedelsverket bör genomförandet ske i förordning.

29

Nya regler för säkerhetsövervakning

Artikel 22 ersätts med en ny bestämmelse. Artikeln har genomförts genom framförallt 6 § läkemedelslagen och 3 kap. 19 § läkemedelsförordningen samt i Läkemedelsverkets föreskrifter. Ändringen i första stycket är framförallt språklig och föranleder inte någon ändring. Näst sista meningen i artikeln ”För att det ursprungliga godkännandet skall fortsätta att gälla måste villkoren omprövas årligen.” har ersatts med ”Frågan om godkännandet för försäljning ska fortsätta att gälla ska sammanhänga med den årliga omprövningen av dessa villkor.” (nytt tredje stycke). Att villkor ska omprövas årligen för att godkännandet ska fortsätta att gälla framgår av 6 § andra stycket andra meningen läkemedelslagen. Inte heller denna ändring föranleder någon åtgärd. Artikel 22c.1 är ny och anger att innehavaren av ett godkännande för försäljning i sitt riskhanteringssystem ska införa de villkor som avses i artiklarna 21a, 22 eller 22a. I 9 a § läkemedelslagen och 4 kap. 2 § läkemedelsförordningen anges de skyldigheter som åvilar en innehavare av ett godkännande när det gäller systemet för säkerhetsövervakning (prop. 2005/06:70 s. 135 och 251). Med riskhanteringssystem avses en rad säkerhetsövervakningsåtgärder och ingripanden som utformats för att identifiera, specificera, förebygga eller minimera riskerna med ett läkemedel, och de omfattar också en bedömning av åtgärdernas och ingripandens effektivitet (artikel 1 d). Artikeln bör genomföras i Läkemedelsverkets föreskrifter. Artikel 22c.2 är ny och anger att medlemsstaterna ska meddela myndigheten, dvs. EMA, vilka godkännanden för försäljning som de har beviljat med förbehåll för de villkor som avses i artiklarna 21a, 22 eller 22a. I 2 kap. 1 § läkemedelsförordningen anges att Läkemedelsverket ska fullgöra de skyldigheter att lämna underrättelser eller att i övrigt lämna ut uppgifter eller handlingar som ankommer på bl.a. medlemsstater. Artikeln är således redan tillgodosedd i svensk rätt. Artikel 23 ersätts med en ny bestämmelse. Ändringarna i 23.1 är endast av språklig karaktär. I artikel 23.2 anges att innehavaren av godkännandet för försäljning ska lämna nya uppgifter som

30

Nya regler för säkerhetsövervakning

kan medföra ändringar till den behöriga myndigheten. I artikel 23.2 har ordet ”omedelbart” bytts ut mot ”snarast” respektive ”skyndsamt”. I 4 kap. 2 § läkemedelsförordningen (2006:272) anges att om en innehavare av ett godkännande får kännedom om omständigheter som utgör skäl att anta att uppgifter eller handlingar som ligger till grund för godkännandet inte är riktiga eller bör kompletteras är denne skyldig att omedelbart rapportera detta till Läkemedelsverket. Artikeln föranleder således en ändring i läkemedelsförordningen. I artikel 23.2 har även tagits in närmare bestämmelse om vilken typ av information som innehavaren ska lämna till den behöriga myndigheten, nämligen att information ska innehålla både positiva och negativa resultat av kliniska prövningar eller andra studier vid alla indikationer och i alla populationer, oberoende av om detta är infört i godkännandet för försäljning, samt uppgifter om läkemedlets användning där denna användning inte omfattas av de villkor som anges i godkännandet för försäljning. Detta bör genomföras i Läkemedelsverkets föreskrifter. Bestämmelsen i artikel 23.3 är ny och anger att innehavaren av godkännandet ska se till att produktinformationen är vetenskapligt uppdaterad. Artikeln bör genomföras i Läkemedelsverkets föreskrifter. I 23.4 första stycket finns en bestämmelse om att innehavaren av godkännandet för försäljning fullt ut och utan dröjsmål ska besvara en begäran från myndigheten om uppgifter som visar att risk/nyttaförhållandet fortfarande är gynnsamt. Med nytta/riskförhållande avses en utvärdering av ett läkemedels positiva terapeutiska effekter i förhållande till varje risk som har att göra med läkemedlets kvalitet, säkerhet eller effekt med avseende på användarens hälsa eller folkhälsan (prop. 2005/06:70 s. 105). Enligt 10 § läkemedelslagen ska Läkemedelsverket fortlöpande kontrollera ett läkemedel som har godkänts och pröva om godkännandet fortfarande bör gälla. Läkemedelsverket får förelägga den som fått godkännandet att visa att läkemedlet fortfarande uppfyller kraven för godkännandet. För att ett godkännande ska

31

Nya regler för säkerhetsövervakning

beviljas krävs bl.a. enligt 4 § läkemedelsagen att läkemedlet är ändamålsenligt. Ett läkemedel är ändamålsenligt om det är verksamt för sitt ändamål och vid normal användning inte har skadeverkningar som står i missförhållande till den avsedda effekten. Den närmare innebröden av begreppet ändamålsenlighet ska enligt förarbetena fastställas i rättstillämpningen (prop. 1991/92:107 s. 79). Begreppet motsvarar i allt väsentligt direktivens nytta/riskförhållande. Det innebär att Läkemedelsverket redan i dag kan förelägga en innehavare av ett godkännande för försäljning att visa att nytta/riskförhållandet är gynnsamt. Regeringen gjorde den bedömningen att bestämmelsen i artikel 23 om att innehavare är skyldig att besvara en begäran från verket redan är uppfyllt genom läkemedelslagens bestämmelse om föreläggande (s. 105). Även denna nya ändring omfattas av nuvarande bestämmelser. Något ytterligare genomförande behövs således inte. Bestämmelsen i andra stycket är ny och innebär att den nationella behöriga myndigheten när som helst får begära att innehavaren av godkännandet för försäljning lämnar en kopia av master file för systemet för säkerhetsövervakning. Innehavaren av godkännandet för försäljning ska översända kopian senast sju dagar efter det att begäran har mottagits. Av artikel 1 d) framgår att med master file för systemet för säkerhetsövervakning avses en detaljerad beskrivning av det system, för säkerhetsövervakning som innehavaren av godkännandet för försäljning använder för ett eller flera godkända läkemedel. Av 24 § läkemedelslagen framgår att Läkemedelsverket har rätt att på begäran få de upplysningar och handlingar som behövs för tillsynen. En kopia av master file för systemet för säkerhetsövervakning måste vara en sådan handling som Läkemedelsverket har rätt att begära in, varför detta inte behöver regleras. Av artikeln framgår även att innehavaren av godkännandet för försäljning ska översända kopian senast sju dagar efter det att begäran har mottagits. Det är inte reglerat vilka tidsfrister som ska gälla för Läkemedelsverket vid dess tillsyn. En snabb handläggning måste balanseras mot förvaltningslagens(1986:223)

32

Nya regler för säkerhetsövervakning

bestämmelser om den enskildes rättssäkerhet. Sju dagar förefaller något kortare än vad som brukar vara skäligt. Det är därför lämpligt att tidsfristen regleras, dock på en annan normnivå än lag. Artikel 24 ska ändras. Som framgår ovan (se avsnitt 5.3) krävs vissa ändringar i 8 e § läkemedelslagen vad gäller tidpunkten för att lämna in ansökan om förnyelse. I artikel 24.2 görs ett tillägg avseende den dokumentation som innehavaren av ett godkännande ska lämna till den behöriga myndigheten, nämligen en utvärdering av uppgifterna i rapporter om misstänkta biverkningar och periodiska säkerhetsrapporter som lämnats i enlighet med avdelning IX. Genomförandet av detta tillägg bör ske i Läkemedelsverkets föreskrifter. Artikel 24b är redan tillgodosedd genom 8 e § läkemedelslagen varför någon ytterligare åtgärd med anledning av direktivet inte är nödvändig. Det är ett nytt stycke i artikel 31. Artikel 31 är genomförd i 3 kap. 14 § läkemedelsförordningen. Direktivet kräver inte någon ytterligare åtgärd. I artikel 101.2 anges att medlemsstaterna ska genomföra regelbundna granskningar av sitt system för säkerhetsövervakning och rapportera resultatet till kommissionen senast den 21 september 2013 och därefter vartannat år. Detta regleras lämpligen i läkemedelsförordningen. I artikel 102f anges att medlemsstaterna ska vidta nödvändiga åtgärder för att se till att en innehavare av godkännande för försäljning som åsidosätter de skyldigheter som fastställs i direktivet kan bli föremål för effektiva, proportionella och avskräckande påföljder. Läkemedelsverkets möjlighet att vidta sanktioner m.m. regleras i 24 läkemedelslagen. Artikeln är således redan tillgodosedd och det krävs inte något ytterligare genomförande. Artikel 101.3 anger att varje medlemsstat ska utse en behörig myndighet för säkerhetsövervakning. En sådan uppgift framgår med fördel i förordningen (2007:1205) med instruktion för Läkemedelsverket. Läkemedelsverket utför redan idag tillsyn över godkända läkemedel.

33

Nya regler för säkerhetsövervakning

Artikel 102 innehåller bestämmelser riktade till medlemsstaterna. 102a är av allmän och uppfordrande karaktär. Artikel 102b uppmanar till att underlätta patienters rapportering och artikel 102c talar om att vidta alla lämpliga åtgärder för att erhålla exakta och kontrollerbara uppgifter till den vetenskapliga utvärderingen av rapporter om misstänkta biverkningar. 102d ger uttryck för informationsspridning då farhågor rörande användning av läkemedel och som uppkommit i samband med säkerhetsövervakning. Även 102e gäller informationsspridning i detta fall kopplade till misstänkta biverkningar av biologiska läkemedel. Artikel 102f uppmanar till effektiva, proportionella och avskräckande sanktioner för innehavare som åsidosätter sina skyldigheter avseende säkerhetsövervakning. Artiklarna 102a-e kan möjligen förtydligas i förordningen (2007:1205) med instruktion för Läkemedelsverket. Enligt artikel 103 får en medlemsstat delegera alla uppgifter som den åläggs enligt avdelningen om säkerhetsövervakning i direktivet, till en annan medlemsstat, om denna lämnat skriftligt samtycke. Denna möjlighet medför en resurssamordning inom säkerhetsövervakningssystemet då ett annat land kan besitta såväl bättre kunskap som mer dokumentation om ett visst läkemedel. Kommissionen, den europeiska läkemedelsmyndigheten och övriga medlemsstater ska informeras om delegeringen. Mellanstatliga avtal om delegering av arbete ska göras i form av regeringsbeslut. Artikel 104a innehåller bestämmelser om det riskhanteringssystem som innehavaren av godkännandet för försäljning ska ha i sitt system för säkerhetsövervakning. Dessa bestämmelser bör lämpligen regleras i Läkemedelsverkets föreskrifter. I artikel 104a.2 andra stycket anges vissa krav på handläggningen, såsom att kravet ska vara vederbörligen motiverat och meddelas skriftligt. Direktivets krav i denna del är redan tillgodosedda genom förvaltningslagens (1986:223) allmänna krav på myndigheters handläggning. Artikel 104a.4 innehåller bestämmelser om att den behöriga myndigheten ska kunna ändra ett godkännande för försäljning och förena det med villkor. Denna möjlighet

34

Nya regler för säkerhetsövervakning

regleras redan i 10-12 §§ läkemedelslagen varför någon ytterligare åtgärd inte krävs. Artikel 105 första stycket har sin motsvarighet i tidigare artikel 102a i direktiv 2001/83/EG om att de behöriga myndigheterna ska kontrollera förvaltningen av de medel som avsatts till bl.a. säkerhetsövervakning för att säkerställa deras oberoende. Vid genomförandet av artikeln anförde regeringen följande: Denna bestämmelse torde sakna relevans i Sverige, eftersom det här i landet är Läkemedelsverket som ensamt svarar för säkerhetsövervakningen i den utsträckning denna är finansierad av statliga medel (prop. 2005/07:70 s. 140). Samma bedömning görs i förevarande produkt. Andra stycket i artikel 105 anger att första stycket inte ska utgöra något hinder för behöriga myndigheter att ta ut avgifter. Läkemedelsverkets har med stöd av läkemedelslagen rätt att ta ut avgifter för vissa ärenden. Vilka avgifter Läkemedelsverket har rätt att ta ut regleras i förordningen (2010:1167) om avgifter för den statliga kontrollen av läkemedel. Artikel 106 innehåller bestämmelser om öppenhet och information. Bestämmelserna är helt nya och uppmanar medlemsstaterna att skapa och underhålla en webbportal för läkemedel. Den nationella webbportalen ska vara kopplad till den europeiska som ska skapas hos EMA. Artikel 106 anger vidare vad som ska offentliggöras via den webbportalen. Skapandet av webbportalen ges lämpligen i form av ett uppdrag, möjligen i Läkemedelsverkets regleringsbrev. Underhållet bör däremot fastläggas i förordningen (2007:1205) med instruktion för Läkemedelsverket. Artikel 107b-g reglerar periodiska säkerhetsrapporter. Regler kring dessa rapporter återfinns idag i Läkemedelsverkets föreskrifter (Läkemedelsverkets föreskrifter, LVFS 2001:12, om säkerhetsövervakning av läkemedel). De nya bestämmelserna bör lämpligen därför även genomförs på den normnivån. Vidare finns det i artiklarna 107b-g bestämmelser om att innehavaren av ett godkännande för försäljning ska ansöka om ändring av godkännandet t.ex. vad avser inlämningsdatum och inlämnings-

35

Nya regler för säkerhetsövervakning

intervall för periodiska säkerhetsrapporter. Vidare framgår att den behöriga myndigheten, efter bedömningen av de periodiska säkerhetsrapporterna, ska överväga om det behöver vidtas åtgärder. Läkemedelsverket har möjlighet att med stöd av 10 § läkemedelslagen förelägga den som fått ett godkännandet att visa att läkemedlet fortfarande uppfyller kraven för godkännandet. Läkemedelsverket får med stöd av 12 § läkemedelslagen besluta att ett godkännande ska återkallas tillfälligt, ändras eller upphöra att gälla. Direktivets krav är således redan tillgodosedda i denna del. I artikel 107h regleras signaldetektion. Sådan detektion har tidigare inte reglerats men utförts av Läkemedelsverket. Därför bör bestämmelserna genomföras i föreskrift. Direktivet säger att Läkemedelsverket tillsammans med EMA för de läkemedel som genomförts på nationell nivå, dvs. där den centrala proceduren inte använts, ska övervaka resultat åtgärder som vidtagits för att minimera riskerna som ingår i riskhanteringsplanerna, bedöma uppdateringar av riskhanteringssystemet samt övervaka uppgifter i Eudravigilance-databasen. En första bedömning av risk/nytta-förhållandet ska ske av kommittén för säkerhetsövervakning. Artikeln ålägger vidare EMA och Läkemedelsverket en skyldighet att informera den som fått ett läkemedel godkänt så snart en förändring skett i risk/nytta-förhållandet. Artikel 107i-k innehåller ett nytt skyndsamt unionsförfarande. Förfaranden av denna karaktär har tidigare reglerats i föreskrift och det är därför lämpligt att förfarandet även framledes genomförs på den normnivån. Det skyndsamma unionsförfarandet medger att Läkemedelsverket att vidta åtgärder till följd av utvärderingen av uppgifter som härrör från säkerhetsövervakningen om verket överväger att återkalla, eller förbjuda ett läkemedel. Förfarandet kan även användas om Läkemedelsverket får kännedom av den som har fått ett läkemedel godkänt att det finns farhågor kring säkerheten eller om Läkemedelsverket anser att det behövs en ny kontraindikation, en minskning av den rekommenderade dosen. Förfarandet får endast påbörjas efter det att övriga medlemsstater och kommissionen

36

Nya regler för säkerhetsövervakning

har informerats. Läkemedelsverket får med stöd av 12 § läkemedelslagen besluta att ett godkännande ska återkallas tillfälligt, ändras eller upphöra att gälla. Det sker vissa ändringar i artikel 111 som rör tillsyn. Till exempel ska även den s.k. master file för systemet för säkerhetsövervakning inspekteras. Direktivets tidigare bestämmelser om tillsyn är genomförda i 23-24 §§ läkemedelslagen. Även ändringarna av artikel 111 täcks av läkemedelslagen. Direktivet kräver således inte någon ytterligare åtgärd. Av artikel 111.3 framgår att den behöriga myndigheten ska ta fram en rapport efter vidtagen inspektion. I 7 kap. 3 § läkemedelsförordningen anges att Läkemedelsverket ska upprätta en sådan rapport. Bestämmelsen i direktivet är således redan tillgodosedd. Av artikel 111.7 framgår att vissa uppgifter ska föras in i unionsdatabasen. Av 2 kap. 1 § läkemedelsförordningen framgår att Läkemedelsverket ska fullgöra de skyldigheter att lämna underrättelser eller att i övrigt lämna ut uppgifter eller handlingar som ankommer på medlemsstater, referensmedlemsstater eller behöriga myndigheter enligt bl.a. direktiv 2001/83/EG. Artikeln är således redan tillgodosedd. I artikel 111 införs en ny punkt 8. I första stycket anges att myndigheten ska uppmärksamma innehavaren av godkännandet för försäljning på bristerna och ge vederbörande tillfälle att lämna synpunkter. Den ska även kunna vidta åtgärder. Denna bestämmelse är redan tillgodosedd genom 10-12 §§ och 23-24 §§ läkemedelslagen och kräver således inte någon ytterligare åtgärd. I artikel 116 sker framförallt språkliga ändringar och ändrade hänvisningar till artiklar. Genomförandet skedde tidigare i 12 § läkemedelslagen (prop. 2005/06:70). Den nya bestämmelsen kräver inte något ytterligare åtgärd. Artikel 117.3 föreskriver att ett läkemedel som tidigare tillhandahållits men förbjudits eller tillfälligt dragits tillbaka från marknaden undantagsvis av Läkemedelsverket får tillåtas lämnas ut till patienter som redan står under behandling av läkemedlet. Skälet till detta är att det i vissa lägen kan vara olämpligt eller till och med farligt att avbryta en pågående behandling av ett läkemedel även om detta inte är tillåtet för nyinsättning. Enligt 5 §

37

Nya regler för säkerhetsövervakning

läkemedelslagen får ett läkemedel säljas först sedan det godkänts för försäljning, registrerats eller omfattas av et erkännande av ett godkännande eller en registrering. Enligt 5 § tredje stycket läkemedelslagen och 3 kap. 17 § läkemedelsförordningen (2006:272) får Läkemedelsverket, om det finns särskilda skäl, lämna tillstånd till försäljning av ett läkemedel även i andra fall. Läkemedelsverket kan med stöd av bestämmelsen bevilja s.k. licenser, men bestämmelsen är också avsedd att åberopas om det skulle finnas behov av att meddela undantagsbeslut i fråga om icke godkända läkemedel om t.ex. en oväntad epidemi skulle inträffa. Läkemedelsverket har utfärdat föreskrifter om tillstånd till försäljning av icke godkänt läkemedel (licensföreskrifter; LVFS 2008:1). Artikeln är således redan tillgodosedd. Det sker vissa ändringar i artikel 126a. När denna artikel genomfördes genom direktiv 2004/27/EG anförde regeringen följande. Enligt artikel 126a får en medlemsstat av motiverade folkhälsoskäl tillåta att ett läkemedel, trots att det saknas godkännande för försäljning eller inlämnad ansökan i medlemsstaten, släpps ut på marknaden. Bestämmelsen är som framgår fakultativ. Det finns vidare bestämmelser i artikeln för hur medlemsstaten ska förfara om möjligheten utnyttjas. Enligt ingressen till direktiv 2004/27/EG är bestämmelsen främst tänkt för mindre marknader där ansökan om godkännande för försäljning av ett läkemedel inte lämnats in. Enligt 5 § läkemedelslagen får ett läkemedel enligt huvudregeln säljas först sedan det godkänts för försäljning eller sedan ett godkännande, som har meddelats i en annan medlemsstat i Europeiska unionen, har erkänts här i landet. Enligt tredje stycket får dock om det finns särskilda skäl tillstånd till försäljning av ett läkemedel lämnas även i andra fall. Bestämmelsen är enligt förarbetena tänkt att användas t.ex. om en oväntad epidemi skulle inträffa (prop. 1991/92:107 s. 81 f.). Det är Läkemedelsverket som meddelar ett sådant tillstånd. Enligt 7 § läkemedelsförordningen får tillstånd meddelas för att tillgodose särskilda behov i hälso- och sjukvården. Tillståndet får meddelas för viss tid och förenas med villkor till skydd för enskilda. Att härutöver införa en möjlighet till godkännande av

38

Nya regler för säkerhetsövervakning

läkemedel utan ansökan av det slag som avses i artikel 126a förutsätter att en genomgripande analys av behovet av och utformningen av en sådan regel genomförs dessförinnan. Det bör inte heller nu föreslås någon sådan bestämmelse.

39

6 Ikraftträdande- och övergångsbestämmelser

Förslag: Lagändringarna ska träda i kraft den 21 juli 2012. Äldre bestämmelser om när en ansökan om förnyelse av ett godkännande för försäljning ska inkomma till Läkemedelsverket ska tillämpas i fråga om läkemedel för vilka beviljade godkännanden löper ut under tiden fram till och med den 31 augusti 2013. Bestämmelserna i den nya lagen ska inte gälla för studier som har påbörjats före den 21 juli 2012.

Skälen för förslaget: Av artikel 3 i direktivet 2010/84/EU följer att medlemsstaterna ska anta och offentliggöra de lagar och andra författningar som är nödvändiga för att följa detta direktiv senast den 21 juli 2012. I direktivet anges också att ändringarna ska tillämpas från och med den 21 juli 2012. Den nya lagen kräver ett föreberedelsearbete inför tillämpningen av lagändringarna och de föreskrifter som ska antas, för såväl industrin som för Läkemedelsverket och hälso- och sjukvården. I 8 e § läkemedelslagen föreslås att en ansökan om förnyelse av ett godkännande ska ha inkommit till Läkemedelsverket senast nio månader innan godkännandet upphör att gälla. Enligt den tidigare bestämmelsen skulle ansökan ha inkommit till verket senast sex månader innan godkännandet upphör att gälla. Denna bestämmelse kan inte få verkan direkt eftersom den nya

1

Ikraftträdande- och övergångsbestämmelser

regeln innebär en tidigareläggning av den aktuella gränsen för inlämnande. För att ge ingivarna en faktisk möjlighet att uppfylla kraven och Läkemedelsverket möjlighet att informera om den nya bestämmelsen ska den, i fråga om de godkännanden som har beviljats före ikraftträdandet, få fullt genomslag för dem vars godkännanden löper ut först den 31 augusti 2013. Läkemedelsföretagen genomför redan idag icke-interventionsstudier. För de studier som har påbörjats före lagens ikraftträdande ska de nya bestämmelserna inte gälla. Av övergångsbestämmelserna till direktivet (artikel 2.2) framgår också att det förfarande som avses i artiklarna 107m-107q, dvs. som rör icke-interventionsstudier, endast ska tillämpas på studier som inletts efter den 21 juli 2011. Några övriga övergångsbestämmelser har inte bedömts nödvändiga. Det innebär att kravet på att den sakkunnige även ska vara verksam inom EES kommer att gälla från lagens ikraftträdande. De som vid denna tidpunkt redan är sakkunniga kommer att vara bekanta med regelverket och därigenom redan betraktas som verksamma.

2

7 Konsekvenser

Läkemedelslagstiftningen i Europeiska Unionen är sedan länge i stor utsträckning styrd av direktiv och förordningar som syftar till att skapa en enhetlig läkemedelsmarknad samt att skydda folk- och djurhälsan. Regler kring säkerhetsövervakning av läkemedel har funnits sedan det första läkemedelsdirektivet kom 1965. En oberoende studie påbörjades av kommissionen 2004. Studien visade på flera brister inom området säkerhetsövervakning. Förslagen syftar främst till att förbättra skyddet för folkhälsan i gemenskapen, samtidigt som den inre marknaden för läkemedel stärks genom att stärka och rationalisera regelverket för säkerhetsövervakning. Detta uppnås genom att − klargöra de ansvariga parternas roller och ansvarsområden − rationalisera beslutsförfaranden om läkemedelssäkerhet − förbättra öppenheten och informationen i frågor som rör läkemedelssäkerhet − stärka företagens system för säkerhetsövervakning − säkerställa proaktiv och proportionell insamling av högkvalitativa uppgifter − involvera berörda parter i säkerhetsövervakningen.

Läkemedelsverket är den myndighet i Sverige som ansvarar för tillsynen av läkemedel och som närmast berörs av de nya reglerna. Säkerhetsövervakning av läkemedel finansieras med de årsavgifter som Läkemedelsverket tar ut för godkända läkemedel.

1

Konsekvenser

Det är oklart om avgiften kommer att räcka till för de utökade arbetsuppgifter som tillkommer Läkemedelsverket till följd av de nya reglerna. Bland annat ska Läkemedelsverket sätta upp och förvalta en nationell webbplats för läkemedel, få en förändrad roll i rapporteringsprocessen då denna ska samordnas med andra läkemedelsmyndigheter i övriga Europeiska Unionen, vara mer öppen och informera mer beträffande utredningar, samt få ändrade uppgifter vad beträffar signaldetektion samt tillsyn av säkerhetsstudier. Årsavgiften kan således komma att behöva justeras när genomförandet av den nya lagstiftningen är klar på EU-nivå. Ändringarna träder i kraft i juli 2012 men p.g.a. övergångsbestämmelserna kommer vissa delar att träda i kraft betydligt senare. Genomförandet av förordningen och direktivet sker parallellt av europeiska läkemedelsmyndigheten, EMA, och nationella behöriga myndigheter, men många nationella frågor kan inte lösas förrän EMA bestämt riktningen. En ökning av antalet spontanrapporter förutses främst p.g.a. att konsumentrapportering införs men också därför att nya typer av rapporter tillkommer (t.ex. för icke allvarliga biverkningar) och att definitionen av biverkningar ändras, bl.a. så att även felmedicineringar ska rapporteras. Det senare innebär att Läkemedelsverket måste samarbeta med andra myndigheter som t.ex. Socialstyrelsen och hantera ett ökat antal duplikatrapporter (rapporter om samma incident från flera håll). Antalet periodiska säkerhetsrapporter (PSUR:ar) kommer sannolikt att minska vilket innebär att signalspaningen måste ökas för att kompensera för minskad information om säkerhetsfrågor. Uppföljning av litteraturrapporter förutspås också att öka. Antalet förfrågningar från hälso- och sjukvård och begäran om utlämnande av allmänna handlingar med anledning av den ökade öppenheten och ändrade hanteringen av säkerhetsuppföljning beräknas öka. En uppskattning av behovet av nya tjänster p.g.a. nya regler för spontanrapportering och signalspaning är sju farmaceuter eller motsvarande.

2

Konsekvenser

Antalet inskickade PSUR:ar kommer att minska p.g.a. att vissa innehavare (generika) inte längre har den skyldigheten. Storleken på minskningen beror på hur EMA och nationella behöriga myndigheter kommer att sätta kriterierna för när en PSUR måste lämnas in. Då PSUR:ar i framtiden kommer att ha ett större inslag av risk/nyttaanalys blir de mer komplexa än tidigare. Principen att det land som var rapportör/referensland vid godkännandet också ska sköta uppföljningen innebär att Sverige kommer att få många av de utredningsuppdrag som är förknippade med PSUR:ar. De nya PSUR-reglerna är beroende av att EMA:s databas för EudraVigilance har full funktionalitet, vilket troligen inte kommer att ske före 2015. Den nya kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel, PRAC, kommer att få ett stort antal arbetsuppgifter, betydligt fler än dess nuvarande motsvarighet, Arbetsgruppen för säkerhetsövervakning (PhVWP). Läkemedelverket har idag tre personer involverade i PhVWP men beräknar att det blir fyra personer när den nya lagstiftningen om PRAC träder i kraft. Kraven på intern samordning mellan PRAC, kommittén för humanläkemedel, CHMP, och samordningsgruppen för ömsesidigt erkännande och decentraliserat förfarande, CMDh, kommer att öka väsentligt. CMDh får utökade uppgifter inom säkerhetsområdet och får därmed ytterligare en uppgift inom det vetenskapliga området även om gruppens arbete fortfarande fokus på rent regulatoriska frågor. CMDh får dessutom ett mandat att rösta i bl.a. säkerhetsövervakningsfrågor. En uppskattning är att CMDh får utöka sina mötesdagar på EMA från 3 till 4 dagar per månad och att ytterligare en årsarbetare krävs för att klara de nya uppgifterna. En riskhanteringsplan ska skickas in elektroniskt och förvaras i ett elektroniskt arkiv, det är ännu inte klart var detta arkiv ska finnas och vem som har ansvaret för det. En sammanfattning av riskhanteringsplanen ska upprättas och publiceras på nationella webbportaler och måste då översättas till nationellt språk. Detta är nya uppgifter jämfört med vad som gäller idag.

3

Konsekvenser

Myndigheterna får möjlighet att i samband med eller efter godkännandet kräva in en uppföljande säkerhets- eller effekt/effektivitetsstudie. Innehavarna får dessutom skyldighet att skicka in alla studier, även icke-interventionsstudier. Dessa nya uppgifter berör Sverige mer än de flesta andra länder då vi är rapportör/referensland för många produkter. Sammanfattningar av utvärderingen av rapporterna ska göras och översättas. Hänskjutanden baserade på ett läkemedels säkerhet (artikel 31 i direktiv 2001/83/EG) kommer i framtiden att utredas av respektive rapportör/referensland vilket innebär fler uppdrag för Sverige. Eftersom rekommendationer från PRAC kommer att publiceras vilket innebär att arbetet med aktiv uppföljning gentemot innehavarna kommer att bli mindre. Nationella behöriga myndigheter får en skyldighet att ha ett kvalitetssystem etablerat för att säkerställa att myndigheten har en adekvat och effektiv organisation för säkerhetsarbetet. För att uppfylla dessa krav räknar man med att på varje myndighet ha en auditör, en kvalitetsansvarig samt en person som administrativt stöd. Innehavarna får en skyldighet att ha en master file för säkerhetsövervakning. Master file behöver inte utvärderas av myndigheterna utan efterlevnaden ska istället kontrolleras genom inspektioner. Myndigheterna måste också få information om master file ändras på något sätt. Eftersom det är innehavarna själva som utser den medlemsstat som utövar tillsynen är det svårt att mer exakt uppskatta omfattningen av dessa inspektioner och ändringshantering. Bedömningen är för närvarande att ytterligare en inspektör behövs. Läkemedelsverket är enligt bestämmelserna skyldigt att upprätta och underhålla en webbportal som ska innehålla vissa uppgifter samt vara kopplad till EMA:s motsvarighet. Förutom att utveckla denna applikation ska portalen kontinuerligt matas med uppgifter som t.ex. sammanfattningar av riskhanteringsprogram, rapporter, listor och säkerhetsmeddelanden. Många dokument kräver dessutom översättning före publicering.

4

Konsekvenser

Kommande harmonisering av säkerhetsmeddelanden kräver en kontaktperson mellan EMA och Läkemedelsverket vilket tillsammans med uppgifterna för webbportalen kräver rekrytering av en medicinskt/farmaceutiskt kunnig person. Möjligheten för PRAC att anordna s.k. public hearings kommer att ställa krav även på nationella myndigheter att se till att lokala intressenter får möjlighet att interagera. Likaså kommer listan på särskilt övervakade produkter att innebära att ökade kontakter med hälso- och sjukvård, patienter, industri och allmänhet. Dessutom tillkommer ett merarbete med granskning av produktinformation. Även ett förväntat stort antal frågor relaterade till säkerhet i allmänhet och specifikt till listan på särskilt övervakade produkter, ny biverkningsdefinition och nya sätt att rapportera kommer att ge behov av resursökning på informationssidan. De förändringar som den reviderade lagstiftningen medför har inverkan på både de centrala och nationella it-systemen. Förutom de helt nya applikationerna som t.ex. webbportalen kommer nationella myndigheter att behöva ändra sina rutiner och interna arbetsprocesser. Detta i sin tur innebär att befintliga systemstöd behöver mer eller mindre omfattande justeringar. Generellt kan sägas att ett stort arbete, som innefattar både interna och externa resurser, kommer att läggas ner under genomförandefasen (2011-2015) men att när väl allt är på plats är bedömningen att behovet av resursförstärkning på it-sidan inte blir särskilt stort. Det är idag inte möjligt att kvantifiera behovet eftersom EMA först måste etablera sina it-system och rutiner för att nationella myndigheter ska veta hur anpassning ska ske. Det blir många frågor kring integration, standardisering och förväntad påverkan på myndigheternas interna system. Exempel på it-förändringar är den webbportal som respektive nationell myndighet ska realisera, elektronisk biverkningsrapportering via fastställt elektroniskt formulär, överföring av information till EMA:s databaser, hantering av master files, riskhanteringsplaner samt villkorade godkännanden inklusive studier efter det att läkemedlen godkänts. Kravet på intern kontroll av

5

Konsekvenser

myndighetens biverkningssystem kommer också att ställa större krav på dokumentation kring IT-systemen. Sammanfattningsvis är Läkemedelsverkets uppskattning att ytterligare resurser i storleksordningen 15 läkare/farmaceuter och en assistent behövs när lagstiftningen är fullt genomförd. En uppskattad årlig kostnad beräknas till 16 500 000 kronor. Årsavgiften kan således komma att behöva justeras när genomförandet av den nya lagstiftningen är klar på EU-nivå. För hälso- och sjukvården innebär förslaget att rapportering av biverkningar omfattar även icke allvarliga biverkningar och felmedicineringar. Sättet att rapportera underlättas genom elektroniska mallar och klarare rapporteringsvägar men i ett övergångsskede kommer information och utbildning att behövas. För patienternas del innebär det att man förhoppningsvis levererar biverkningsrapporter som ökar kunskapen om läkemedel på marknaden. Enligt kommissionens konsekvensanalys skulle förbättrad folkhälsa innebära att samhället tjänar mellan 237 och 2400 miljoner Euro per år. I relation till antalet invånare skulle Sveriges del bli mellan 43 och 432 miljoner kronor. Den som fått ett läkemedel godkänt får också en förändrad roll i det nya säkerhetsövervakningssystemet. Ett läkemedelsföretag ska hålla och uppdatera en master file för varje godkänt läkemedel samt ha ett riskhanteringssystem på plats för varje nytt godkänt läkemedel. Kommissionens konsekvensanalys pekar på minskade kostnader för industrin främst beroende på minskad byråkrati p.g.a. enklare och färre rapporteringsvägar, minskade krav på periodiska säkerhetsrapporteringar, att EMA ansvarar för viss litteratursökning och nytt system för säkerhetsövervakning (en master file per företag istället för per produkt). För svensk industri är påverkan mindre då de flesta läkemedelsföretagen har sitt huvudkontor utanför Sveriges gränser. En förenklad biverkningsrapportering är den del som också berör svensk läkemedelsindustri och kommissionen har beräknat 77 miljoner Euro i minskade kostnader för denna del. Svenska läkemedelsföretag har enligt Läkemedelsindustriföreningen

6

Konsekvenser

(LIF) 2,2 procent av försäljningen inom EES och i så fall skulle kostnadsbesparingen bli 16,9 miljoner kronor.

7

8 Författningskommentar

2 c §

I tredje stycket redovisas vilka bestämmelser i läkemedelslagen (1992:859) som inte ska vara tillämpliga i fråga om traditionellt växtbaserade läkemedel (TVBL) som har registrerats enligt bestämmelserna i första stycket. Läkemedelsverket kan inte kräva att det vidtas en icke-interventionsstudie avseende ett TVBL. Det sker därför ett tillägg om att bestämmelsen om tillstånd att företa en icke-interventionsstudie samt att större ändringar av studien endast får vidtas efter tillstånd av Läkemedelsverket, inte ska gälla för traditionella växtbaserade läkemedel (se 10 b §). Förslaget behandlas i avsnitt 5.5.2.

6 a §

Med anledning av att artikel 36 i direktiv 2001/83/EG, i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU, ska utgå tas hänvisningen till denna artikel bort. Därutöver sker en ändring vad gäller hänvisningen till den senaste versionen av direktivet. Förslaget behandlas i avsnitt 5.6.

6 d §

Med anledning av att artikel 36 i direktiv 2001/83/EG, i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU, ska utgå tas hänvisningen till denna artikel bort. Därutöver sker en ändring vad gäller hänvisningen till den senaste versionen av direktivet. I andra stycket sker en redaktionell ändring. Förslaget behandlas i avsnitt 5.6.

1

Författningskommentar

8 e §

Bestämmelserna i 8 e § läkemedelslagen (1992:859) utgör delvis ett genomförande av artikel 24 i direktiv 2001/83/EG, i dess lydelse enligt direktiv 2004/27/EG. Enligt artikel 24, i dess lydelse till följd av direktiv 2010/84/EU, ska vissa delar av artikeln ersättas med nya bestämmelser. Istället för att innehavaren av godkännandet för försäljning ska inge dokumentation för ett förnyat godkännande senast sex månader innan godkännandet upphör att gälla, anges nu att dokumentationen ska inges senast nio månader innan godkännandet för försäljning upphör att gälla. Direktiv 2010/84/EU gäller endast humanläkemedel varför en ansökan om förnyelse av ett veterinärmedicinskt läkemedel alltjämt ska ha inkommit till Läkemedelsverket senast sex månader innan godkännandet upphör att gälla. För att bestämmelsen ska bli mer lättläst har den delats in i stycken. Bestämmelsen genomför delar av artikel 24 i 2001/83/EG i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU. Förslaget behandlas i avsnitt 5.3.

9 §

I bestämmelsen sker ett tillägg på så sätt att det anges att Läkemedelsverket i sitt system för säkerhetsövervakning ska ha uppgifter om misstänkta biverkningar. Ändringen är ett förtydligande av att det inte krävs att biverkan är fastställd för att den ska beaktas. Genom tillägget genomförs av delar av artikel 107a i direktiv 2001/83/EG i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU. Därutöver sker vissa redaktionella ändringar. Förslaget behandlas i avsnitt 5.2.1.

9 a §

I bestämmelsen sker ett tillägg på så sätt att det anges att innehavaren av ett godkänt läkemedel i sitt säkerhetssystem ska ha uppgifter om misstänkta biverkningar. Ändringen är ett förtydligande av att det inte krävs att biverkan är fastställd för att

2

Författningskommentar

den ska beaktas. I likhet med vad som gäller för Läkemedelsverket ska innehavaren av ett godkänt läkemedel bl.a. vetenskapligt utvärdera informationen. Bestämmelsen genomför delar av artiklarna 104 och 107 i direktiv 2001/83/EG i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU. Förslaget behandlas i avsnitt 5.2.2.

9 b §

Bestämmelsen ändras på så sätt att det anges att den sakkunnige även ska vara verksam inom det Europeiska ekonomiska samarbetsområdet. Tillägget är framförallt ett förtydligande av att den sakkunnige ska vara förtrogen med relevant regelverk. Ändringen är ett genomförande av artikel 104.3 andra stycket i direktiv 2001/83/EG i dess lydelse enligt direktiv 2010/84/EU. Förslaget behandlas i avsnitt 5.4.

9 c §

Ändringen innebär att när en innehavare av ett godkänt läkemedel lämnar information till allmänheten om säkerhetsövervakning i stort, inte enbart just biverkningar, ska även denna information redovisas på ett objektivt sätt och får inte vara vilseledande. Med säkerhetsövervakning avses framförallt verksamhet för att upptäcka, bedöma och förebygga läkemedelsbiverkningar. Ändringen är ett genomförande av artikel 106a i direktiv 2001/83/EG i dess lydelse till följd av direktiv 2010/84/EU. Förslaget behandlas i avsnitt 5.2.2.

10 a §

Bestämmelsen är ny och avser s.k. icke-interventionsstudier som vidtas såväl frivilligt som till följd av ett villkor ställt i samband med godkännandet av läkemedlet. I första stycket anges att studier avseende ett läkemedels säkerhet som vidtas efter att det har godkänts och som inleds, genomförs och finansieras av innehavaren av godkännandet av försäljning, och som omfattar insamling av säkerhetsuppgifter från patienter och hälso- och sjukvårdspersonal (icke-interven-

3

Författningskommentar

tionsstudie) inte får genomföras om det faktum att studien görs innebär att användningen av ett läkemedel gynnas. Med att ett läkemedel gynnas avses framförallt att studien används i reklamsyfte, dvs. för att öka användningen av läkemedlet. Läkemedelsverket kommer att utöva tillsyn över dessa studier och kan med stöd av läkemedelslagen (1992:859) vidta åtgärder för det fall bestämmelsen inte efterlevs. I andra stycket anges att innehavaren av godkännandet för försäljning ska skicka en rapport till Läkemedelsverket inom 12 månader från det att insamlingen av uppgifterna har avslutats. Frågor om t.ex. vilka uppgifter som ska lämnas och på vilket sätt det ska ske bör regleras närmare i verkställighetsföreskrifter. I tredje stycket anges att regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer får medge undantag från kravet på rapportering. I fjärde stycket finns en upplysning om bestämmelserna i lagen (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor. Det kan krävas ett godkännande av en etikprövningsnämnd innan studien får påbörjas. Direktiv 2010/84/EU avser endast humanläkemedel, dvs. läkemedel för människor, och inte veterinärmedicinska läkemedel, dvs. läkemedel för djur (se 2 § läkemedelslagen) varför 10 a § endast avser studier rörande ett humanläkemedels säkerhet. Genom bestämmelsen genomförs artiklarna 107m.1-3, 107m.6, 107p.1 och 107p.3 i direktiv 2001/83/EG i dess lydelse till följd av direktiv 2010/84/EU. Förslaget behandlas i avsnitt 5.5.2.

10 b §

Bestämmelsen är ny. I första stycket anges att om Läkemedelsverket såsom ett villkor för godkännandet av läkemedlet har krävt att en icke-interventionsstudie ska genomföras får denna genomföras endast sedan tillstånd har givits av Läkemedelsverket. Tillstånd får meddelas om användningen av läkemedlet inte gynnas av att studien genomförs, studien är utformad på ett

4

Författningskommentar

sätt som motsvarar syftet med studien och studien inte är en sådan klinisk läkemedelsprövning som kräver tillstånd av Läkemedelsverket enligt 14 §. I andra stycket anges att om en innehavare av ett godkännande för försäljning vill genomföra större ändringar av studien ska denne ansöka om nytt tillstånd hos Läkemedelsverket. Tillståndsprövningen ska ske enligt de förutsättningar som anges i första stycket. Direktiv 2010/84/EU avser endast humanläkemedel, dvs. läkemedel för människor, och inte veterinärmedicinska läkemedel, dvs. läkemedel för djur, se 2 § läkemedelslagen (1992:859), varför bestämmelsen endast avser studier rörande ett humanläkemedels säkerhet. Bestämmelsen gäller inte heller för TVBL, se förslag till ändring i 2 c §. Genom bestämmelsen genomförs artikel 107n.1 och 107o i direktiv 2001/83/EG i dess lydelse till följd av direktiv 2010/84/EU. Förslaget behandlas i avsnitt 5.5.2.

20 §

I paragrafen görs ett tillägg i anledning av att en ny beslutstyp tillkommer i läkemedelslagen (1992:859) som en följd av genomförandet av direktiv 2001/83/EG i dess lydelse till följd av direktiv 2010/84/EU. Av artikel 107n.2 följer att Läkemedelsverket inom 60 dagar efter det att utkastet till protokoll har lämnats ska fatta sitt beslut om att godkänna icke-interventionsstudien eller inte. Det anges att ett sådant beslut ska fattas inom den tid som regeringen föreskriver. Den tidsfrist som ska anges för Läkemedelsverkets handläggning bör tas in i läkemedelsförordningen (2006:272). Förslaget behandlas i avsnitt 5.5.2.

Ikraftträdande-och övergångsbestämmelser

I första punkten anges att lagen, i enlighet med direktivets bestämmelser, träder i kraft den 21 juli 2012.

5

Författningskommentar

Enligt den nya bestämmelsen i 8 e § ska en ansökan om förnyelse av ett godkännande ha inkommit till Läkemedelsverket senast nio månader innan godkännandet upphör att gälla. För att ge ingivarna en faktisk möjlighet att uppfylla kraven och Läkemedelsverket möjlighet att informera om de ändrade reglerna ska bestämmelsen, i fråga om de godkännanden som har beviljats före ikraftträdandet, få fullt genomslag för dem vars godkännanden löper ut den 31 augusti 2013, i enlighet med punkten två. Av punkten tre framgår att de nya bestämmelserna inte gäller för de studier som har påbörjats före den 21 juli 2012. Förslaget behandlas i avsnitt 6.

6

L 348/74 SV Europeiska unionens officiella tidning 31.12.2010

DIREKTIV

EUROPAPARLAMENTETS OCH RÅDETS DIREKTIV 2010/84/EU

av den 15 december 2010

om ändring, när det gäller säkerhetsövervakning av läkemedel, av direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel

(Text av betydelse för EES)

EUROPAPARLAMENTET OCH EUROPEISKA UNIONENS RÅD HAR ningar av läkemedel som har släppts ut på unionsmark ­ ANTAGIT DETTA DIREKTIV naden, eftersom läkemedlens säkerhetsprofil inte är full ­ ständigt känd förrän produkterna har släppts ut på mark ­ naden.

med beaktande av fördraget om Europeiska unionens funktions ­ sätt, särskilt artiklarna 114 och 168.4 c,

(3) Mot bakgrund av de erfarenheter som gjorts och till följd med beaktande av Europeiska kommissionens förslag, av kommissionens bedömning av unionens system för säkerhetsövervakning står det klart att det måste vidtas åtgärder för att förbättra unionslagstiftning om säkerhets ­ övervakning av läkemedel. efter översändande av utkastet till lagstiftningsakt till de natio ­ nella parlamenten,

med beaktande av Europeiska ekonomiska och sociala kommit ­ (4) Samtidigt som det grundläggande syftet med varje be ­ téns yttrande ( 1 ), stämmelse om läkemedel är att värna om folkhälsan, bör detta syfte uppnås med medel som inte hindrar den fria rörligheten för säkra läkemedel i unionen. Det har framkommit vid bedömningen av unionens system med beaktande av Regionkommitténs yttrande ( 2 ), för säkerhetsövervakning att medlemsstaternas olika åt ­ gärder i frågor som rör läkemedelssäkerhet hindrar den fria rörligheten för läkemedel. För att kunna föregripa med beaktande Europeiska datatillsynsmannens yttrande ( 3 ), eller undanröja dessa hinder bör unionsbestämmelserna om säkerhetsövervakning stärkas och rationaliseras.

i enlighet med det ordinarie lagstiftningsförfarandet ( 4 ), och

(5) För tydlighetens skull bör definitionen av begreppet bi ­ verkning ändras så att den inte bara omfattar skadliga och av följande skäl: oavsedda reaktioner till följd av godkänd användning av ett läkemedel i normala doser, utan också medicinerings ­ fel och användning som inte omfattas av de villkor som (1) I Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av anges i godkännandet för försäljning, t.ex. felaktig an ­ den 6 november 2001 om upprättande av gemenskaps ­ vändning och missbruk av läkemedlet. Misstanke om regler för humanläkemedel ( 5 ) fastställs harmoniserade en biverkning av ett läkemedel, dvs. att ett orsakssam ­ regler för godkännande av, tillsyn över och säkerhets ­ band mellan ett läkemedel och en biverkning är åtmin ­ övervakning av humanläkemedel i unionen. stone en rimlig möjlighet, bör vara skäl nog för att rap ­ portera detta. Därför bör termen misstänkt biverkning an ­ vändas när det handlar om rapporteringsskyldighet. Med ­ lemsstaterna bör säkerställa att alla personuppgifter rap ­ (2) Av folkhälsoskäl behövs det regler om säkerhetsövervak ­ porteras och hanteras på ett konfidentiellt sätt i samband ning för att förhindra, upptäcka och bedöma biverk ­ med misstänkta biverkningar, även sådana som kan bero på felaktig medicinering, och det bör ske utan att det ( 1 ) EUT C 306, 16.12.2009, s. 28. påverkar tillämpningen av existerande regler och praxis ( 2 ) EUT C 79, 27.3.2010, s. 50. beträffande vårdsekretess i unionen och dess medlems ­ ( 3 ) EUT C 229, 23.9.2009, s. 19. stater. Detta bör inte påverka medlemsstaternas skyldig ­ ( 4 ) Europaparlamentets ståndpunkt av den 22 september 2010 (ännu ej offentliggjord i EUT) och rådets beslut av den 29 november 2010. het att informera varandra om säkerhetsövervakningsfrå ­ ( 5 ) EGT L 311, 28.11.2001, s. 67. gor eller skyldigheten att ge allmänheten viktig

31.12.2010 Europeiska SV unionens officiella tidning L 348/75

information om farhågor framkomna vid säkerhetsöver ­ (10) Det är viktigt att ett förstärkt system för säkerhetsöver ­ vakning. Principen om sekretess bör inte heller påverka vakning inte leder till förhastade godkännanden för för ­ berörda personers straffrättsliga skyldighet att tillhanda ­ säljning. Det finns dock läkemedel som godkänns på hålla information. villkor att de blir föremål för ytterligare övervakning. Detta omfattar alla läkemedel med en ny aktiv substans och biologiska läkemedel, inklusive biologiska läkemedel som liknar ett referensläkemedel, vilka är prioriterade för säkerhetsövervakning. Behöriga myndigheter kan också (6) Föroreningen av vatten och mark med läkemedelsrester begära ytterligare övervakning för särskilda läkemedel är ett växande miljöproblem. Medlemsstaterna bör över ­ som omfattas av kravet att en säkerhetsstudie ska utföras väga att vidta åtgärder rörande övervakning och utvär ­ efter det att läkemedlet godkänts eller om det finns vill ­ dering av sådana läkemedels miljöpåverkan, däribland de kor eller begränsningar rörande säker och effektiv an ­ som kan inverka på folkhälsan. Kommissionen bör på vändning av läkemedlet. Läkemedel som omfattas av yt ­ grundval bland annat av uppgifter från Europeiska läke ­ terligare övervakning bör kunna identifieras som sådana medelsmyndigheten, Europeiska miljöbyrån och med ­ genom en svart symbol och en lämplig standardiserad lemsstaterna sammanställa en rapport om problemets förklaring i produktresumén och bipacksedeln. En all ­ omfattning, tillsammans med en bedömning av om unio ­ mänt tillgänglig förteckning över sådana läkemedel som nens läkemedelslagstiftning eller annan relevant unions ­ är föremål för ytterligare övervakning bör hållas uppdate ­ lagstiftning behöver ändras. rad av Europeiska läkemedelsmyndigheten, som inrättas genom Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 726/2004 av den 31 mars 2004 om inrättande av gemenskapsförfaranden för godkännande av och tillsyn över humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel (7) Innehavaren av godkännande för försäljning bör upprätta samt om inrättande av en europeisk läkemedelsmyndig ­ ett system för säkerhetsövervakning för att säkerställa het ( 1 ) (nedan kallad myndigheten ). kontroll och tillsyn av ett eller flera av sina godkända läkemedel, och registrera informationen i en master file för systemet för säkerhetsövervakning som alltid bör vara tillgänglig för inspektion. De behöriga myndigheterna bör utöva tillsyn av dessa system för säkerhetsövervakning. Ansökningar om godkännande för försäljning bör därför (11) Kommissionen bör, i samarbete med myndigheten och lämnas in tillsammans med en kort beskrivning av sy ­ nationella behöriga myndigheter och efter samråd med stemet för säkerhetsövervakning, som bör innehålla en organisationer som företräder patienter, konsumenter, lä ­ hänvisning till den plats där det berörda läkemedlets kare och farmaceuter, socialförsäkringsgivare och andra master file för systemet för säkerhetsövervakning finns berörda parter, till Europaparlamentet och rådet inge en och är tillgänglig för inspektion av de behöriga myndig ­ utredningsrapport om produktresuméernas och bipack ­ heterna. sedlarnas läsbarhet och deras värde för hälso- och sjuk ­ vårdspersonalen och för allmänheten. Efter det att dessa uppgifter analyserats bör kommissionen, om det behövs, lägga fram förslag till förbättring av produktresuméernas och bipacksedlarnas layout och innehåll för att se till att (8) Innehavare av godkännande för försäljning bör planera de utgör en värdefull källa till information för vårdper ­ åtgärder för säkerhetsövervakning för varje enskilt läke ­ sonalen respektive allmänheten. medel inom ramen för ett riskhanteringssystem. Åtgär ­ derna bör stå i proportion till de konstaterade riskerna, de potentiella riskerna samt behovet av ytterligare infor ­ mation om läkemedlet. Det bör också säkerställas att alla centrala åtgärder i ett riskhanteringssystem ingår som villkor för ett godkännande för försäljning. (12) Erfarenheterna har visat att det bör klargöras vilket an ­ svar innehavare av godkännande för försäljning har i fråga om säkerhetsövervakningen av godkända läkeme ­ del. Innehavare av godkännande för försäljning bör an ­ svara för att fortlöpande övervaka att läkemedlen är (9) Det är nödvändigt ur ett folkhälsoperspektiv att komplet ­ säkra, informera myndigheterna om alla ändringar som tera de uppgifter som varit tillgängliga vid tidpunkten för kan påverka godkännandet för försäljning och se till att godkännandet med tilläggsuppgifter om säkerheten och i produktinformationen är uppdaterad. Eftersom läkemedel vissa fall också om effekten av läkemedel som godkänts. inte alltid används på de villkor som anges i godkännan ­ Behöriga myndigheter bör därför bemyndigas att kräva det för försäljning bör ansvaret för innehavaren av god ­ att innehavare av godkännande för försäljning gör säker ­ kännandet för försäljning bl.a. omfatta lämnande av all hets- och effektstudier efter det att läkemedlet godkänts. tillgänglig information, även resultaten av kliniska pröv ­ Det bör vara möjligt att ställa det kravet i samband med ningar eller andra studier, och rapportering av sådan att godkännandet för försäljning beviljas eller vid en se ­ användning av läkemedlet som inte omfattas av de vill ­ nare tidpunkt, och det bör vara ett villkor för godkän ­ kor som anges i godkännandet för försäljning. Det är nandet av försäljning. Dessa studier kan inriktas på in ­ även lämpligt att säkerställa att det tas hänsyn till all samling av uppgifter som gör det möjligt att bedöma läkemedlens säkerhet och effekt i klinisk vardag. ( 1 ) EUT L 136, 30.4.2004, s. 1.

L 348/76 SV Europeiska unionens officiella tidning 31.12.2010

relevant information som samlats in om läkemedlets sä ­ ring, felanvändning, missbruk och medicineringsfel, samt kerhet i samband med att godkännandet för försäljning de misstänkta biverkningar som har samband med expo ­ förnyas. nering i arbetet. Medlemsstaterna bör säkerställa syste ­ mets kvalitet genom uppföljning av fall av misstänkta biverkningar. För dessa ändamål bör medlemsstaterna inrätta ett varaktigt system för säkerhetsövervakning, till ­ sammans med lämplig sakkunskap, så att skyldigheterna enligt detta direktiv kan fullgöras fullt ut. (13) För att säkerställa ett nära samarbete mellan medlems ­ staterna i fråga om säkerhetsövervakning bör mandatet för den samordningsgrupp som inrättats genom artikel 27 i direktiv 2001/83/EG utökas så att det också omfattar granskning av frågor om säkerhetsövervakning av alla läkemedel som har godkänts av medlemsstaterna. (18) För att ytterligare öka resurssamordningen mellan med ­ För att kunna fullgöra sina nya uppgifter bör samord ­ lemsstaterna bör en medlemsstat få delegera vissa delar ningsgruppen stärkas ytterligare genom tydliga regler om av sin säkerhetsövervakning till en annan medlemsstat. vilka expertkunskaper som krävs, förfarandena för att uppnå överenskommelser eller inta ställningstaganden, öppenhet, ledamöternas oberoende och tystnadsplikt samt behovet av samarbete mellan unionsorgan och na ­ tionella organ. (19) För att kunna förenkla rapporteringen av misstänkta bi ­ verkningar bör innehavarna av godkännande för försälj ­ ning och medlemsstaterna rapportera dessa reaktioner enbart till unionens databas för säkerhetsövervakning och nätverk för databehandling, som avses i (14) För att säkerställa samma nivå på den vetenskapliga ex ­ artikel 57.1 d i förordning (EG) nr 726/2004 ( Eudravigi ­ pertkunskapen när det gäller beslut rörande säkerhets ­ lance-databasen ). Eudravigilance-databasen bör utrustas för övervakning både på unionsnivå och nationell nivå bör att omedelbart kunna vidarebefordra rapporter om bi ­ samordningsgruppen utgå från rekommendationerna från verkningar som mottagits från innehavarna av godkän ­ kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning nande för försäljning till de medlemsstater på vilkas ter ­ av läkemedel när den fullgör sin säkerhetsövervakning. ritorium biverkningen har uppstått.

(15) För att undvika överlappande arbete bör samordnings ­ (20) För att öka öppenheten i säkerhetsövervakningsprocessen gruppen komma överens om en enda ståndpunkt rö ­ bör medlemsstaterna inrätta och förvalta webbplatser för rande säkerhetsövervakningsbedömningar av läkemedel läkemedel. I samma syfte bör innehavarna av godkän ­ som godkänts i mer än en medlemsstat. Om samord ­ nande för försäljning varna eller förvarna de behöriga ningsgruppen är enig bör det räcka för att åtgärder av ­ myndigheterna om säkerhetsmeddelanden, och de behö ­ seende säkerhetsövervakning ska kunna genomföras i riga myndigheterna bör ge varandra förhandsinformation hela unionen. Om samordningsgruppen inte kan enas om säkerhetsmeddelanden. bör kommissionen få anta ett beslut om nödvändiga lagstiftningsåtgärder med avseende på godkännande för försäljning, som riktar sig till medlemsstaterna.

(21) Unionsreglerna om säkerhetsövervakning bör även fort ­ sättningsvis utgå från att hälso- och sjukvårdspersonalen (16) Det bör göras en enda bedömning även i säkerhetsöver ­ spelar en avgörande roll när det gäller säkerhetsövervak ­ vakningsfrågor som gäller läkemedel som godkänts av ning av läkemedel, och de bör också ta hänsyn till att medlemsstaterna och läkemedel som godkänts i enlighet patienterna kan spela en viktig roll i rapporteringen om med förordning (EG) nr 726/2004. I dessa fall bör kom ­ misstänkta biverkningar av läkemedel. Därför bör det bli missionen anta harmoniserade åtgärder för alla berörda lättare för såväl hälso- och sjukvårdspersonal som pa ­ läkemedel på grundval av en bedömning på unionsnivå. tienter att rapportera misstänkta biverkningar, och de bör få tillgång till metoder för sådan rapportering.

(17) Medlemsstaterna bör ha ett system för säkerhetsövervak ­ ning för insamling av information som är användbar vid (22) Eftersom alla rapporter om misstänkta biverkningar går övervakning av läkemedel, t.ex. information om miss ­ direkt till Eudravigilance-databasen bör syftet med de pe ­ tänkta biverkningar vid användning av ett läkemedel på riodiska säkerhetsrapporterna ändras, så att de snarare är de villkor som anges i godkännandet för försäljning men en analys av risk/nyttaförhållandet för ett läkemedel än också vid användning som inte omfattas av de villkor en detaljerad förteckning över enskilda fallrapporter som som anges i godkännandet för försäljning, t.ex. överdose ­ redan lämnats till Eudravigilance-databasen.

31.12.2010 Europeiska SV unionens officiella tidning L 348/77

(23) Kraven som införts beträffande de periodiska säkerhets ­ tiv 2001/83/EG finns det även anledning att ytterligare rapporterna bör stå i proportion till riskerna med läke ­ förtydliga förfarandet för all unionsomfattande bedöm ­ medlen. Den periodiska säkerhetsrapporteringen bör där ­ ning av säkerhetsfrågor rörande läkemedel efter det att för kopplas till riskhanteringssystemet för nyligen god ­ godkännande för försäljning utfärdats. I detta syfte bör kända läkemedel, och rutinrapportering bör inte vara ett antalet förfaranden för unionsomfattande bedömning be ­ krav för generiska läkemedel, för läkemedel som innehål ­ gränsas till två, av vilka det ena medger en snabb utvär ­ ler en aktiv substans och för vilka en väletablerad me ­ dering och är avsett att tillämpas när skyndsamma åtgär ­ dicinsk användning har påvisats, för homeopatiska läke ­ der bedöms vara nödvändiga. Oavsett om det skynd ­ medel eller för växtbaserade läkemedel som registrerats samma förfarandet eller det normala förfarandet tilläm ­ som traditionellt använda läkemedel. Med hänsyn till pas, och om läkemedlet blivit godkänt genom centralise ­ folkhälsan bör de behöriga myndigheterna dock kräva rat eller icke-centraliserat förfarande, bör kommittén för periodiska säkerhetsrapporter för sådana läkemedel när säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel det finns farhågor med anledning av uppgifter från sä ­ alltid utfärda en rekommendation när det föreligger kerhetsövervakning eller farhågor som härrör från bristen skäl för åtgärder som är grundade på säkerhetsövervak ­ på tillgängliga säkerhetsuppgifter när användningen av ningsuppgifter. Det är lämpligt att samordningsgruppen den berörda aktiva substansen är koncentrerad till läke ­ och kommittén för humanläkemedel utgår från denna medel för vilka det inte finns rutinmässiga krav på perio ­ rekommendation när de genomför sin utvärdering av diska säkerhetsrapporter. ärendet.

(24) De behöriga myndigheterna måste i högre grad dela på resurserna för bedömningen av de periodiska säkerhets ­ rapporterna. Det bör fastställas bestämmelser om en enda (28) Det är nödvändigt att införa harmoniserade vägledande bedömning av periodiska säkerhetsrapporter för läkeme ­ principer och offentlig tillsyn av sådana, av de behöriga del som godkänts i mer än en medlemsstat. Dessutom myndigheterna efterfrågade, icke-interventionsstudier av ­ bör det upprättas förfaranden för att fastställa enhetliga seende säkerhet efter det att produkten godkänts, som rapporteringsintervall och inlämningsdatum för perio ­ inleds, genomförs och finansieras av innehavaren av god ­ diska säkerhetsrapporter för alla läkemedel som innehål ­ kännandet för försäljning och som omfattar insamling av ler samma aktiva substans eller samma kombination av uppgifter från patienter och hälso- och sjukvårdspersonal, aktiva substanser. vilket innebär att de inte omfattas av Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/20/EG av den 4 april 2001 om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författ ­ ningar rörande tillämpning av god klinisk sed vid kliniska prövningar av humanläkemedel ( 1 ). Kommittén för säker ­ hetsövervakning och riskbedömning av läkemedel bör ansvara för tillsynen av sådana studier. Studier som efter ­ (25) När det görs en enda bedömning av periodiska säkerhets ­ frågas av endast en behörig myndighet och som ska rapporter bör eventuella följdåtgärder rörande bibehål ­ genomföras i endast en medlemsstat, efter det att ett lande, ändring, tillfälligt återkallande eller upphävande läkemedel har godkänts för försäljning, bör övervakas av de berörda godkännandena för försäljning antas ge ­ av den nationella behöriga myndigheten i den medlems ­ nom ett unionsförfarande som leder till en harmonise ­ stat i vilken studien är avsedd att genomföras. Det bör ring. också fastställas bestämmelser för uppföljning vid behov av berörda godkännanden för försäljning inför antagan ­ det av harmoniserade åtgärder i hela unionen.

(26) Medlemsstaterna bör automatiskt lägga fram vissa frågor rörande läkemedelssäkerhet till myndigheten för att få en bedömning som täcker hela unionen. Inför antagandet av harmoniserade åtgärder i hela unionen bör det därför fastställas regler som säkerställer att kommittén för sä ­ (29) För att se till att bestämmelserna om säkerhetsövervak ­ kerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel ge ­ ning följs bör medlemsstaterna säkerställa att inneha ­ nomför ett bedömningsförfarande, och regler för uppfölj ­ varna av godkännande för försäljning blir föremål för ningen av berörda godkännanden för försäljning. effektiva, proportionella och avskräckande påföljder om de inte fullgör skyldigheterna avseende säkerhetsövervak ­ ning. Om de villkor som ingår i godkännandet för för ­ säljning inte uppfylls inom angiven tidsfrist bör de na ­ tionella behöriga myndigheterna ha befogenhet att om ­ pröva godkännandet för försäljning. (27) I samband med förtydligandet och stärkandet av bestäm ­ melserna om säkerhetsövervakning av läkemedel i direk ­ ( 1 ) EGT L 121, 1.5.2001, s. 34.

L 348/78 SV Europeiska unionens officiella tidning 31.12.2010

(30) För att skydda folkhälsan bör de nationella behöriga avses i artikel 15.2 i Europaparlamentets och rådets för ­ myndigheternas säkerhetsövervakning få tillräcklig finan ­ ordning (EG) nr 765/2008 av den 9 juli 2008 om krav siering. Det bör säkerställas att tillräcklig finansiering av för ackreditering och marknadskontroll i samband med säkerhetsövervakningen är möjlig genom att de nationella saluföring av produkter ( 3 ). behöriga myndigheterna bemyndigas att ta ut avgifter från innehavare av godkännande för försäljning. Hante ­ ringen av dessa insamlade medel bör stå under ständig kontroll av de nationella behöriga myndigheterna för att (35) Den säkerhetsövervakning som fastställs i detta direktiv garantera deras oberoende när de utför sådan säkerhets ­ kräver att enhetliga villkor fastställs för innehållet i och övervakning. underhållet av säkerhetsövervakningssystemets master file, minimikraven för kvalitetssystemet avseende den sä ­ kerhetsövervakning som genomförs av nationella behö ­ riga myndigheter och innehavare av godkännande för (31) Det bör vara möjligt för medlemsstaterna att på vissa försäljning, användningen av internationellt vedertagen villkor tillåta att de relevanta aktörerna avviker från vissa terminologi, formaten och standarderna för säkerhets ­ bestämmelser i direktiv 2001/83/EG vilka hänför sig till övervakningen samt minimikraven för övervakning av krav på märkning och förpackning, för att de ska kunna uppgifterna i Eudravigilance-databasen för att avgöra lösa allvarliga tillgänglighetsproblem vid avsaknad av eller om det finns nya risker eller om riskerna har förändrats. brist på godkända läkemedel eller på läkemedel som har Formatet och innehållet vid elektronisk översändelse av släppts ut på marknaden. misstänkta biverkningar från medlemsstater och inneha ­ vare av godkännande för försäljning, formatet och inne ­ hållet för elektroniska periodiska säkerhetsrapporter och riskhanteringsplaner samt formatet för protokoll, sam ­ (32) Eftersom målet för detta direktiv, nämligen att förbättra manfattningar och slutrapporter om säkerhetsstudier efter säkerheten för läkemedel på unionsmarknaden på ett godkännandet bör även fastställas. I enlighet med harmoniserat sätt i alla medlemsstater, inte i tillräcklig artikel 291 i fördraget om Europeiska unionens funk ­ utsträckning kan uppnås av medlemsstaterna och det tionssätt (EUF-fördraget) ska regler och allmänna princi ­ därför på grund av åtgärdens omfattning och verkningar per för medlemsstaternas kontroll av kommissionens ut ­ bättre kan uppnås på unionsnivå, kan unionen vidta åt ­ övande av sina genomförandebefogenheter fastställas i gärder i enlighet med subsidiaritetsprincipen i artikel 5 i förväg genom en förordning i enlighet med det ordinarie fördraget om Europeiska unionen (EU-fördraget). I enlig ­ lagstiftningsförfarandet. I avvaktan på att denna nya för ­ het med proportionalitetsprincipen i samma artikel går ordning antas fortsätter rådets beslut 1999/468/EG av detta direktiv inte utöver vad som är nödvändigt för att den 28 juni 1999 om de förfaranden som ska tillämpas uppnå detta mål. vid utövandet av kommissionens genomförandebefogen ­ heter ( 4 ) att vara tillämpligt, med undantag för det före ­ skrivande förfarandet med kontroll som inte är tillämp ­ ligt. (33) Tillämpningen av detta direktiv ska inte påverka tillämp ­ ningen av Europaparlamentets och rådets direktiv 95/46/EG av den 24 oktober 1995 om skydd för en ­ skilda personer med avseende på behandling av person ­ (36) Kommissionen bör ges befogenhet att anta delegerade uppgifter och om det fria flödet av sådana uppgifter ( 1 ) akter i enlighet med artikel 290 i EUF-fördraget för att och Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr kunna anta bestämmelser som kompletterar artiklarna 45/2001 av den 18 december 2000 om skydd för en ­ 21a och 22a i direktiv 2001/83/EG. Kommissionen bör skilda då gemenskapsinstitutionerna och gemenskaps ­ ges befogenhet att anta tilläggsbestämmelser i vilka det organen behandlar personuppgifter och om den fria rör ­ anges när det kan bli aktuellt att kräva effektstudier efter ligheten för sådana uppgifter ( 2 ). För att kunna upptäcka, det att ett läkemedel har godkänts. Det är av särskild bedöma, förstå och förhindra biverkningar, samt att iden ­ betydelse att kommissionen genomför lämpliga samråd tifiera och vidta åtgärder för att minska riskerna och öka under sitt förberedande arbete, inklusive på expertnivå. fördelarna med läkemedel i syfte att skydda folkhälsan bör det vara möjligt att behandla personuppgifter inom Eudravigilance-systemet utan att bryta mot unionens lagstiftning om uppgiftsskydd. Syftet att skydda folkhäl ­ (37) I enlighet med punkt 34 i det interinstitutionella avtalet san utgör ett viktigt allmänintresse, och följaktligen kan om bättre lagstiftning ( 5 ) uppmuntras medlemsstaterna behandlingen av personuppgifter berättigas om identifier ­ att för egen del och i unionens intresse upprätta egna bara hälsouppgifter behandlas endast när det är nödvän ­ tabeller som så långt det är möjligt visar överensstäm ­ digt och endast när berörda parter gör en bedömning av melsen mellan detta direktiv och införlivandeåtgärderna nödvändigheten i varje fas av säkerhetsövervakningen. samt att offentliggöra dessa tabeller.

(34) Bestämmelserna om övervakning av läkemedel i direktiv (38) Direktiv 2001/83/EG bör ändras i enlighet med detta. 2001/83 utgör särskilda bestämmelser i den mening som ( 3 ) EUT L 218, 13.8.2008, s. 30. ( 1 ) EGT L 281, 23.11.1995, s. 31. ( 4 ) EGT L 184, 17.7.1999, s. 23. ( 2 ) EGT L 8, 12.1.2001, s. 1. ( 5 ) EUT C 321, 31.12.2003, s. 1.

31.12.2010 Europeiska SV unionens officiella tidning L 348/79

HÄRIGENOM FÖRESKRIVS FÖLJANDE. — Kontaktuppgifter för den kvalificerade personen.

Artikel 1 — En undertecknad försäkran från sökanden om Ändringar av direktiv 2001/83/EG att sökanden har de resurser som krävs för att fullgöra de uppgifter och ansvarsområden som Direktiv 2001/83/EG ska ändras på följande sätt: anges i avdelning IX.

1. Artikel 1 ska ändras på följande sätt: — En hänvisning till den plats där master file för systemet för säkerhetsövervakning förvaras.” a) Punkt 11 ska ersättas med följande:

”11. biverkning: skadlig och oavsedd reaktion på ett b) Följande led ska införas efter led ia: läkemedel.” ”iaa) Den riskhanteringsplan som beskriver riskhante ­ b) Punkt 14 ska utgå. ringssystemet som sökanden kommer att inrätta för läkemedlet i fråga, samt en sammanfattning.” c) Punkt 15 ska ersättas med följande: c) Led l ska ersättas med följande: ”15. säkerhetsstudie efter det att produkten godkänts: studie som avser ett godkänt läkemedel som genomförs i syfte att identifiera, karakterisera eller kvantifiera en ”l) Kopior av följande: säkerhetsrisk för att bekräfta säkerhetsprofilen för ett läkemedel, eller i syfte att mäta riskhanterings ­ — Godkännanden för försäljning som erhållits i an ­ åtgärdernas effektivitet.” dra medlemsstater eller i ett tredjeland, en sam ­ manfattning av säkerhetsuppgifterna inklusive de d) Följande punkter ska införas: uppgifter som ingår i den periodiska säkerhets ­ rapporten, när dessa är tillgängliga, och rappor ­ ”28b. riskhanteringssystem: en rad säkerhetsövervaknings ­ terna om misstänkta biverkningar, samt en för ­ åtgärder och ingripanden som utformats för att teckning över de medlemsstater där granskning identifiera, specificera, förebygga eller minimera pågår av en ansökan om godkännande enligt riskerna med ett läkemedel, och de omfattar detta direktiv. också en bedömning av åtgärdernas och ingripan ­ denas effektivitet. — Den produktresumé som sökanden föreslagit i enlighet med artikel 11 eller som den behöriga 28c. riskhanteringsplan: en detaljerad beskrivning av myndigheten i medlemsstaten godkänt i enlighet riskhanteringssystemet. med artikel 21 och den bipacksedel som föresla ­ gits i enlighet med artikel 59 eller som godkänts 28d. system för säkerhetsövervakning: system som an ­ av de behöriga myndigheterna i medlemsstaten i vänds av innehavaren av godkännandet för för ­ enlighet med artikel 61. säljning och medlemsstaterna för att fullgöra de uppgifter och ansvarsområden som anges i avdel ­ ning IX, och som är avsett för övervakning av — Uppgifter om alla beslut att avslå en begäran om godkända läkemedels säkerhet och upptäckt av godkännande som fattats inom unionen eller i ett ändringar i risk/nyttaförhållandet. tredjeland, samt skälen till dessa beslut.”

28e. master file för systemet för säkerhetsövervakning: de ­ d) Led n ska utgå. taljerad beskrivning av det system för säkerhets ­ övervakning som innehavaren av godkännandet e) Följande stycken ska läggas till efter andra stycket: för försäljning använder för ett eller flera god ­ kända läkemedel.” ”Det riskhanteringssystem som avses i första stycket led 2. Artikel 8.3 ska ändras på följande sätt: iaa ska stå i proportion till de identifierade riskerna och de potentiella riskerna med läkemedlet och till behovet a) Led ia ska ersättas med följande: av säkerhetsdata efter det att produkten godkänts.

”ia) En sammanfattning av sökandens system för säker ­ Den information som avses i första stycket ska uppdate ­ hetsövervakning där följande ska ingå: ras när det kan anses som lämpligt.”

— Bevis för att sökanden till sitt förfogande har en 3. I artikel 11 ska följande stycken läggas till: kvalificerad person som ska ansvara för säker ­ hetsövervakningen. ”För läkemedel som anges i den förteckning som avses i — Namnet på de medlemsstater där den kvalifice ­ artikel 23 i förordning (EG) nr 726/2004 ska produktresu ­ rade personen uppehåller sig och är verksam. mén innehålla följande uppgift: ’Detta läkemedel omfattas

L 348/80 SV Europeiska unionens officiella tidning 31.12.2010

av kompletterande övervakning’. Detta tillkännagivande ska ten ska uppdateras så snart det föreligger ny information föregås av den svarta symbol som avses i artikel 23 i för ­ som är av betydelse för utvärderingen av läkemedlets kva ­ ordning (EG) nr 726/2004 och följas av en lämplig stan ­ litet, säkerhet och effekt. dardiserad förklaring.

De nationella behöriga myndigheterna ska utan dröjsmål offentliggöra utredningsrapporten och skälen för sitt ytt ­ Till alla läkemedel ska en standardtext bifogas där hälsorande efter det att alla uppgifter som rör affärshemligheter och sjukvårdspersonal uttryckligen ombedes rapportera har utelämnats. Skälen ska anges separat för varje indika ­ misstänkta biverkningar enligt det nationella frivilliga rap ­ tion som ansökan avser. porteringssystemet som avses i artikel 107a.1. Det ska vara möjligt att rapportera på olika sätt, inbegripet på elektro ­ niskt väg, i enlighet med artikel 107a.1 andra stycket.” Den offentliga utredningsrapporten ska innehålla en sam ­ manfattning som ska vara avfattad så att den är lättförs ­ tåelig för allmänheten. Denna sammanfattning ska bland 4. Artikel 16g.1 ska ersättas med följande: annat innehålla ett avsnitt om villkoren för användningen av läkemedlet.”

”1. Artiklarna 3.1 och 3.2, 4.4, 6.1, 12, 17.1, 19, 20, 23, 24, 25, 40–52, 70–85, 101–108b, 111.1 och 111.3, 8. Följande artikel ska införas: 112, 116, 117, 118, 122, 123, 125, 126 andra stycket och 127 i detta direktiv samt kommissionens direktiv 2003/94/EG av den 8 oktober 2003 om fastställande av principer och riktlinjer för god tillverkningssed i fråga om ”Artikel 21a humanläkemedel och prövningsläkemedel för humant Utöver de bestämmelser som fastställts i artikel 19 kan ett bruk (*) ska tillämpas analogt på registrering som traditio ­ godkännande för försäljning av ett läkemedel beviljas med nellt använt läkemedel vilken beviljas enligt detta kapitel. minst ett av följande villkor:

___________ (*) EUT L 262, 14.10.2003, s. 22.” a) Vissa av de åtgärder för att säkerställa säker användning av läkemedel som ingår i riskhanteringssystemet ska vidtas.

5. Artikel 17 ska ändras på följande sätt: b) Det ska göras säkerhetsstudier efter det att produkten godkänts. a) I punkt 1 andra stycket ska ”artiklarna 27” ersättas med ”artiklarna 28”. c) Strängare krav på registrering eller rapportering av miss ­ tänkta biverkningar än dem som avses i avdelning IX b) I punkt 2 ska ”artiklarna 27” ersättas med ”artiklarna ska uppfyllas. 28”.

d) Andra villkor eller begränsningar avseende en säker och 6. I artikel 18 ska ”artiklarna 27” ersättas med ”artiklarna 28”. effektiv användning av läkemedlet ska iakttas.

7. Artikel 21.3 och 21.4 ska ersättas med följande: e) Det finns ett system för säkerhetsövervakning som är adekvat. ”3. De nationella behöriga myndigheterna ska utan dröjsmål offentliggöra godkännandet för försäljning tillsam ­ mans med bipacksedeln, produktresumén och alla villkor f) Effektstudier ska genomföras efter det att läkemedlet som fastställts i enlighet med artiklarna 21a, 22 och 22a, godkänts i de fall då farhågor rörande vissa aspekter tillsammans med tidsfrister för uppfyllandet av dessa villkor av dess effekt har identifierats och endast kan skingras för varje läkemedel som de har godkänt. efter det att läkemedlet har marknadsförts. Ett sådant krav på att genomföra dessa studier ska grunda sig på delegerade akter som antagits i enlighet med artikel 22b med beaktande av de vetenskapliga riktlinjerna som om ­ 4. De nationella behöriga myndigheterna ska utarbeta en nämns i artikel 108a. utredningsrapport och ge kommentarer till dokumentatio ­ nen i fråga om resultaten av de farmaceutiska undersök ­ ningarna och prekliniska studierna, de kliniska prövning ­ arna, riskhanteringssystemet och systemet för säkerhets ­ Godkännandet för försäljning ska vid behov innehålla tids ­ övervakning av det aktuella läkemedlet. Utredningsrappor ­ frister för när dessa villkor ska vara uppfyllda.”

31.12.2010 Europeiska SV unionens officiella tidning L 348/81

9. Artikel 22 ska ersättas med följande: försäljning begär detta inom 30 dagar efter det att det skriftliga kravet har mottagits.

”Artikel 22 3. På grundval av de skriftliga yttranden som innehava ­ I undantagsfall och efter samråd med sökanden får godkän ­ ren av godkännandet för försäljning lämnar ska den natio ­ nandet för försäljning beviljas med förbehåll för vissa vill ­ nella behöriga myndigheten dra tillbaka eller vidhålla kra ­ kor, särskilt i fråga om läkemedlets säkerhet, rapportering vet. Om den nationella behöriga myndigheten vidhåller till nationella behöriga myndigheter av alla eventuella till ­ kravet ska godkännandet för försäljning ändras så att kravet bud i samband med användningen och åtgärder som ska ingår som ett villkor för att godkännande för försäljning vidtas. ska beviljas, och riskhanteringssystemet ska uppdateras i enlighet med detta.

Godkännandet för försäljning får endast beviljas på objek ­ tiva och verifierbara grunder, om sökanden kan visa att Artikel 22b denne inte har möjlighet att lämna fullständiga uppgifter om effekt och säkerhet vid normal användning, och det ska 1. I syfte att fastställa de situationer i vilka det enligt grundas på något av de skäl som anges i bilaga I. artiklarna 21a och 22a i detta direktiv kan krävas effekt ­ studier efter det att godkännande för försäljning beviljats får kommissionen, genom delegerade akter i enlighet med artikel 121a, och med förbehåll för de villkor som anges Frågan om godkännandet för försäljning ska fortsätta att i artiklarna 121b och 121c, anta åtgärder som kompletterar gälla ska sammanhänga med den årliga omprövningen av bestämmelserna i artiklarna 21a och 22a. dessa villkor.”

2. När kommissionen antar sådana delegerade akter ska 10. Följande artiklar ska införas: den agera i enlighet med bestämmelserna i detta direktiv.

”Artikel 22a Artikel 22c 1. Sedan ett godkännande för försäljning har beviljats får 1. Innehavaren av ett godkännande för försäljning ska i den nationella behöriga myndigheten kräva att innehavaren sitt riskhanteringssystem införa de villkor som avses i ar ­ av godkännandet för försäljning: tiklarna 21a, 22 eller 22a.

a) gör en säkerhetsstudie efter det att läkemedlet godkänts, 2. Medlemsstaterna ska meddela myndigheten vilka god ­ om det finns farhågor rörande risker med ett godkänt kännanden för försäljning som de har beviljat med för ­ läkemedel. Om samma farhågor föreligger för mer än ett behåll för de villkor som avses i artiklarna 21a, 22 eller läkemedel ska den nationella behöriga myndigheten, ef ­ 22a.” ter samråd med kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel, uppmana berörda in ­ nehavare av godkännande för försäljning att göra en 11. Artikel 23 ska ersättas med följande: gemensam säkerhetsstudie efter det att läkemedlen god ­ känts,

”Artikel 23

b) gör en effektstudie efter det att läkemedlet godkänts, när 1. Efter det att ett godkännande för försäljning har be ­ kunskapen om sjukdomen eller den kliniska metodolo ­ viljats ska innehavaren av godkännandet för försäljning, gin tyder på att tidigare utredningar av ett läkemedels med avseende på de tillverknings- och kontrollmetoder effektivitet kan bli föremål för betydande ändringar. Kra ­ som föreskrivs i artikel 8.3 d och h, ta hänsyn till den vet att utföra effektstudien efter det att läkemedlet god ­ vetenskapliga och tekniska utvecklingen och göra de änd ­ känts ska grunda sig på de delegerade akter som antagits ringar som kan krävas för att läkemedlet ska kunna till ­ med stöd av artikel 22b, samtidigt som hänsyn tas till verkas och kontrolleras enligt allmänt vedertagna veten ­ de vetenskapliga riktlinjer som avses i artikel 108a. skapliga metoder.

Ett sådant krav ska vara vederbörligen motiverat, meddelas Dessa ändringar ska godkännas av den behöriga myndig ­ skriftligt och ska innehålla syftet med och tidsfristen för att heten i den berörda medlemsstaten. genomföra och lämna in studien.

2. Innehavaren av godkännandet för försäljning ska sna ­ 2. Den nationella behöriga myndigheten ska ge inneha ­ rast möjligt till den nationella behöriga myndigheten lämna varen av godkännandet för försäljning möjlighet att lämna nya uppgifter som kan medföra ändringar av de uppgifter skriftliga yttranden avseende kravet inom en tidsfrist som och handlingar som avses i artiklarna 8.3, 10, 10a, 10b myndigheten anger, om innehavaren av godkännandet för och 11 eller artikel 32.5 eller i bilaga I.

L 348/82 SV Europeiska unionens officiella tidning 31.12.2010

Särskilt ska innehavaren av godkännandet för försäljning myndigheten av skäl som är motiverade med hänsyn till skyndsamt underrätta den nationella behöriga myndigheten säkerhetsövervakningen, inbegripet exponering av ett om förbud eller begränsningar som införts av de behöriga otillräckligt antal patienter för det berörda läkemedlet, myndigheterna i något land där läkemedlet saluförs och om beslutar om ytterligare ett femårigt förnyande i enlighet annan ny information som kan påverka bedömningen av med punkt 2.” nyttan och riskerna med läkemedlet i fråga. Informationen ska innehålla både positiva och negativa resultat av kliniska prövningar eller andra studier vid alla indikationer och i 13. Rubriken ”Kapitel 4 Förfarande för ömsesidigt erkännande alla populationer, oberoende av om detta är infört i god ­ och decentraliserat förfarande” ska utgå. kännandet för försäljning, samt uppgifter om läkemedlets användning där denna användning inte omfattas av de vill ­ kor som anges i godkännandet för försäljning. 14. Artikel 27 ska ändras på följande sätt:

3. Innehavaren av godkännandet för försäljning ska se a) Punkterna 1 och 2 ska ersättas med följande: till att produktinformationen är vetenskapligt uppdaterad, inbegripet de slutsatser av bedömningen och de rekommen ­ dationer som offentliggjorts i den webbportal för europe ­ ”1. En samordningsgrupp ska inrättas för följande iska läkemedel som skapats i enlighet med artikel 26 i ändamål: förordning (EG) nr 726/2004.

a) För att granska alla frågor som rör ett godkännande för försäljning av ett läkemedel i två eller flera med ­ 4. För att fortlöpande kunna bedöma risk/nyttaförhållan ­ lemsstater, i enlighet med de förfaranden som anges i det, får den nationella behöriga myndigheten när som helst kapitel 4. begära att innehavaren av godkännandet för försäljning överlämnar uppgifter som visar att risk/nyttaförhållandet fortfarande är gynnsamt. Innehavaren av godkännandet b) För att granska frågor som rör säkerhetsövervakning för försäljning ska fullt ut och utan dröjsmål besvara en av läkemedel som godkänts av medlemsstaterna, i sådan begäran. enlighet med artiklarna 107c, 107e, 107g, 107k och 107q.

Den nationella behöriga myndigheten får när som helst begära att innehavaren av godkännandet för försäljning c) För att granska frågor som rör ändringar av godkän ­ lämnar en kopia av master file för systemet för säkerhets ­ nanden för försäljning som beviljats av medlemssta ­ övervakning. Innehavaren av godkännandet för försäljning terna, i enlighet med artikel 35.1. ska översända kopian senast sju dagar efter det att begäran har mottagits.” Myndigheten ska tillhandahålla samordningsgruppens sekretariat. 12. Artikel 24 ska ändras på följande sätt:

För fullgörandet av säkerhetsövervakningen, däribland godkännande av riskhanteringssystem och övervakning a) I punkt 2 ska andra stycket ersättas med följande: av deras effektivitet, ska samordningsgruppen utgå från de vetenskapliga bedömningarna och rekommendatio ­ nerna från den kommitté för säkerhetsövervakning och ”Innehavaren av godkännandet för försäljning ska för riskbedömning av läkemedel som avses i artikel 56.1 aa detta ändamål till den nationella behöriga myndigheten i förordning (EG) nr 726/2004. lämna en konsoliderad version av dokumentationen vad avser kvalitet, säkerhet och effekt, inklusive en utvär ­ dering av uppgifterna i rapporter om misstänkta biverk ­ 2. Samordningsgruppen ska bestå av en företrädare ningar och periodiska säkerhetsrapporter som lämnats i för varje medlemsstat; denne företrädare ska utses för en enlighet med avdelning IX, och information om alla förnybar period om tre år. Medlemsstater får utse en ändringar som införts efter det att godkännandet för ersättare för en förnybar period om tre år. Samordnings ­ försäljning beviljats, minst nio månader innan godkän ­ gruppens ledamöter får åtföljas av experter. nandet för försäljning upphör att gälla enligt punkt 1.”

Samordningsgruppens ledamöter och experterna ska vid fullgörandet av sina uppgifter utnyttja de vetenskapliga b) Punkt 3 ska ersättas med följande: och regulatoriska resurser som finns att tillgå inom na ­ tionella behöriga myndigheter. Varje behörig nationell myndighet ska kontrollera utvärderingens vetenskapliga ”3. Ett förnyat godkännande för försäljning ska gälla kvalitet och underlätta ledamöternas och experternas utan tidsbegränsning, såvida inte den nationella behöriga arbete.

31.12.2010 Europeiska SV unionens officiella tidning L 348/83

Artikel 63 i förordning (EG) nr 726/2004 är tillämplig ”När hänskjutandet är motiverat av utvärderingen av på samordningsgruppen när det gäller insyn och leda ­ uppgifter från säkerhetsövervakningen av ett godkänt möternas oberoende.” läkemedel ska ärendet hänskjutas till kommittén för sä ­ kerhetsövervakning och riskbedömning och artikel 107j.2 får tillämpas. Kommittén för säkerhets ­ övervakning och riskbedömning av läkemedel ska ut ­ b) Följande punkter ska läggas till: färda en rekommendation i enlighet med det förfarande som anges i artikel 32. Den slutliga rekommendationen ska sändas till kommittén för humanläkemedel eller till samordningsgruppen, så som det bedöms vara lämpligt, ”4. Myndighetens verkställande direktör eller dennes och det förfarande som anges i artikel 107k ska till ­ företrädare samt företrädare för kommissionen får delta lämpas. i alla möten i samordningsgruppen.

När det bedöms vara nödvändigt att agera skyndsamt 5. Samordningsgruppens ledamöter ska se till att ska dock det förfarande som anges i artiklarna 107i – gruppens uppgifter i lämplig utsträckning samordnas 107k tillämpas.” med det arbete som utförs av de nationella behöriga myndigheterna, däribland de rådgivande organ som be ­ rörs av godkännandena för försäljning. 17. Artikel 36 ska utgå.

6. Om inte annat följer av detta direktiv ska de med ­ lemsstater som företräds i samordningsgruppen göra sitt 18. Artikel 59 ska ändras på följande sätt: yttersta för att uppnå enighet angående de åtgärder som ska vidtas. Om en sådan enighet inte kan uppnås ska den ståndpunkt gälla som omfattas av en majoritet av de medlemsstater som företräds samordningsgruppen. a) Punkt 1 ska ändras på följande sätt:

7. Av samordningsgruppens ledamöter ska det krävas i) Led e ska ersättas med följande: att de, även sedan deras uppdrag har upphört, inte yp ­ par någonting som omfattas av tystnadsplikt.”

”e) En beskrivning av de biverkningar som kan upp ­ träda vid normal användning av läkemedlet och, 15. Efter artikel 27 ska följande rubrik införas: om så krävs, vilka åtgärder som bör vidtas i så ­ dana fall.”

” KAPITEL 4 Förfarande för ömsesidigt erkännande och decentraliserat ii) Följande stycken ska läggas till: förfarande ”

16. Artikel 31.1 ska ändras på följande sätt: ”För läkemedel som anges i den förteckning som avses i artikel 23 i förordning (EG) nr 726/2004 ska följande text införas: ’Detta läkemedel är föremål a) Första stycket ska ersättas med följande: för kompletterande övervakningsåtgärder.’ Denna in ­ formation ska föregås av den svarta symbol som avses i artikel 23 i förordning (EG) nr 726/2004 ”Medlemsstaterna, kommissionen, sökanden eller inne ­ och följas av en lämplig standardiserad förklaring. havaren av godkännandet för försäljning ska i särskilda fall, då unionens intressen berörs, hänskjuta frågan till kommittén för tillämpning av förfarandet i artiklarna 32, 33 och 34 innan ett beslut fattas om en ansökan Alla läkemedel ska åtföljas av en standardiserad text om godkännande för försäljning, om tillfälligt återkal ­ där patienterna uttryckligen ombeds rapportera varje lande eller upphävande av ett godkännande för försälj ­ misstänkt biverkning till läkare, farmaceuter, hälsoning eller om varje annan ändring av ett godkännande eller sjukvårdspersonal eller direkt till det frivilliga för försäljning som framstår som nödvändig.” nationella rapporteringssystemet som avses i artikel 107a.1, och där de olika möjliga rappor ­ teringsvägarna anges (elektronisk rapportering, postadress och/eller andra) i enlighet med artikel 107a.1 b) Följande stycken ska införas efter första stycket: andra stycket.”

L 348/84 SV Europeiska unionens officiella tidning 31.12.2010

b) Följande punkt ska läggas till: lagstiftningsåtgärder avseende godkännandet för försäljning vid behov. De ska genomföra regelbundna granskningar av sitt system för säkerhetsövervakning och rapportera resul ­ taten till kommissionen senast den 21 september 2013 och ”4. Senast den 1 januari 2013 ska kommissionen därefter vartannat år. lägga fram en utredningsrapport för Europaparlamentet och rådet om rådande brister i produktresumén och bipacksedeln och hur de kan åtgärdas för att bättre till ­ 3. Varje medlemsstat ska utse en behörig myndighet för godose patienternas och hälso- och sjukvårdspersona ­ säkerhetsövervakning. lens behov. Kommissionen ska, om det bedöms som lämpligt, på grundval av rapporten och efter det att berörda aktörer har rådfrågats, lägga fram förslag i syfte 4. Kommissionen får begära att medlemsstaterna deltar, att öka begripligheten och förbättra layout och innehåll i under myndighetens samordning, i den internationella har ­ dessa handlingar.” moniseringen och standardiseringen av tekniska åtgärder avseende säkerhetsövervakning.

19. Artikel 63.3 ska ersättas med följande: Artikel 102

Medlemsstaterna ska ”3. Om läkemedlet inte är avsett att lämnas ut direkt till patienten, eller om det föreligger allvarliga problem beträf ­ fande tillgången till läkemedlet, får de behöriga myndighe ­ a) vidta alla lämpliga åtgärder för att uppmuntra patienter, terna, med förbehåll för åtgärder som de anser vara nöd ­ läkare, farmaceuter och annan hälso- och sjukvårdsper ­ vändiga för att skydda människors hälsa, undanta enskilda sonal att rapportera misstänkta biverkningar till den na ­ läkemedel från kravet på att märkningen och bipacksedeln tionella behöriga myndigheten. I dessa uppgifter får or ­ ganisationer som representerar konsumenter, patienter ska innehålla vissa uppgifter. De får också helt eller delvis och hälso- och sjukvårdspersonal engageras i lämplig undanta vissa läkemedel från kravet på att märkningen och utsträckning, bipacksedeln ska vara på det eller de officiella språken i den medlemsstat där läkemedlet har släppts ut på marknaden.”

b) underlätta patienternas rapportering genom att erbjuda alternativa rapporteringsformat utöver webbaserade for ­ 20. Avdelning IX ska ersättas med följande: mat,

c) vidta alla lämpliga åtgärder för att erhålla exakta och ”AVDELNING IX kontrollerbara uppgifter till den vetenskapliga utvär ­ deringen av rapporter om misstänkta biverkningar,

SÄKERHETSÖVERVAKNING

KAPITEL 1 d) se till att allmänheten får viktig information i god tid Allmänna bestämmelser om farhågor framkomna vid säkerhetsövervakning och som avser användning av ett läkemedel, genom offent ­ Artikel 101 liggörande på webbportalen och vid behov genom andra 1. Medlemsstaterna ska ha ett system för säkerhetsöver ­ sätt att informera allmänheten, vakning för att fullgöra sin säkerhetsövervakning och för sitt deltagande i unionens säkerhetsövervakning. e) genom insamling av information och vid behov genom uppföljning av rapporter om misstänkta biverkningar säkerställa att alla lämpliga åtgärder vidtas för att det Systemet för säkerhetsövervakning ska användas för att klart ska gå att identifiera alla biologiska läkemedel samla in information om riskerna med läkemedel med av ­ som förskrivs, lämnas ut eller säljs på deras territorium seende på användarnas hälsa eller folkhälsan. Information som är föremål för en rapport om misstänkt biverkning, ska särskilt gälla biverkningar hos människor vid använd ­ med vederbörlig hänsyn till läkemedlets namn, i enlighet ning av ett läkemedel på de villkor som anges i godkän ­ med artikel 1.20, och tillverkningssatsnummer, nandet för försäljning men också vid användning som inte omfattas av de villkor som anges i godkännandet för för ­ säljning, samt de biverkningar som har samband med ex ­ f) vidta nödvändiga åtgärder för att se till att innehavare av ponering i arbetet. godkännande för försäljning som åsidosätter de skyldig ­ heter som fastställs i denna avdelning kan bli föremål för effektiva, proportionella och avskräckande påföljder.

2. Medlemsstaterna ska med hjälp av det system för säkerhetsövervakning som avses i punkt 1 göra en veten ­ Vid tillämpning av första stycket leden a och e får med ­ skaplig utvärdering av all information, överväga alternativ lemsstaterna föreskriva särskilda krav för läkare, farmaceu ­ för riskminimering och riskförebyggande samt vidta ter och annan hälso- och sjukvårdspersonal.

31.12.2010 Europeiska SV unionens officiella tidning L 348/85

Artikel 103 risker eller om det har skett ändringar i risk/nyttaförhål ­ landet i fråga om läkemedlen. En medlemsstat får delegera alla uppgifter som den åläggs enligt denna avdelning till en annan medlemsstat, om denna lämnat skriftligt samtycke. Varje medlemsstat får företräda endast en annan medlemsstat. Den kvalificerade person som avses i första stycket led a ska uppehålla sig och vara verksam i unionen och ansvara för att upprätta och förvalta systemet för säkerhetsövervak ­ Den delegerande medlemsstaten ska skriftligen informera ning. Innehavaren av godkännandet för försäljning ska kommissionen, myndigheten och övriga medlemsstater lämna den kvalificerade personens namn och kontaktupp ­ om delegeringen. Den delegerande medlemsstaten och gifter till den behöriga myndigheten och myndigheten. myndigheten ska offentliggöra denna information.

Artikel 104 4. Trots vad som sägs i bestämmelserna i punkt 3 får de nationella behöriga myndigheterna begära att en kon ­ 1. Innehavaren av godkännandet för försäljning ska ha taktperson för säkerhetsövervakningsfrågor utses på natio ­ ett system för säkerhetsövervakning för att fullgöra sin nell nivå som ska rapportera till den behöriga person som säkerhetsövervakning, motsvarande systemet för säkerhets ­ ansvarar för säkerhetsövervakningen. övervakning i den relevanta medlemsstaten i enlighet med artikel 101.1.

Artikel 104a 2. Innehavaren av godkännandet för försäljning ska med 1. Utan att det påverkar tillämpningen av punkterna 2, hjälp av det system för säkerhetsövervakning som avses i 3 och 4 i den här artikeln, ska innehavare av godkännan ­ punkt 1 göra en vetenskaplig utvärdering av all infor ­ den för försäljning som har beviljats före den 21 juli 2012, mation, överväga alternativ för riskminimering och risk ­ genom undantag från artikel 104.3 c, inte åläggas att ha ett förebyggande samt vidta åtgärder vid behov. riskhanteringssystem för varje läkemedel.

Innehavaren av ett godkännande för försäljning ska genom ­ föra regelbundna granskningar av sitt system för säkerhets ­ 2. Den nationella behöriga myndigheten får kräva att en övervakning. Innehavaren ska lägga in information om hu ­ innehavare av godkännande för försäljning ska ha ett så ­ vudresultaten av granskningen i master file för systemet för dant riskhanteringssystem som avses i artikel 104.3 c, vid säkerhetsövervakning och, på grundval av granskningsresul ­ farhågor om att risk/nyttaförhållandet för ett godkänt läke ­ taten, se till att en plan för korrigerande åtgärder upprättas medel kan påverkas. I detta sammanhang ska den nationella och genomförs. Så snart de korrigerande åtgärderna är full ­ behöriga myndigheten också ställa krav på att innehavaren ständigt genomförda får denna information tas bort. av godkännandet för försäljning lämnar en detaljerad be ­ skrivning av det riskhanteringssystem som innehavaren av ­ ser att inrätta för läkemedlet i fråga. 3. Som en del av systemet för säkerhetsövervakning ska innehavaren av godkännandet för försäljning

Kravet ska vara vederbörligen motiverat, meddelas skriftligt och ska innehålla tidsfristen för att lämna in en detaljerad a) fortlöpande och oavbrutet till sitt förfogande ha en per ­ beskrivning av riskhanteringssystemet. son med lämpliga kvalifikationer som är ansvarig för säkerhetsövervakning,

3. Den nationella behöriga myndigheten ska ge inneha ­ b) upprätthålla och på begäran tillhandahålla en master file varen av godkännandet för försäljning möjlighet att lämna för systemet för säkerhetsövervakning, skriftliga yttranden avseende kravet, inom en tidsfrist som den anger, om innehavaren av godkännandet för försäljning begär detta inom 30 dagar efter det att det skriftliga kravet har mottagits. c) ha ett riskhanteringssystem för varje läkemedel,

d) övervaka resultatet av de åtgärder för att minimera ris ­ 4. På grundval av de skriftliga yttranden som innehava ­ kerna som ingår i riskhanteringsplanen eller som är vill ­ ren av godkännandet för försäljning lämnar ska den natio ­ kor för godkännande för försäljning enligt artikel 21a, nella behöriga myndigheten dra tillbaka eller vidhålla kra ­ 22 eller 22a, vet. Om den nationella behöriga myndigheten vidhåller kravet ska godkännandet för försäljning vid behov ändras så att de åtgärder som ska vidtas som en del av riskhante ­ e) uppdatera riskhanteringssystemet och övervaka säker ­ ringssystemet införs som villkor för det godkännande för hetsdata för att avgöra om det finns nya eller förändrade försäljning som avses i artikel 21a led a.

L 348/86 SV Europeiska unionens officiella tidning 31.12.2010

Artikel 105 2. Om inte meddelandena skyndsamt måste offentliggö ­ ras för att skydda folkhälsan, ska medlemsstaterna, myndig ­ De nationella behöriga myndigheterna ska fortlöpande heten och kommissionen informera varandra senast 24 kontrollera förvaltningen av de medel som avsatts för sä ­ timmar före offentliggörandet av ett meddelande om farhå ­ kerhetsövervakning, kommunikationsnät och marknads ­ gor framkomna vid säkerhetsövervakning av ett läkemedel. övervakning i syfte att säkerställa deras oberoende när de utför sådan säkerhetsövervakning.

3. I fråga om aktiva substanser i läkemedel som är god ­ Första stycket ska inte utgöra något hinder för nationella kända i mer än en medlemsstat ska myndigheten ansvara behöriga myndigheter att ta ut avgifter från innehavare av för samordningen av de nationella behöriga myndigheter ­ godkännande för försäljning för de nationella behöriga nas säkerhetsmeddelanden och tillhandahålla tidtabeller för myndigheternas fullgörande av dessa uppgifter, under för ­ när informationen ska offentliggöras. utsättning att myndigheternas oberoende när de utför sådan säkerhetsövervakning strikt garanteras. Under myndighetens samordning ska medlemsstaterna vidta alla rimliga åtgärder för att enas om ett gemensamt KAPITEL 2 meddelande med anledningen av säkerheten för det berörda läkemedlet och tidtabeller för spridning av dem. Kommittén

Öppenhet och information

för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel Artikel 106 ska på myndighetens begäran bistå med råd om dessa sä ­ kerhetsmeddelanden. Varje medlemsstat ska skapa och underhålla en nationell webbportal för läkemedel som ska vara kopplad till den webbportal för europeiska läkemedel som skapats i enlighet med artikel 26 i förordning (EG) nr 726/2004. Genom de 4. När myndigheten eller nationella behöriga myndighe ­ nationella webbplatserna för läkemedelssäkerhet ska med ­ ter offentliggör den information som avses i punkterna 2 lemsstaterna offentliggöra minst följande: och 3, ska alla konfidentiella uppgifter om enskilda eller företag avlägsnas, om de inte behövs för att skydda folk ­ hälsan. a) Offentliga utredningsrapporter tillsammans med en sam ­ manfattning. KAPITEL 3 b) Produktresuméer och bipacksedlar. Registrering, rapportering och bedömning av säkerhets­

data

A v s n i t t 1 c) Sammanfattningar av riskhanteringsplaner för läkemedel som godkänts i enlighet med detta direktiv. R e g i s t r e r i n g o c h r a p p o r t e r i n g a v m i s s ­

t ä n k t a b i v e r k n i n g a r

Artikel 107 d) Den förteckning över läkemedel som avses i artikel 23 i förordning (EG) nr 726/2004. 1. Innehavare av godkännande för försäljning ska regi ­ strera alla sådana misstänkta biverkningar i unionen eller i tredjeland som de får kännedom om, oavsett om de rap ­ e) Information om de olika kommunikationsvägar som porteras spontant av patienterna eller hälso- och sjukvårds ­ hälso- och sjukvårdspersonal och patienter kan använda personal, eller om de inträffar i samband med en studie för att rapportera misstänkta biverkningar av läkemedel efter det att produkten godkänts. till de nationella behöriga myndigheterna, däribland de nätbaserade strukturerade blanketter som avses i artikel 25 i förordning (EG) nr 726/2004. Innehavare av godkännande för försäljning ska se till att dessa rapporter finns tillgängliga på en och samma plats i unionen. Artikel 106a

1. Så snart innehavaren av godkännandet för försäljning har för avsikt att offentliggöra ett meddelande om eventu ­ Genom undantag från första stycket ska misstänkta biverk ­ ella farhågor framkomna vid säkerhetsövervakning och som ningar som inträffar i samband med en klinisk prövning avser användningen av ett läkemedel, och i alla händelser registreras och rapporteras i enlighet med direktiv samtidigt som eller innan meddelandet offentliggörs, ska 2001/20/EG. han eller hon vara skyldig att informera de nationella be ­ höriga myndigheterna, myndigheten och kommissionen.

2. Innehavare av godkännande för försäljning får inte Innehavaren av ett godkännande för försäljning ska vara vägra att beakta rapporter om misstänkta biverkningar skyldig att se till att information till allmänheten presente ­ som lämnats elektroniskt eller på annat lämpligt sätt av ras objektivt och inte är vilseledande. patienter och hälso- och sjukvårdspersonal.

31.12.2010 Europeiska SV unionens officiella tidning L 348/87

3. Innehavare av godkännande för försäljning ska, på 3. Medlemsstaterna ska samarbeta med myndigheten elektronisk väg till den databas och det nätverk för databe ­ och innehavarna av godkännande för försäljning i sökandet handling (nedan kallade Eudravigilance-databasen ) som avses i efter kopior av rapporten om misstänkta biverkningar. artikel 24 i förordning (EG) nr 726/2004, lämna infor ­ mation om alla misstänkta allvarliga biverkningar i unionen och i tredjeland inom 15 dagar efter det att den berörda 4. Medlemsstaterna ska på elektronisk väg lämna rap ­ innehavaren av godkännandet för försäljning har fått kän ­ porterna till Eudravigilance-databasen inom 15 dagar efter nedom om händelsen. mottagandet av de rapporter om allvarliga misstänkta bi ­ verkningar som avses i punkt 1.

Innehavare av godkännande för försäljning ska, på elektro ­ De ska på elektronisk väg lämna rapporter om icke allvar ­ nisk väg till Eudravigilance-databasen, lämna information liga misstänkta biverkningar till Eudravigilance-databasen om alla misstänkta icke allvarliga biverkningar som inträffar inom 90 dagar efter mottagandet av de rapporter som i unionen inom 90 dagar efter det att den berörda inneha ­ avses i punkt 1. varen av godkännandet för försäljning har fått kännedom om händelsen. Innehavare av godkännande för försäljning ska ha tillgång till dessa rapporter genom Eudravigilance-databasen. När det gäller läkemedel som innehåller sådana aktiva sub ­ stanser som avses i den förteckning över publikationer som bevakas av myndigheten enligt artikel 27 i förordning (EG) 5. Medlemsstaterna ska se till att rapporter om miss ­ nr 726/2004, ska innehavare av godkännande för försälj ­ tänkta biverkningar som uppkommit på grund av ett fel ning inte vara skyldiga att till Eudravigilance-databasen rap ­ förknippat med användningen av ett läkemedel som de får portera misstänkta biverkningar som registrerats i den för ­ kännedom om görs tillgängliga för Eudravigilance-databa ­ tecknade medicinska litteraturen, men de ska bevaka all sen och för alla myndigheter, organ, organisationer och/el ­ annan medicinsk litteratur och rapportera alla misstänka ler institutioner som ansvarar för patientsäkerhet i den biverkningar. medlemsstaten De ska också se till att de myndigheter som ansvarar för läkemedel i den medlemsstaten får infor ­ mation om alla misstänkta biverkningar som någon annan myndighet i den medlemsstaten fått kännedom om. Dessa 4. Innehavare av godkännande för försäljning ska upp ­ rapporter ska identifieras på lämpligt sätt i de blanketter rätta förfaranden i syfte att erhålla exakta och kontroller ­ som avses i artikel 25 i förordning (EG) nr 726/2004. bara uppgifter till den vetenskapliga utvärderingen av rap ­ porter om misstänkta biverkningar. De ska också samla in uppföljande information om dessa rapporter och sända in 6. Om det inte är motiverat på grunder som hör sam ­ uppgifterna till Eudravigilance-databasen. man med säkerhetsövervakning får enskilda medlemsstater inte införa ytterligare krav på innehavare av godkännande för försäljning beträffande rapportering av misstänkta bi ­ verkningar. 5. Innehavare av godkännande för försäljning ska sam ­ arbeta med myndigheten och medlemsstaterna i sökandet efter kopior av rapporter om misstänkta biverkningar. A v s n i t t 2

P e r i o d i s k a s ä k e r h e t s r a p p o r t e r

Artikel 107a Artikel 107b

1. Varje medlemsstat ska registrera alla misstänkta bi ­ 1. Innehavare av godkännande för försäljning ska lämna verkningar som inträffar på dess territorium och som har periodiska säkerhetsrapporter till myndigheten med följande delgetts den av hälso- och sjukvårdspersonal och patienter. innehåll: Medlemsstaterna ska på lämpligt sätt engagera patienter och hälso- och sjukvårdspersonal i uppföljningen av varje rapport de mottar för att uppfylla bestämmelserna i a) Sammanfattningar av uppgifter som är relevanta för be ­ artikel 102 led c och e. dömningen av nyttan och riskerna med läkemedlet, dä ­ ribland resultaten av alla studier som behandlar eventu ­ ell inverkan på godkännandet för försäljning. Medlemsstaterna ska se till att rapporter om sådana biverk ­ ningar får lämnas genom de nationella webbportalerna för b) En vetenskaplig utvärdering av risk/nyttaförhållandet för läkemedel eller på annat sätt. läkemedlet.

2. När rapporten har lämnats in av en innehavare av c) Alla uppgifter om försäljningsvolymen för läkemedlet godkännande för försäljning får den medlemsstat på vilkens och alla uppgifter som innehavaren av godkännande territorium den misstänka biverkningen har inträffat invol ­ för försäljning har om antalet förskrivningar, inklusive vera innehavaren av godkännande för försäljning i uppfölj ­ en beräkning av antalet människor som exponerats för ningen av rapporten. läkemedlet.

L 348/88 SV Europeiska unionens officiella tidning 31.12.2010

Den utvärdering som avses i led b ska grundas på tillgäng ­ villkor om när och hur ofta de periodiska säkerhetsrappor ­ liga uppgifter, bl.a. från kliniska prövningar vid icke god ­ terna ska lämnas, ska lämna de periodiska säkerhetsrappor ­ kända indikationer och populationer. terna i enlighet med andra stycket i denna punkt fram till dess att nya krav på när och hur ofta rapporterna ska lämnas anges i godkännandet för försäljning eller fastställs i enlighet med punkt 4, 5 eller 6. De periodiska säkerhetsrapporterna ska lämnas in elektro ­ niskt.

Periodiska säkerhetsrapporter ska lämnas till de behöriga myndigheterna omedelbart efter begäran eller enligt föl ­ 2. Myndigheten ska göra den rapport som avses i punkt jande: 1 tillgänglig för de nationella behöriga myndigheterna, le ­ damöterna av kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel, kommittén för humanläkeme ­ del och samordningsgruppen genom den databas som avses a) Om ett läkemedel ännu inte har släppts ut på mark ­ i artikel 25a i förordning (EG) nr 726/2004. naden, minst var sjätte månad efter godkännandet fram till utsläppandet på marknaden.

3. Genom undantag från punkt 1 i denna artikel ska innehavare av godkännande för försäljning av läkemedel b) Om ett läkemedel har släppts ut på marknaden, minst som avses i artikel 10.1 eller 10a och innehavare av regi ­ var sjätte månad under de första två åren efter det första strering av läkemedel som avses i artikel 14 eller 16a lämna utsläppandet på marknaden, en gång om året under de in periodiska säkerhetsrapporter om dessa läkemedel om följande två åren och vart tredje år därefter.

a) denna skyldighet i enlighet med artikel 21a eller 22 är 3. Punkt 2 ska även tillämpas på läkemedel som god ­ ett villkor för att godkännande för försäljning ska bevil ­ känts i endast en medlemsstat och för vilka punkt 4 inte är jas, eller tillämplig.

b) rapporten efterfrågas av behörig myndighet på grund av 4. Om läkemedel för vilka det har beviljats olika god ­ farhågor med anledning av säkerhetsövervakningsupp ­ kännanden för försäljning innehåller samma aktiva substans gifter eller därför att det saknas periodiska säkerhetsrap ­ eller samma kombination av aktiva substanser, får de in ­ porter om en aktiv substans efter det att godkännande lämningsintervall och inlämningsdatum för de periodiska för försäljning har beviljats. Utredningsrapporterna om säkerhetsrapporterna som följer av tillämpningen av punk ­ de efterfrågade periodiska säkerhetsrapporterna ska skic ­ terna 1 och 2 ändras och harmoniseras så att det blir kas till kommittén för säkerhetsövervakning och risk ­ möjligt att göra en enhetlig bedömning inom ramen för bedömning av läkemedel som ska avgöra om det finns ett samarbetsförfarande för den periodiska säkerhetsrappor ­ behov av en separat utredningsrapport för alla godkän ­ teringen med utgångspunkt i ett referensdatum för unio ­ nanden för försäljning av läkemedel för samma aktiva nen, från vilket inlämningsdatumen beräknas. substans och informera samordningsgruppen eller kom ­ mittén för humanläkemedel härom, i enlighet med de förfaranden som anges i artiklarna 107c.4 och 107e.

Det harmoniserade rapporteringsintervallet och referens ­ datumet för unionen får efter samråd med kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel fast ­ Artikel 107c ställas av någon av följande: 1. Det ska anges i godkännandet för försäljning hur ofta de periodiska säkerhetsrapporterna ska lämnas.

a) Kommittén för humanläkemedel, om minst ett av god ­ kännandena för försäljning av de läkemedel som inne ­ Datumen för inlämning i enlighet med det angivna inläm ­ håller den aktiva substansen i fråga har beviljats i enlig ­ ningsintervallet ska beräknas från datumet för godkännan ­ het med centraliserade förfarandet i kapitel 1 i avdelning det. II i förordning (EG) nr 726/2004.

2. Innehavare av godkännande för försäljning som har b) Samordningsgruppen, i andra fall än de som avses i beviljats före den 21 juli 2012 och som inte underställts led a.

31.12.2010 Europeiska SV unionens officiella tidning L 348/89

Det harmoniserade inlämningsintervallet för rapporterna ning ändras till följd av tillämpningen av punkterna 4, 5 som bestämts i enlighet med första och andra styckena och 6 ska ändringen träda i kraft sex månader efter offent ­ ska offentliggöras av myndigheten. Innehavare av godkän ­ liggörandet. nande för försäljning ska lämna in en ansökan om ändring av godkännandet i enlighet härmed.

Artikel 107d

De nationella behöriga myndigheterna ska bedöma de pe ­ 5. För de syften som avses i punkt 4 ska unionens riodiska säkerhetsrapporterna för att fastställa om det före ­ referensdatum för läkemedel som innehåller samma aktiva ligger nya risker eller om riskerna har förändrats eller om substans eller samma kombination av aktiva substanser risk/nyttaförhållandet för läkemedlen har ändrats. vara något av följande:

Artikel 107e a) Datum för det första godkännandet för försäljning i unionen av ett läkemedel som innehåller den aktiva 1. En enda utvärdering av de periodiska säkerhetsrappor ­ substansen eller den kombinationen av aktiva substan ­ terna ska göras för läkemedel som godkänts i mer än en ser. medlemsstat och, i de fall som avses i artikel 107c.4–107c.6, för alla läkemedel som innehåller samma aktiva substans eller samma kombination av aktiva substanser och för vilka ett referensdatum för unionen och b) Om det datum som avses i led a inte kan fastställas, det inlämningsintervall för de periodiska säkerhetsrapporterna tidigaste av de kända datumen för godkännande för har fastställts. försäljning av ett läkemedel som innehåller den aktiva substansen eller den kombinationen av aktiva substan ­ ser. Den enda bedömningen ska göras av någon av följande:

6. Innehavare av godkännande för försäljning ska ha rätt a) En medlemsstat som utsetts av samordningsgruppen, att begära att kommittén för humanläkemedel eller sam ­ om inte något av de berörda godkännandena för för ­ ordningsgruppen, beroende på vad som är lämpligt, fast ­ säljning har beviljats i enlighet med det centraliserade ställer referensdatum för unionen eller ändrar inlämnings ­ förfarandet i kapitel 1 i avdelning II i förordning (EG) nr intervallet för de periodiska säkerhetsrapporterna av ett av 726/2004. följande skäl:

a) Av folkhälsoskäl. b) En rapportör som utsetts av kommittén för säkerhets ­ b) För att undvika överlappande bedömningar. övervakning och riskbedömning av läkemedel, om minst ett av de berörda godkännandena för försäljning c) För att uppnå internationell harmonisering. har beviljats i enlighet med det centraliserade förfarandet i kapitel 1 i avdelning II i förordning (EG) nr 726/2004.

En sådan begäran ska vara skriftlig och motiverad. Kom ­ mittén för humanläkemedel eller samordningsgruppen ska När samordningsgruppen väljer ut medlemsstat i enlighet efter samråd med kommittén för säkerhetsövervakning och med andra stycket led a ska den ta hänsyn till om med ­ riskbedömning av läkemedel antingen bifalla eller avslå lemsstaten fungerar som referensmedlemsstat i enlighet denna begäran. Alla ändringar av inlämningsdatum eller med artikel 28.1. inlämningsintervall för periodiska säkerhetsrapporter ska offentliggöras av myndigheten. Innehavare av godkännande för försäljning ska i enlighet därmed lämna in en ansökan om ändring av godkännandet för försäljning. 2. Medlemsstaten eller rapportören, beroende på vad som är lämpligt, ska utarbeta en utredningsrapport inom 60 dagar efter att ha mottagit den periodiska säkerhetsrap ­ porten och sända den till myndigheten och de berörda 7. Myndigheten ska offentliggöra en förteckning över medlemsstaterna. Myndigheten ska sända rapporten till in ­ referensdatum för unionen och inlämningsintervall för de nehavaren av godkännande för försäljning. periodiska säkerhetsrapporterna genom webbportalen för europeiska läkemedel.

Medlemsstaterna och innehavaren av godkännande för för ­ säljning får lämna synpunkter till myndigheten och rappor ­ Om de datum för inlämning och intervall för de periodiska tören eller medlemsstaten inom 30 dagar efter mottagandet säkerhetsrapporterna som anges i godkännandet för försälj ­ av utredningsrapporten.

L 348/90 SV Europeiska unionens officiella tidning 31.12.2010

3. Rapportören eller medlemsstaten ska uppdatera utred ­ av de medlemsstater som företräds i samordningsgruppen ningsrapporten inom 15 dagar efter mottagandet av de översändas till kommissionen, som ska tillämpa förfarandet synpunkter som avses i punkt 2 och sända den till kom ­ i artiklarna 33 och 34. mittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av lä ­ kemedel. Kommittén för säkerhetsövervakning och risk ­ bedömning av läkemedel ska vid sitt nästa möte anta utred ­ När den överenskommelse som nåtts av de medlemsstater ningsrapporten med eller utan ytterligare ändringar och som företräds i samordningsgruppen eller den ståndpunkt utfärda en rekommendation. I rekommendationen ska av ­ som omfattas av majoriteten av medlemsstaterna inte över ­ vikande ståndpunkter med motiveringar anges. Myndighe ­ ensstämmer med rekommendationen från kommittén för ten ska införa den antagna utredningsrapporten och rekom ­ säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel, mendationen i det arkiv som upprättats i enlighet med ska samordningsgruppen till överenskommelsen eller majo ­ artikel 25a i förordning (EG) nr 726/2004 och vidarebe ­ ritetens ståndpunkt bifoga en detaljerad redogörelse för de fordra båda två till innehavaren av godkännandet för för ­ vetenskapliga grunderna för åsiktsskillnaderna tillsammans säljning. med rekommendationen.

Artikel 107f 3. Vid en enskild bedömning av periodiska säkerhetsrap ­ Efter bedömningen av de periodiska säkerhetsrapporterna porter som rekommenderar några åtgärder som berör mer ska de nationella behöriga myndigheterna överväga om än ett godkännande för försäljning i enlighet med det är nödvändigt att vidta åtgärder avseende godkännandet artikel 107e.1 där minst ett godkännande för försäljning för försäljning av det berörda läkemedlet. har beviljats i enlighet med det centraliserade förfarandet i kapitel 1 i avdelning II i förordning (EG) nr 726/2004, ska kommittén för humanläkemedel inom 30 dagar efter att ha mottagit rapporten från kommittén för säkerhetsövervak ­ De ska antingen bibehålla, ändra, tillfälligt återkalla eller ning och riskbedömning av läkemedel behandla rapporten upphäva godkännandet för försäljning. och anta ett yttrande om bibehållande, ändring, tillfälligt återkallande eller upphävande av de berörda godkännan ­ dena för försäljning, inklusive en tidtabell för att genomföra Artikel 107g yttrandet.

1. Om det görs en enda bedömning av periodiska säker ­ hetsrapporter där åtgärder föreslås rörande mer än ett god ­ När detta yttrande från kommittén för humanläkemedel kännande för försäljning i enlighet med artikel 107e.1 och inte överensstämmer med rekommendationen från kom ­ inget godkännande har beviljats i enlighet med det centra ­ mittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av lä ­ liserade förfarandet i kapitel 1 i avdelning II i förordning kemedel, ska kommittén för humanläkemedel till sitt ytt ­ (EG) nr 726/2004, ska samordningsgruppen inom 30 dagar rande bifoga en detaljerad redogörelse för de vetenskapliga efter att ha mottagit rapporten från kommittén för säker ­ grunderna för åsiktsskillnaderna tillsammans med rekom ­ hetsövervakning och riskbedömning av läkemedel behandla mendationen. rapporten och komma fram till en ståndpunkt om bibehål ­ lande, ändring, tillfälligt återkallande eller upphävande av de berörda godkännandena för försäljning, inklusive en tidta ­ bell för att genomföra den överenskomna ståndpunkten. 4. På grundval av det yttrande från kommittén för hu ­ manläkemedel som avses i punkt 3 ska kommissionen göra följande: 2. Om de medlemsstater som företräds i samordnings ­ gruppen enhälligt kommer överens om vilka åtgärder som krävs, ska ordföranden konstatera att enighet föreligger och a) Anta ett beslut riktat till medlemsstaterna om vilka åt ­ sända överenskommelsen till innehavaren av godkännandet gärder som ska vidtas avseende godkännanden för för ­ för försäljning och medlemsstaterna. Medlemsstaterna ska säljning som beviljats av medlemsstaterna och som be ­ vidta nödvändiga åtgärder för att bibehålla, ändra, tillfälligt rörs av det förfarande som avses i detta avsnitt. återkalla eller upphäva de berörda godkännandena för för ­ säljning i enlighet med den tidtabell för genomförande som fastställts genom överenskommelsen. b) Om det enligt yttrandet behövs lagstiftningsåtgärder av ­ seende godkännandet för försäljning, anta ett beslut om ändring, tillfälligt återkallande eller upphävande av de Om en ändring är aktuell ska innehavaren av godkännandet godkännanden för försäljning som beviljats i enlighet för försäljning lämna in en vederbörlig ansökan om änd ­ med det centraliserade förfarandet i förordning (EG) ring till de nationella behöriga myndigheterna, tillsammans nr 726/2004 och som berörs av förfarandet i detta med uppdaterad produktresumé och bipacksedel, inom ra ­ avsnitt. men för den angivna tidtabellen för genomförandet.

Artiklarna 33 och 34 i detta direktiv ska tillämpas på Om en överenskommelse inte kan nås genom enhälligt antagandet av det beslut som avses i första stycket led a i beslut, ska den ståndpunkt som omfattas av majoriteten denna punkt och medlemsstaternas genomförande av det.

31.12.2010 Europeiska SV unionens officiella tidning L 348/91

Artikel 10 i förordning (EG) nr 726/2004 ska tillämpas på gärder anses nödvändiga, till följd av utvärderingen av upp ­ det beslut som avses i första stycket led b i denna punkt. gifter som härrör från säkerhetsövervakningen av läkeme ­ Om kommissionen antar ett sådant beslut får den också del, i något av följande fall: anta ett beslut som riktas till medlemsstaterna, i enlighet med artikel 127a i detta direktiv. a) Om den överväger att tillfälligt återkalla eller upphäva ett godkännande för försäljning. A v s n i t t 3

S i g n a l d e t e k t i o n

b) Om den överväger att förbjuda tillhandahållandet av ett Artikel 107h läkemedel.

1. I fråga om läkemedel som godkänts i enlighet med detta direktiv ska de nationella behöriga myndigheterna i samarbete med myndigheten vidta följande åtgärder: c) Om den överväger att avslå ansökan om förnyat god ­ kännande för försäljning.

a) Övervaka resultatet av de åtgärder för att minimera ris ­ kerna som ingår i riskhanteringsplanerna och av de vill ­ d) Om den får veta av innehavaren av godkännandet för kor som avses i artikel 21a, 22 eller 22a. försäljning att innehavaren på grund av farhågor för säkerheten har avbrutit utsläppandet på marknaden av ett läkemedel eller vidtagit åtgärder för att dra tillbaka ett godkännande för försäljning eller har för avsikt att b) Bedöma uppdateringar av riskhanteringssystemet. göra det.

c) Övervaka uppgifterna i Eudravigilance-databasen för att e) Om den anser att det behövs en ny kontraindikation, en avgöra om det finns nya risker eller om riskerna har minskning av den rekommenderade dosen eller en be ­ förändrats och om dessa risker påverkar risk/nyttaförhål ­ gränsning av indikationerna. landet.

2. Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedöm ­ Myndigheten ska kontrollera om farhågorna för säkerheten ning av läkemedel ska göra en första analys och prioritering berör andra läkemedel än det som informationen avser, eller om den gäller alla produkter inom samma grupp eller av signaler om nya risker eller risker som har förändrats terapeutisk klass. eller ändringar i risk/nyttaförhållandet. Om den anser att det behövs en uppföljning, ska bedömningen av dessa sig ­ naler och överenskommelser om alla åtgärder som vidtas avseende godkännandet för försäljning göras inom en tids ­ Om det läkemedel som berörs har erhållit godkännande för period som motsvarar ärendets omfattning och allvar. försäljning i mer än en medlemsstat ska myndigheten utan onödigt dröjsmål informera den som inlett förfarandet om resultatet av denna kontroll, och förfarandena i artiklarna 3. Myndigheten och de nationella behöriga myndighe ­ 107j och 107k ska tillämpas. I annat fall ska farhågorna för terna och innehavaren av godkännandet för försäljning säkerheten behandlas av den berörda medlemsstaten. Myn ­ ska informera varandra vid konstaterade nya risker eller digheten eller medlemsstaten, beroende på vilket som är risker som har förändrats eller ändringar i risk/nyttaförhål ­ tillämpligt, ska göra informationen om att förfarandet har landet. inletts tillgänglig för innehavare av godkännandet för för ­ säljning.

Medlemsstaterna ska se till att innehavaren av godkännan ­ det för försäljning informerar myndigheten och de natio ­ 2. Utan att det påverkar tillämpningen av bestämmel ­ nella behöriga myndigheterna vid konstaterade nya risker serna i punkt 1 i denna artikel, och artiklarna 107j och eller risker som har förändrats eller ändringar i risk/nytta ­ 107k får en medlemsstat, när skyndsamma åtgärder krävs förhållandet. till skydd för folkhälsan, tillfälligt återkalla godkännandet för försäljning och förbjuda användningen av läkemedlet i fråga på dess territorium till dess att ett slutgiltigt beslut har antagits. Medlemsstaten ska senast följande arbetsdag un ­ A v s n i t t 4 derrätta kommissionen, myndigheten och övriga medlems ­ S k y n d s a m t u n i o n s f ö r f a r a n d e stater om skälen till sin åtgärd.

Artikel 107i

1. En medlemsstat eller kommissionen, beroende på om ­ 3. När som helst under det förfarande som anges i ar ­ ständigheterna, ska inleda det förfarande som avses i detta tiklarna 107j – 107k får kommissionen begära att de med ­ avsnitt genom att informera de andra medlemsstaterna, lemsstater där läkemedlet har godkänts omedelbart vidtar myndigheten och kommissionen om att skyndsamma åt ­ tillfälliga åtgärder.

L 348/92 SV Europeiska unionens officiella tidning 31.12.2010

Om förfarandet i enlighet med punkt 1 omfattar läkemedel Om ärendets brådskande natur så tillåter får kommittén för som godkänts i enlighet med förordning (EG) nr 726/2004, säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel ge ­ får kommissionen när som helst under det förfarande som nomföra offentliga utfrågningar, om den på goda grunder inletts enligt detta avsnitt omedelbart vidta tillfälliga åtgär ­ anser att det är befogat, i synnerhet med avseende på om ­ der avseende dessa godkännanden för försäljning. fattningen och allvaret av farhågorna för säkerheten. De offentliga utfrågningarna ska hållas i enlighet med de vill ­ kor som specificerats av myndigheten och ska tillkännages genom webbportalen för europeiska läkemedel. I denna 4. Den information som avses i denna artikel kan gälla överenskommelse ska villkoren för deltagande anges. ett enskilt läkemedel eller en grupp av läkemedel eller en terapeutisk klass.

Vid den offentliga utfrågningen ska läkemedlets terapeu ­ tiska effekt ägnas vederbörlig uppmärksamhet. Om myndigheten konstaterar att frågan berör fler läkeme ­ del än dem som omfattas av informationen eller att den gäller alla läkemedel inom samma grupp eller terapeutiska klass, ska den utöka förfarandets räckvidd i enlighet med Myndigheten ska, i samråd med de berörda parterna, utar ­ detta. beta organisations- och uppföranderegler för offentliga ut ­ frågningar i enlighet med artikel 78 i förordning (EG) nr 726/2004. Om det förfarande som inleds enligt denna artikel omfattar en grupp läkemedel eller en terapeutisk klass, ska läkemedel som godkänts i enlighet med förordning (EG) nr 726/2004 och som tillhör denna grupp eller klass också omfattas av Om en innehavare av godkännande för försäljning eller förfarandet. någon annan person som tänker lämna information har hemliga uppgifter som är relevanta för den fråga som för ­ farandet gäller, kan vederbörande begära att få lämna upp ­ gifterna till kommittén för säkerhetsövervakning och risk ­ 5. Vid den tidpunkt då den information som avses i bedömning av läkemedel vid en sluten utfrågning. punkt 1 lämnas ska medlemsstaten ge myndigheten tillgång till all relevant vetenskaplig information som den har till ­ gång till och alla bedömningar som den gjort. 3. Inom 60 dagar efter det att informationen har läm ­ nats ska kommittén för säkerhetsövervakning och risk ­ bedömning av läkemedel lämna en rekommendation med Artikel 107j angivande av de bakomliggande skälen med vederbörligt 1. Efter att ha mottagit sådan information som avses i beaktande av läkemedlets terapeutiska effekt. I rekommen ­ artikel 107i.1 ska myndigheten genom webbportalen för dationen ska avvikande ståndpunkter med motiveringar europeiska läkemedel offentligt meddela att förfarandet anges. Om ärendet är brådskande kan kommittén för sä ­ har inletts. Samtidigt får medlemsstaterna offentligt med ­ kerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel på dela att förfarandet inletts på sina nationella webbportaler. förslag av sin ordförande medge att tidsfristen förkortas. Rekommendationen ska omfatta en av följande eller en kombination av följande punkter:

Meddelandet ska beskriva ärendet som överförts till myn ­ digheten i enlighet med artikel 107i, och läkemedlet och i tillämpliga fall de aktuella aktiva substanserna. Det ska in ­ a) Det behövs inga fler utvärderingar eller åtgärder på nehålla information om den rätt som innehavare av god ­ unionsnivå. kännande för försäljning, hälso- och sjukvårdspersonal och allmänheten har att till myndigheten lämna information som är relevant för förfarandet, och det ska ange hur denna information får lämnas. b) Innehavaren godkännandet för försäljning bör göra yt ­ terligare en utvärdering av uppgifterna och följa upp resultaten av den utvärderingen. 2. Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedöm ­ ning av läkemedel ska göra en bedömning av ärendet som har inlämnats till myndigheten i enlighet med artikel 107i. c) Innehavaren av godkännandet för försäljning bör Rapportören ska ha ett nära samarbete med den rapportör sponsra en säkerhetsstudie efter det att produkten god ­ som utsetts av kommittén för humanläkemedel och refe ­ känts och en uppföljning av resultaten av studien. rensmedlemsstaten för det läkemedel som avses.

Som ett led i denna bedömning får innehavaren av god ­ d) Medlemsstaterna eller innehavaren av godkännandet för kännandet för försäljning inlämna skriftliga kommentarer. försäljning bör vidta riskminimerande åtgärder.

31.12.2010 Europeiska SV unionens officiella tidning L 348/93

e) Godkännandet för försäljning bör återkallas tillfälligt, i artiklarna 33 och 34. Genom undantag från artikel 34.1 upphävas eller inte förnyas. ska dock det förfarande som avses i artikel 121.2 tillämpas.

f) Godkännandet för försäljning bör ändras. När den överenskommelse som nåtts av de medlemsstater som företräds i samordningsgruppen eller den ståndpunkt som omfattas av majoriteten av de medlemsstater som fö ­ reträds i gruppen skiljer sig från rekommendationen från Vid tillämpning av första stycket led d ska det i rekom ­ kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av mendationen anges vilka riskminimerande åtgärder som läkemedel, ska samordningsgruppen till överenskommelsen rekommenderas och på vilka villkor eller med vilka be ­ eller majoritetens ståndpunkt bifoga en detaljerad redogö ­ gränsningar godkännandet för försäljning bör beviljas. relse för de vetenskapliga grunderna för skillnaderna till ­ sammans med rekommendationen.

Om det i de fall som avses i första stycket led f rekom ­ menderas att man ändrar eller lägger till information i produktresumén, märkningen eller bipacksedeln, ska re ­ 3. Om förfarandet i enlighet med artikel 107i.4 omfattar kommendationen innehålla förslag på formulering av den minst ett godkännande för försäljning som har beviljats i ändrade eller kompletterande informationen och förslag på enlighet med det centraliserade förfarandet i kapitel 1 i var denna formulering bör placeras i produktresumén, avdelning II i förordning (EG) nr 726/2004, ska kommittén märkningen eller bipacksedeln. för humanläkemedel inom 30 dagar efter att ha mottagit rekommendationen från kommittén för säkerhetsövervak ­ ning och riskbedömning av läkemedel behandla rekom ­ mendationen och anta ett yttrande om att bibehålla, ändra, Artikel 107k tillfälligt återkalla, upphäva eller avstå från att förnya de 1. Om förfarandet i enlighet med artikel 107i.4 inte berörda godkännandena för försäljning. Om antagandet omfattar godkännanden för försäljning som har beviljats i av yttrandet är synnerligen brådskande får kommittén för enlighet med det centraliserade förfarandet i kapitel 1 i humanläkemedel på förslag av sin ordförande medge att avdelning II i förordning (EG) nr 726/2004, ska samord ­ tidsfristen förkortas. ningsgruppen inom 30 dagar efter det att kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel lämnat sin rekommendation behandla rekommendationen När yttrandet från kommittén för humanläkemedel skiljer och komma fram till en ståndpunkt om att bibehålla, sig från rekommendationen från kommittén för säkerhets ­ ändra, tillfälligt återkalla, upphäva eller avstå från att förnya övervakning och riskbedömning av läkemedel, ska kommit ­ de berörda godkännandena för försäljning, inklusive en tid ­ tén för humanläkemedel till sitt yttrande bifoga en detalje ­ tabell för att genomföra den överenskomna ståndpunkten. rad redogörelse för de vetenskapliga grunderna för skill ­ Om antagandet av ståndpunkten är synnerligen brådskande naderna tillsammans med rekommendationen. får kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedöm ­ ning av läkemedel på förslag av sin ordförande medge att tidsfristen förkortas. 4. På grundval av det yttrande från kommittén för hu ­ manläkemedel som avses i punkt 3 ska kommissionen göra följande: 2. Om de medlemsstater som företräds i samordnings ­ gruppen enhälligt kommer överens om vilka åtgärder som krävs, ska ordföranden konstatera att enighet föreligger och sända överenskommelsen till innehavaren av godkännandet a) Anta ett beslut riktat till medlemsstaterna om vilka åt ­ för försäljning och medlemsstaterna. Medlemsstaterna ska gärder som ska vidtas avseende godkännanden för för ­ vidta nödvändiga åtgärder för att bibehålla, ändra, tillfälligt säljning som beviljats av medlemsstaterna och som om ­ återkalla eller avstå från att förnya det berörda godkännan ­ fattas av det förfarande som anges i detta avsnitt. det för försäljning i enlighet med den tidtabell för genom ­ förande som fastställts genom överenskommelsen. b) Om det enligt yttrandet behövs lagstiftningsåtgärder, anta ett beslut om att ändra, tillfälligt återkalla, upphäva Om en ändring har överenskommits ska innehavaren av eller avstå från att förnya de godkännanden för försälj ­ godkännandet för försäljning lämna in en vederbörlig an ­ ning som beviljats i enlighet med förordning (EG) sökan om ändring till de nationella behöriga myndighe ­ nr 726/2004 och i enlighet med förfarandet i detta terna, tillsammans med en uppdaterad produktresumé och avsnitt. bipacksedel, inom ramen för den angivna tidtabellen för genomförandet. Artiklarna 33 och 34 i detta direktiv ska tillämpas på antagandet av det beslut som avses i första stycket led a i Om en överenskommelse inte kan nås genom enhälligt denna punkt och medlemsstaternas genomförande av det. beslut, ska den ståndpunkt som omfattas av majoriteten Genom undantag från artikel 34.1 i detta direktiv ska dock av de medlemsstater som företräds i samordningsgruppen det förfarande som avses i artikel 121.2 i direktivet till ­ översändas till kommissionen, som ska tillämpa förfarandet lämpas.

L 348/94 SV Europeiska unionens officiella tidning 31.12.2010

Artikel 10 i förordning (EG) nr 726/2004 ska tillämpas på 7. Medan studien pågår ska innehavaren av godkännan ­ det beslut som avses i första stycket led b i denna punkt. det för försäljning övervaka de uppgifter som framkommit Genom undantag från artikel 10.2 i den förordningen ska och analysera deras konsekvenser för risk/nyttaförhållandet dock det förfarande som avses i artikel 87.2 i förordningen för det berörda läkemedlet. tillämpas. Om kommissionen antar ett sådant beslut får den också anta ett beslut som riktas till medlemsstaterna, i enlighet med artikel 127a i detta direktiv. All ny information som kan påverka risk/nyttaförhållandet för ett läkemedel ska lämnas till de behöriga myndigheterna i den medlemsstat där läkemedlet har beviljats godkän ­ nande för försäljning i enlighet med artikel 23. A v s n i t t 5

O f f e n t l i g g ö r a n d e a v u t r e d n i n g a r

Den skyldighet som avses i andra stycket påverkar inte den Artikel 107l information om resultaten av studier som innehavaren av godkännande för försäljning ska göra tillgänglig genom de Myndigheten ska offentliggöra de slutgiltiga utredningar, periodiska säkerhetsrapporterna i enlighet med rekommendationer, yttranden och beslut som avses i artik ­ artikel 107b. larna 107b–107k genom webbportalen för europeiska lä ­ kemedel. 8. Artiklarna 107n–107q ska uteslutande tillämpas på de studier som avses i punkt 1 vilka utförs till följd av KAPITEL 4 ett krav i enlighet med artikel 21a eller 22a.

Tillsyn av säkerhetsstudier efter det att produkten god­

känts Artikel 107n

Artikel 107m 1. Innan en studie görs ska innehavaren av godkännan ­ det för försäljning vara skyldig att lämna ett utkast till 1. Detta kapitel ska tillämpas på sådana icke-interven ­ protokoll till kommittén för säkerhetsövervakning och risk ­ tionsstudier avseende säkerhet efter det att produkten god ­ bedömning av läkemedel, med undantag för studier som känts som inleds, genomförs och finansieras av innehavaren ska utföras endast i en medlemsstat som begär studien av godkännandet för försäljning, antingen frivilligt eller till enligt artikel 22a. För sådana studier ska innehavaren av följd av ett krav i enlighet med artikel 21a eller 22a, och godkännandet för försäljning lämna ett utkast till protokoll som omfattar insamling av säkerhetsuppgifter från patienter till den nationella behöriga myndigheten i den medlemsstat och hälso- och sjukvårdspersonal. där studien genomförs.

2. Detta kapitel påverkar varken nationella krav eller 2. Inom 60 dagar efter det att utkastet till protokoll har unionens krav för att säkerställa välbefinnande och rättig ­ lämnats ska den nationella behöriga myndigheten eller heter för deltagarna i de icke-interventionsstudier avseende kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning säkerhet som genomförs efter det att läkemedlet godkänts. av läkemedel, beroende på vad som är lämpligt,

a) lämna ett godkännande av utkastet till protokoll, 3. Studierna ska inte genomföras om det faktum att studien görs innebär att användningen av ett läkemedel gynnas. b) lämna ett meddelande om invändning, som i detalj ska ange skälen för invändningen, i något av följande fall:

4. Ersättning till hälso- och sjukvårdspersonal som deltar i) den anser att användningen av ett läkemedel gynnas i icke-interventionsstudier avseende säkerhet efter det att av att studien görs, produkten godkänts ska endast omfatta kompensation för tid och utgifter. ii) den anser att studien är utformad på ett sätt som inte motsvarar syftet med den, eller 5. Den nationella behöriga myndigheten får begära att innehavaren av godkännandet för försäljning ska lämna in protokoll och resultatrapporter till den behöriga myndighe ­ c) lämna ett meddelande till innehavaren av godkännandet ten i den medlemsstat där studien har genomförts. för försäljning om att studien är en klinisk prövning som omfattas av direktiv 2001/20/EG.

6. Innehavaren av godkännandet för försäljning ska 3. Studien får inledas endast när den har godkänts skrift ­ skicka slutrapporten till behöriga myndigheter i den med ­ ligt av den nationella behöriga myndigheten eller kommit ­ lemsstat där studien genomfördes inom 12 månader från tén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läke ­ det att insamlingen av uppgifter har avslutats. medel, beroende på vad som är lämpligt.

31.12.2010 Europeiska SV unionens officiella tidning L 348/95

Om ett sådant godkännande som avses i punkt 2 a har som avses i punkt 1 och inklusive en tidtabell för genom ­ lämnats ska innehavaren av godkännandet för försäljning förandet av den överenskomna ståndpunkten. vidarebefordra protokollet till de behöriga myndigheterna i de medlemsstater där studien ska genomföras och får där ­ efter inleda studien i enlighet med det godkända protokol ­ Om de medlemsstater som företräds i samordningsgruppen let. enhälligt kommer överens om vilka åtgärder som krävs, ska ordföranden konstatera att enighet föreligger och sända överenskommelsen till innehavaren av godkännandet för Artikel 107o försäljning och medlemsstaterna. Medlemsstaterna ska vidta nödvändiga åtgärder för att ändra, tillfälligt återkalla eller När en studie har inletts ska alla större ändringar av pro ­ upphäva det berörda godkännandet för försäljning i enlig ­ tokollet innan de genomförs lämnas till den nationella be ­ het med den tidtabell för genomförande som fastställts höriga myndigheten eller till kommittén för säkerhetsöver ­ genom överenskommelsen. vakning och riskbedömning av läkemedel, beroende på vad som är lämpligt. Den nationella behöriga myndigheten eller kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av Om en ändring har överenskommits ska innehavaren av läkemedel, beroende på vad som är lämpligt, ska bedöma godkännandet för försäljning lämna in en vederbörlig an ­ ändringarna och informera innehavaren av godkännandet sökan om ändring till de nationella behöriga myndighe ­ för försäljning om huruvida den godkänner eller invänder terna, tillsammans med en uppdaterad produktresumé och mot dessa. Om så krävs ska innehavaren av godkännandet bipacksedel, inom ramen för den angivna tidtabellen för för försäljning informera de medlemsstater där studien ge ­ genomförandet. nomförs.

Överenskommelsen ska offentliggöras på den webbportal för europeiska läkemedel som skapats i enlighet med Artikel 107p artikel 26 i förordning (EG) nr 726/2004. 1. När studien har slutförts ska en slutrapport om stud ­ ien lämnas till den nationella behöriga myndigheten eller till kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedöm ­ Om en överenskommelse inte kan nås genom enhälligt ning av läkemedel inom tolv månader efter det att insam ­ beslut, ska den ståndpunkt som omfattas av majoriteten lingen av uppgifter har avslutats, om inte ett skriftligt un ­ av medlemsstaterna inom samordningsgruppen översändas dantag har beviljats av den nationella behöriga myndighe ­ till kommissionen, som ska tillämpa förfarandet i artiklarna ten eller kommittén för säkerhetsövervakning och risk ­ 33 och 34. bedömning av läkemedel.

När den överenskommelse som nåtts av de medlemsstater som företräds i samordningsgruppen eller den ståndpunkt 2. Innehavaren av godkännandet för försäljning ska ta som omfattas av majoriteten av medlemsländerna inte ställning till om resultaten av studien får konsekvenser för överensstämmer med rekommendationen från kommittén godkännandet för försäljning och ska vid behov lämna en för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel, ansökan till de nationella behöriga myndigheterna om änd ­ ska samordningsgruppen till överenskommelsen och majo ­ ring av godkännandet för försäljning. ritetens ståndpunkt bifoga en detaljerad redogörelse för de vetenskapliga grunderna för åsiktsskillnaderna tillsammans med rekommendationen. 3. Innehavaren av godkännandet för försäljning ska på elektronisk väg tillsammans med slutrapporten lämna en sammanfattning av resultaten av studien till den nationella KAPITEL 5 behöriga myndigheten eller kommittén för säkerhetsöver ­ vakning och riskbedömning av läkemedel. Genomförande, delegering och vägledning

Artikel 108

Artikel 107q För att harmonisera genomförandet av säkerhetsövervak ­ ningen av läkemedel som fastställs i detta direktiv, ska 1. På grundval av resultaten av studien och efter att ha kommissionen anta bestämmelser om genomförande som hört innehavaren av godkännandet för försäljning får kom ­ täcker följande områden för vilka säkerhetsövervakning fö ­ mittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av lä ­ reskrivs i artiklarna 8.3, 101, 104, 104a, 107, 107a, 107b, kemedel lämna rekommendationer om villkoren för god ­ 107h, 107n och 107p. kännandet för försäljning, med angivande av de bakomlig ­ gande skälen. I rekommendationerna ska avvikande stånd ­ punkter och motiveringarna till desamma anges. a) Innehåll och underhåll av den master file för systemet för säkerhetsövervakning som innehavaren av godkän ­ nandet för försäljning ska sköta. 2. Om det lämnas rekommendationer om ändring, till ­ fälligt återkallande eller upphävande av godkännandet för försäljning av ett läkemedel som godkänts av medlemssta ­ b) Minimikrav för kvalitetssystemet för den säkerhetsöver ­ terna enligt detta direktiv, ska de medlemsstater som före ­ vakning som utförs av de nationella behöriga myndig ­ träds i samordningsgruppen komma överens om en stånd ­ heterna och innehavaren av godkännandet för försälj ­ punkt i ärendet med beaktande av den rekommendation ning.

L 348/96 SV Europeiska unionens officiella tidning 31.12.2010

c) Användning av internationellt vedertagen terminologi, rättsliga kraven i fråga om läkemedel uppfylls, genom format och standarder för genomförandet av säkerhets ­ inspektioner och vid behov utan förvarning och, när övervakningen av läkemedel. det är lämpligt, genom att ge ett officiellt läkemedels ­ laboratorium eller ett annat laboratorium som anvi ­ sats för detta ändamål i uppdrag att göra stickprov ­ d) Minimikrav för övervakningen av uppgifterna i Eudravi ­ skontroller. Detta samarbete ska bestå av att dela gilance-databasen för att fastställa om det föreligger nya information med myndigheten beträffande såväl pla ­ risker eller risker har förändrats. nerade som genomförda inspektioner. Medlemssta ­ terna och myndigheten ska tillsammans samordna inspektioner i tredjeländer.” e) Format och innehåll för elektronisk överföring av miss ­ tänkta biverkningar från medlemsstaterna och innehava ­ ren av godkännandet för försäljning. ii) I femte stycket ska led d ersättas med följande:

f) Format och innehåll för elektroniska periodiska säker ­ hetsrapporter och riskhanteringsplaner. ”d) inspektera affärslokaler, register, dokument och master file för systemet för säkerhetsövervakning g) Format för protokoll, sammanfattningar och slutrappor ­ hos innehavaren av godkännandet för försäljning ter om säkerhetsstudierna efter det att produkten god ­ eller hos de företag som av innehavaren fått i känts. uppdrag att bedriva den verksamhet som beskrivs i avdelning IX.”

Dessa åtgärder ska utformas med hänsyn till det internatio ­ nella harmoniseringsarbetet på området för säkerhetsöver ­ vakning och ska vid behov revideras med hänsyn till den b) Punkt 3 ska ersättas med följande: vetenskapliga och tekniska utvecklingen. Dessa åtgärder ska antas i enlighet med det föreskrivande förfarande som avses i artikel 121.2.

”3. Efter varje sådan inspektion som avses i punkt 1 ska den behöriga myndigheten rapportera huruvida den Artikel 108a inspekterade parten rättar sig efter de principer och För att underlätta genomförandet säkerhetsövervakningen riktlinjer för god tillverkningssed och goda distributions ­ av läkemedel inom unionen ska myndigheten i samarbete seder som avses i artiklarna 47 och 84, eller huruvida med behöriga myndigheter och andra berörda parter utar ­ innehavaren av godkännande för försäljning uppfyller beta: kraven i avdelning IX.

a) En vägledning till god praxis vad gäller säkerhetsöver ­ vakning av läkemedel för såväl berörda myndigheter Den behöriga myndighet som genomförde inspektionen som innehavare av godkännande för försäljning. ska informera den inspekterade parten om innehållet i dessa rapporter.

b) En vetenskaplig vägledning till effektstudier efter det att godkännande för försäljning beviljats. Innan den behöriga myndigheten antar rapporten ska den ge den berörda inspekterade parten tillfälle att Artikel 108b lämna synpunkter.” Kommissionen ska offentliggöra en rapport om medlems ­ staternas säkerhetsövervakning av läkemedel senast den 21 juli 2015 och därefter vart tredje år.” c) Punkt 7 ska ersättas med följande:

21. Artikel 111 ska ändras på följande sätt:

”7. Om det efter en sådan inspektion som avses i a) Punkt 1 ska ändras på följande sätt: punkt 1 a, b och c eller av resultatet av en inspektion av en distributör av läkemedel eller aktiva substanser eller en tillverkare av läkemedelskonstituens som an ­ i) Första stycket ska ersättas med följande: vänds som utgångsmaterial konstateras att den inspek ­ terade parten inte följer principerna och riktlinjerna för god tillverkningssed eller god distributionssed i unions ­ ”Den behöriga myndigheten i den berörda medlems ­ lagstiftningen, ska en uppgift om detta införas i den staten ska i samarbete med myndigheten se till att de unionsdatabas som avses i punkt 6.”

31.12.2010 Europeiska SV unionens officiella tidning L 348/97

d) Följande punkt ska läggas till: ”3. Den behöriga myndigheten får, för ett läkemedel vars tillhandahållande har förbjudits eller som tillfälligt har dragits tillbaka från marknaden i enlighet med punkterna 1 och 2, vid särskilda omständigheter under ”8. Om det efter en sådan inspektion som avses i en övergångsperiod tillåta att läkemedlet lämnas ut till punkt 1 d konstateras att tillverkaren inte iakttar syste ­ patienter som redan behandlas med läkemedlet.” met för säkerhetsövervakning enligt beskrivningen i master file för systemet för säkerhetsövervakning och inte följer bestämmelserna i avdelning IX, ska den be ­ rörda medlemsstatens behöriga myndighet uppmärk ­ 24. Följande artiklar ska införas: samma innehavaren av godkännandet för försäljning på bristerna och ge vederbörande tillfälle att lämna syn ­ punkter. ”Artikel 121a

1. Befogenheten att anta de delegerade akter som avses i I sådana fall ska den berörda medlemsstaten underrätta artikel 22b ska ges till kommissionen för en period på fem de andra medlemsstaterna, myndigheten och kommis ­ år från den 20 januari 2011. Kommissionen ska utarbeta sionen. en rapport om de delegerade befogenheterna senast sex månader innan perioden på fem år löpt ut. Delegeringen av befogenhet ska automatiskt förlängas med perioder av samma längd, om den inte återkallas av Europaparlamentet Den berörda medlemsstaten ska i förekommande fall eller rådet i enlighet med artikel 121b. vidta nödvändiga åtgärder för att se till att en innehavare av godkännande för försäljning kan bli föremål för ef ­ fektiva, proportionella och avskräckande påföljder.” 2. Så snart kommissionen antar en delegerad akt ska kommissionen samtidigt delge Europaparlamentet och rådet denna. 22. Artikel 116 ska ersättas med följande:

3. Befogenheten att anta delegerade akter ges till kom ­ ”Artikel 116 missionen med förbehåll för de villkor som anges i artik ­ De behöriga myndigheterna ska tillfälligt återkalla, upphäva, larna 121b och 121c. eller ändra godkännandet för försäljning, om de anser att läkemedlet är skadligt, att det saknar terapeutisk effekt, att risk/nyttaförhållandet inte är gynnsamt eller att dess kva ­ Artikel 121b litativa och kvantitativa sammansättning inte överensstäm ­ mer med den uppgivna. Terapeutisk effekt anses inte före ­ 1. Den delegering av befogenhet som avses i artikel 22b ligga om det konstateras att terapeutiska resultat inte kan får när som helst återkallas av Europaparlamentet eller rå ­ uppnås med läkemedlet. det.

Ett godkännande för försäljning får också tillfälligt återkal ­ 2. Den institution som inlett ett internt förfarande för las, upphävas, eller ändras om de uppgifter som lämnats till att besluta huruvida en delegering av befogenhet ska åter ­ stöd för ansökan i enlighet med artikel 8, 10 eller 11 är kallas ska sträva efter att underrätta den andra institutionen felaktiga eller inte har ändrats i enlighet med artikel 23, om och kommissionen inom en rimlig tid innan det slutliga de villkor som avses i artikel 21a, 22 eller 22a inte har beslutet fattas, och ange vilka delegerade befogenheter som uppfyllts eller om de kontroller som avses i artikel 112 inte kan komma att återkallas och skälen för detta. har utförts.”

3. Beslutet om återkallande innebär att delegeringen av 23. Artikel 117 ska ändras på följande sätt: de befogenheter som anges i beslutet upphör att gälla. Det får verkan omedelbart, eller vid ett senare, i beslutet angivet a) Punkt 1 ska ändras på följande sätt: datum. Det påverkar inte giltigheten av delegerade akter som redan trätt i kraft. Det ska offentliggöras i Europeiska i) Led a ska ersättas med följande: unionens officiella tidning . ”a) läkemedlet är skadligt, eller”

ii) Led c ska ersättas med följande: Artikel 121c

”c) risk/nyttaförhållandet inte är gynnsamt, eller” 1. Europaparlamentet eller rådet får invända mot en de ­ legerad akt inom en period om två månader från delgiv ­ b) Följande punkt ska läggas till: ningsdagen.

L 348/98 SV Europeiska unionens officiella tidning 31.12.2010

På Europaparlamentets eller rådets initiativ ska den perio ­ b) får den be den behöriga myndigheten i den medlems ­ den förlängas med två månader. staten att tillhandahålla en kopia av utredningsrapporten enligt artikel 21.4 och av det godkännande för försälj ­ ning av detta läkemedel som är i kraft. På begäran ska den behöriga myndigheten i den medlemsstaten inom 2. Om varken Europaparlamentet eller rådet vid ut ­ 30 dagar efter det att begäran mottagits tillhandahålla en gången av den period som avses i punkt 1 har invänt kopia av utredningsrapporten och godkännandet för för ­ mot den delegerade akten, ska den offentliggöras i Europe ­ säljning för detta läkemedel.” iska unionens officiella tidning och träda i kraft den dag som anges i den.

28. Artikel 127a ska ersättas med följande: Den delegerade akten får offentliggöras i Europeiska unionens officiella tidning och träda i kraft innan denna period löper ut, förutsatt att både Europaparlamentet och rådet unde ­ rättat kommissionen om att de inte har för avsikt att ”Artikel 127a göra några invändningar. Om ett läkemedel ska godkännas i enlighet med förordning (EG) nr 726/2004 och kommittén för humanläkemedel i sitt yttrande hänvisar till de rekommenderade villkoren eller 3. Om antingen Europaparlamentet eller rådet invänder begränsningarna i artikel 9.4 c, ca, cb eller cc i förord ­ mot en delegerad akt inom den period som avses i punkt 1 ningen, får kommissionen anta ett beslut som riktas till ska den inte träda i kraft. Den institution som invänder mot medlemsstaterna, i enlighet med artiklarna 33 och 34 i en delegerad akt ska ange skälen för detta.” det här direktivet, för genomförandet av dessa villkor eller begränsningar.”

25. Artikel 122.2 ska ersättas med följande:

Artikel 2 ”2. På motiverad begäran ska medlemsstaterna på elek ­ Övergångsbestämmelser tronisk väg skicka de rapporter som avses i artikel 111.3 till de behöriga myndigheterna i en annan medlemsstat eller 1. Medlemsstaterna ska se till att kravet i artikel 104.3 b i till myndigheten.” direktiv 2001/83/EG, ändrat genom det här direktivet, om att innehavaren av godkännandet för försäljning ska upprätthålla och på begäran tillhandahålla en master file för systemet för säkerhetsövervakning för ett eller flera läkemedel, tillämpas på 26. Artikel 123.4 ska ersättas med följande: godkännanden för försäljning som beviljats före den 21 juli 2011, antingen från och med

”4. Myndigheten ska en gång om året offentliggöra en förteckning över läkemedel för vilka godkännanden för för ­ säljning har nekats, upphävts eller tillfälligt återkallats, vars a) den dag då dessa godkännanden för försäljning förnyas, eller tillhandahållande har förbjudits eller som har dragits till ­ baka från marknaden.”

b) utgången av en treårsperiod som börjar löpa den 21 juli 2011, 27. I artikel 126a ska punkterna 2 och 3 ersättas med följande:

”2. Om en medlemsstat använder sig av denna möjlighet beroende på vilket som inträffar först. ska den vidta nödvändiga åtgärder för att se till att kraven i detta direktiv uppfylls, särskilt de som avses i avdelningarna V, VI, VIII, IX och XI. En medlemsstat får besluta att artikel 63.1 och 63.2 inte ska gälla läkemedel som beviljats 2. Medlemsstaterna ska se till att förfarandet som avses i godkännande enligt punkt 1. artiklarna 107m–107q i direktiv 2001/83/EG, ändrat genom det här direktivet, endast tillämpas på studier som inletts efter den 21 juli 2011. 3. Innan en medlemsstat beviljar ett sådant godkän ­ nande för försäljning 3. Medlemsstaterna ska se till att kravet i artikel 107.3 i direktiv 2001/83/EG, ändrat genom det här direktivet, om att a) ska den underrätta innehavaren av godkännandet för innehavaren av godkännandet för försäljning på elektronisk väg försäljning i den medlemsstat i vilken det berörda läke ­ ska lämna information om misstänkta biverkningar till Eudravi ­ medlet godkänts om förslaget att bevilja ett godkän ­ gilance-databasen, tillämpas i sex månader efter det att databa ­ nande för försäljning enligt denna artikel för läkemedlet, sen har tagits i bruk och detta har tillkännagetts av myndighe ­ och ten.

31.12.2010 Europeiska SV unionens officiella tidning L 348/99

4. Till dess att myndigheten kan säkerställa att Eudravigi ­ Artikel 3 lance-databasen fungerar på det sätt som anges i artikel 24 i

Införlivande

förordning (EG) nr 726/2004 i dess ändrade lydelse enligt Eu ­ ropaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 1235/2010 ( 1 ) 1. Medlemsstaterna ska senast den 21 juli 2012 anta och ska innehavare av godkännande för försäljning inom 15 dagar offentliggöra de bestämmelser i lagar och andra författningar efter den dag då den berörda innehavaren fått kännedom om som är nödvändiga för att följa detta direktiv. De ska till kom ­ det inträffade rapportera alla allvarliga misstänkta biverkningar missionen genast överlämna texten till dessa bestämmelser. som förekommit inom unionen till den behöriga myndigheten i den medlemsstat inom vilkens territorium händelsen inträffat och alla allvarliga misstänkta biverkningar som förekommit De ska tillämpa dessa bestämmelser från och med den 21 juli inom ett tredjelands territorium till myndigheten och, på begä ­ 2012. ran, till de behöriga myndigheterna i de medlemsstater där läke ­ medlet har beviljats godkännande för försäljning.

När en medlemsstat antar dessa bestämmelser ska de innehålla 5. Till dess att myndigheten kan säkerställa att Eudravigi ­ en hänvisning till detta direktiv eller åtföljas av en sådan hänvis ­ lance-databasen fungerar på det sätt som anges i artikel 24 i ning när de offentliggörs. Närmare föreskrifter om hur hänvis ­ förordning (EG) nr 726/2004 i dess ändrade lydelse enligt för ­ ningen ska göras ska varje medlemsstat själv utfärda. ordning (EU) nr 1235/2010 får den behöriga myndigheten i en medlemsstat kräva av innehavare av godkännande för försälj ­ ning att de ska rapportera alla icke-allvarliga misstänkta biverk ­ 2. Medlemsstaterna ska till kommissionen överlämna texten ningar som förekommer inom den medlemsstatens territorium till de centrala bestämmelser i nationell lagstiftning som de inom 90 dagar efter den dag då den berörda innehavaren av antar inom det område som omfattas av detta direktiv. godkännande för försäljning fått kännedom om det inträffade.

Artikel 4 6. Under denna period ska medlemsstaterna säkerställa att de rapporter som avses i punkt 4, och som avser händelser som Ikraftträdande inträffat inom deras territorium, så snart som möjligt görs till ­ Detta direktiv träder i kraft den tjugonde dagen efter det att det gängliga för Eudravigilance-databasen, och allra senast inom 15 har offentliggjorts i Europeiska unionens officiella tidning . dagar efter det att den allvarliga misstänkta biverkningen har meddelats.

Artikel 5 7. De nationella behöriga myndigheterna ska se till att kravet att innehavaren av godkännande för försäljning ska lämna in Adressater periodiska säkerhetsrapporter till myndigheten enligt Detta direktiv riktar sig till medlemsstaterna. artikel 107b.1 i direktiv 2001/83/EG i dess ändrade lydelse enligt det här direktivet, tillämpas i 12 månader efter det att databasen har tagits i bruk och detta har tillkännagetts av myn ­ Utfärdat i Strasbourg den 15 december 2010. digheten.

Till dess att myndigheten kan säkerställa att databasen fungerar som överenskommet för de periodiska säkerhetsrapporterna ska På Europaparlamentets vägnar På rådets vägnar innehavarna av godkännande för försäljning lämna in periodiska J. BUZEK O. CHASTEL säkerhetsrapporter till alla de medlemsstater där läkemedlet har godkänts för försäljning. Ordförande Ordförande

( 1 ) Se sidan 1 i detta nummer av EUT.

L 348/74 EN Official Journal of the European Union 31.12.2010

DIRECTIVES

DIRECTIVE 2010/84/EU OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL

of 15 December 2010

amending, as regards pharmacovigilance, Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use

(Text with EEA relevance)

THE EUROPEAN PARLIAMENT AND THE COUNCIL OF THE adverse reactions to medicinal products placed on the EUROPEAN UNION, Union market, as the full safety profile of medicinal products can only be known after they have been placed on the market. Having regard to the Treaty on the Functioning of the European Union, and in particular Article 114 and Article 168(4)(c) thereof,

(3) In the light of the experience acquired and following an assessment by the Commission of the Union system of Having regard to the proposal from the European Commission, pharmacovigilance, it has become clear that it is necessary to take measures in order to improve the operation of Union law on the pharmacovigilance of After transmission of the draft legislative act to the national medicinal products. parliaments,

Having regard to the opinion of the European Economic and (4) While the fundamental objective of the regulation of Social Committee ( 1 ), medicinal products is to safeguard public health, this aim should nevertheless be achieved by means that do not impede the free movement of safe medicinal Having regard to the opinion of the Committee of the products within the Union. It has emerged from the Regions ( 2 ), assessment of the Union system of pharmacovigilance that divergent actions by Member States in relation to safety issues pertaining to medicinal products are creating Having regard to the opinion of the European Data Protection obstacles to the free movement of medicinal products. In Supervisor ( 3 ), order to prevent or eliminate those obstacles the existing pharmacovigilance provisions at Union level should be strengthened and rationalised. Acting in accordance with the ordinary legislative procedure ( 4 ),

Whereas: (5) For the sake of clarity, the definition of the term ‘adverse reaction’ should be amended to ensure that it covers noxious and unintended effects resulting not only from (1) Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the authorised use of a medicinal product at normal the Council of 6 November 2001 on the Community doses, but also from medication errors and uses outside code relating to medicinal products for human use ( 5 ) the terms of the marketing authorisation, including the lays down harmonised rules for the authorisation, super ­ misuse and abuse of the medicinal product. The vision and pharmacovigilance of medicinal products for suspicion of an adverse drug reaction, meaning that human use within the Union. there is at least a reasonable possibility of there being a causal relationship between a medicinal product and an adverse event, should be sufficient reason for reporting. (2) Pharmacovigilance rules are necessary for the protection Therefore, the term ‘suspected adverse reaction’ should be of public health in order to prevent, detect and assess used when referring to reporting obligations. Without prejudice to the existing Union and national provisions ( 1 ) OJ C 306, 16.12.2009, p. 28. and practices on medical confidentiality, Member States ( 2 ) OJ C 79, 27.3.2010, p. 50. should ensure that reporting and processing of personal ( 3 ) OJ C 229, 23.9.2009, p. 19. data related to suspected adverse reactions, including ( 4 ) Position of the European Parliament of 22 September 2010 [not yet those associated with medication errors is carried out published in the Official Journal] and Council Decision of 29 November 2010. on a confidential basis. This should not affect Member ( 5 ) OJ L 311, 28.11.2001, p. 67. States’ obligations regarding the mutual exchange of

31.12.2010 Official EN Journal of the European Union L 348/75

information on pharmacovigilance issues or their obli ­ (10) It is essential that a strengthened system of phar ­ gation to make available to the public important macovigilance not lead to the premature granting of information on pharmacovigilance concerns. marketing authorisations. However, some medicinal Furthermore, the principle of confidentiality should not products are authorised subject to additional monitoring. affect the obligations of the persons concerned to This includes all medicinal products with a new active provide information under criminal law. substance and biological medicinal products, including biosimilars, which are priorities for pharmacovigilance. Competent authorities may also require additional moni ­ toring for specific medicinal products that are subject to (6) The pollution of waters and soils with pharmaceutical the obligation to conduct a post-authorisation safety residues is an emerging environmental problem. study or to conditions or restrictions with regard to Member States should consider measures to monitor the safe and effective use of the medicinal product. and evaluate the risk of environmental effects of such Medicinal products subject to additional monitoring medicinal products, including those which may have an should be identified as such by a black symbol and an impact on public health. The Commission should, based, appropriate standardised explanatory sentence in the inter alia, on data received from the European Medicines summary of product characteristics and in the package Agency, the European Environment Agency and Member leaflet. A publicly available list of medicinal products States, produce a report on the scale of the problem, subject to additional monitoring should be kept up to along with an assessment on whether amendments to date by the European Medicines Agency established by Union legislation on medicinal products or other Regulation (EC) No 726/2004 of the European relevant Union legislation are required. Parliament and of the Council of 31 March 2004 laying down Community procedures for the authori ­ sation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European (7) The marketing authorisation holder should establish a Medicines Agency ( 1 ) (hereinafter referred to as the pharmacovigilance system to ensure the monitoring ‘Agency’). and supervision of one or more of its authorised medicinal products, recorded in a pharmacovigilance system master file which should be permanently available for inspection. The competent authorities (11) The Commission should, in collaboration with the should undertake to supervise those pharmacovigilance Agency and national competent authorities and systems. Applications for marketing authorisations following consultations with organisations representing should therefore be accompanied by a brief description patients, consumers, doctors and pharmacists, social of the corresponding pharmacovigilance system, which health insurers, and other interested parties, present to should include a reference to the location where the the European Parliament and the Council an assessment pharmacovigilance system master file for the medicinal report regarding the readability of the summaries of product concerned is kept and available for inspection by product characteristics and the package leaflets and the competent authorities. their value to the healthcare professionals and the general public. Following an analysis of that data, the Commission should, if appropriate, make proposals to improve the layout and content of the summaries of (8) Marketing authorisation holders should plan phar ­ product characteristics and of the package leaflets to macovigilance measures for each individual medicinal ensure that they represent a valuable source of product in the context of a risk management system. information for healthcare professionals and the general The measures should be proportionate to the identified public respectively. risks, the potential risks, and the need for additional information on the medicinal product. It should also be ensured that any key measures included in a risk management system are made conditions of the (12) Experience has shown that the responsibilities of marketing authorisation. marketing authorisation holders with regard to phar ­ macovigilance of authorised medicinal products should be clarified. The marketing authorisation holder should (9) It is necessary from a public health perspective to be responsible for continuously monitoring the safety of complement the data available at the time of authori ­ its medicinal products, for informing the authorities of sation with additional data about the safety and, in any changes that might impact on the marketing auth ­ certain cases, the efficacy of authorised medicinal orisation, and for ensuring that the product information products. Competent authorities should therefore be is kept up to date. As medicinal products could be used empowered to impose on the marketing authorisation outside the terms of the marketing authorisation, the holder the obligation to conduct post-authorisation marketing authorisation holder’s responsibilities should studies on safety and on efficacy. It should be possible include providing all available information, including to impose that obligation at the time of the granting of the results of clinical trials or other studies, as well as the marketing authorisation or later, and it should be a reporting any use of the medicinal product which is condition of the marketing authorisation. Such studies outside the terms of the marketing authorisation. It is may be aimed at collecting data to enable the assessment also appropriate to ensure that all relevant information of the safety or efficacy of medicinal products in everyday medical practice. ( 1 ) OJ L 136, 30.4.2004, p. 1.

L 348/76 EN Official Journal of the European Union 31.12.2010

collected on the safety of the medicinal product is taken abuse and medication errors, and suspected adverse into account when the marketing authorisation is being reactions associated with occupational exposure. renewed. Member States should ensure the quality of the phar ­ macovigilance system through the follow-up of cases of suspected adverse reactions. For those tasks, Member States should establish a permanent pharmacovigilance system, supported by the appropriate expertise, so that (13) In order to ensure close cooperation between the the obligations under this Directive can be fully met. Member States in the area of pharmacovigilance, the mandate of the coordination group set up by Article 27 of Directive 2001/83/EC should be enlarged to include the examination of questions related to the pharmacovigilance of all medicinal products authorised (18) In order to further increase the coordination of resources by the Member States. In order to fulfil its new tasks, between the Member States, Member State should be the coordination group should be further strengthened authorised to delegate certain pharmacovigilance tasks through the adoption of clear rules as regards the to another Member State. expertise required, the procedures for reaching agreements or positions, transparency, independence and professional secrecy of its members, and the need for cooperation between Union and national bodies. (19) In order to simplify the reporting of suspected adverse reactions, the marketing authorisation holders and the Member States should report those reactions only to the Union pharmacovigilance database and data- (14) With a view to ensuring the same level of scientific processing network referred to in Article 57(1)(d) of expertise in the area of pharmacovigilance decision- Regulation (EC) No 726/2004 (the ‘Eudravigilance making at both Union and national levels, the coor ­ database’). The Eudravigilance database should be dination group should rely on the recommendations of equipped to immediately forward reports on suspected the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee when adverse reactions received from marketing authorisation fulfilling its pharmacovigilance tasks. holders to the Member States on whose territory the reaction occurred.

(15) In order to avoid duplication of work, the coordination group should agree on a single position for phar ­ (20) In order to increase the level of transparency of the macovigilance assessments concerning medicinal pharmacovigilance processes, the Member States should products authorised in more than one Member State. create and maintain medicines web-portals. To the same Agreement within the coordination group should end, the marketing authorisation holders should provide suffice for pharmacovigilance measures to be imple ­ the competent authorities with prior or simultaneous mented throughout the Union. Where no agreement is warnings about safety announcements and the reached within the coordination group, the Commission competent authorities should also provide each other should be authorised to adopt a decision concerning the with advance notice of safety announcements. necessary regulatory action in respect of the marketing authorisation, addressed to the Member States.

(21) Union rules in relation to pharmacovigilance should continue to rely on the crucial role of healthcare profes ­ (16) A single assessment should also be conducted in the case sionals in monitoring the safety of medicinal products, of pharmacovigilance issues which concern medicinal and should take account of the fact that patients are also products authorised by the Member States and well placed to report suspected adverse reactions to medicinal products authorised in accordance with Regu ­ medicinal products. It is therefore appropriate to facilitate lation (EC) No 726/2004. In such cases, the Commission the reporting of suspected adverse reactions to medicinal should adopt harmonised measures for all medicinal products by both healthcare professionals and patients, products concerned on the basis of an assessment at and to make methods for such reporting available to Union level. them.

(17) Member States should operate a pharmacovigilance (22) As a result of the submission of all suspected adverse system to collect information that is useful for the moni ­ reaction data directly to the Eudravigilance database, it is toring of medicinal products, including information on appropriate to amend the scope of periodic safety update suspected adverse reactions arising from use of a reports so that they present an analysis of the risk-benefit medicinal product within the terms of the marketing balance of a medicinal product rather than a detailed authorisation as well as from use outside the terms of listing of individual case reports already submitted to the marketing authorisation, including overdose, misuse, the Eudravigilance database.

31.12.2010 Official EN Journal of the European Union L 348/77

(23) Obligations imposed in respect of periodic safety update Directive 2001/83/EC, it is also appropriate to further reports should be proportionate to the risks posed by clarify the procedures for all Union-wide post-authori ­ medicinal products. Periodic safety update reporting sation assessments of safety issues concerning medicinal should therefore be linked to the risk management products. To that end, the number of procedures for system for newly authorised medicinal products and Union-wide assessment should be limited to two, one routine reporting should not be required for generic of which allows for a swift assessment and should be medicinal products, for medicinal products containing applied when urgent action is considered necessary. an active substance for which well-established medicinal Regardless of whether the urgent procedure or the use has been demonstrated, for homeopathic medicinal normal procedure is applied, and whether the medicinal products or for traditional-use registered herbal medicinal product was authorised through the centralised or nonproducts. However, in the interests of public health, the centralised procedure, the Pharmacovigilance Risk competent authorities should require periodic safety Assessment Committee should always give its recom ­ update reports for such medicinal products when mendation when the reason for taking action is based concerns arise relating to pharmacovigilance data or as on pharmacovigilance data. It is appropriate that the a result of the lack of available safety data when the use coordination group and the Committee for Medicinal of the active substance concerned is concentrated in Products for Human Use should rely on this recommen ­ medicinal products for which periodic safety update dation when performing their assessment of the issue. reporting is not routinely required.

(24) It is necessary to increase the shared use of resources between competent authorities for the assessment of (28) It is necessary to introduce harmonised guiding principles periodic safety update reports. A single assessment of for, and regulatory supervision of, post-authorisation periodic safety update reports for medicinal products safety studies that are requested by competent authorities authorised in more than one Member State should be and that are non-interventional, that are initiated, provided for. Moreover, procedures should be established managed or financed by the marketing authorisation to set single frequency and submission dates of periodic holder, and that involve the collection of data from safety update reports for all medicinal products patients or healthcare professionals and that therefore containing the same active substance or the same combi ­ fall outside of the scope of Directive 2001/20/EC of nation of active substances. the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use ( 1 ). The supervision of such studies should be the responsibility of the Pharmacovigilance Risk (25) Following a single assessment of periodic safety update Assessment Committee. Studies requested after the reports, any resulting measures as regards the main ­ marketing authorisation of a medicinal product by only tenance, variation, suspension or revocation of the one competent authority to be conducted in only one marketing authorisations concerned should be adopted Member State should be supervised by the national through a Union procedure leading to a harmonised competent authority of the Member State in which the result. study is to be conducted. Provision should also be made for the subsequent follow-up, if appropriate, as regards the marketing authorisations concerned with a view to the adoption of harmonised measures across the Union.

(26) The Member States should automatically submit certain safety issues related to medicinal products to the Agency thereby triggering a Union-wide assessment of the issue. Therefore it is appropriate to establish rules for an assessment procedure by the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, and for the subsequent follow- (29) In order to enforce the provisions relating to phar ­ up as regards the marketing authorisations concerned macovigilance, the Member States should ensure that with a view to the adoption of harmonised measures effective, proportionate and dissuasive penalties are across the Union. applied to marketing authorisation holders for noncompliance with pharmacovigilance obligations. If the conditions included in the marketing authorisation are not fulfilled within the given deadline, the national competent authorities should have the power to review the marketing authorisation. (27) In connection with the clarification and strengthening of the provisions relating to pharmacovigilance activities in ( 1 ) OJ L 121, 1.5.2001, p. 34.

L 348/78 EN Official Journal of the European Union 31.12.2010

(30) In order to protect public health, the pharmacovigilance within the meaning of Article 15(2) of Regulation (EC) activities of national competent authorities should be No 765/2008 of the European Parliament and of the adequately funded. It should be ensured that adequate Council of 9 July 2008 setting out the requirements funding is possible for pharmacovigilance activities by for accreditation and market surveillance relating to the empowering the national competent authorities to marketing of products ( 3 ).

charge fees to marketing authorisation holders. However, the management of those collected funds should be under the permanent control of the national (35) The pharmacovigilance activities provided for in this competent authorities in order to guarantee their inde ­ Directive require that uniform conditions be established pendence in the performance of those pharmacovigilance as concerns the contents and maintenance of the phar ­ activities. macovigilance system master file, as well as the

minimum requirements for the quality system for the performance of pharmacovigilance activities by the (31) It should be possible for Member States to allow the national competent authorities and marketing authori ­ relevant actors, under certain conditions, to deviate sation holders, the use of internationally agreed termi ­ from certain provisions of Directive 2001/83/EC related nology, formats and standards for the performance of to the requirements for labelling and packaging in order pharmacovigilance activities, and the minimum to address severe availability problems related to the requirements for the monitoring of the data contained potential lack of authorised medicinal products or of in the Eudravigilance database to determine whether medicinal products placed on the market or shortages there are new risks or whether risks have changed. The thereof. format and content of the electronic transmission of

suspected adverse reactions by Member States and marketing authorisation holders, the format and (32) Since the objective of this Directive, namely to improve content of electronic periodic safety update reports and the safety of medicinal products placed on the market in risk management plans as well as the format of the Union in a harmonised way across the Member protocols, abstracts and final study reports for the States, cannot be sufficiently achieved by the Member post-authorisation safety studies should also be estab ­ States and can, by reason of the scale of the measures, lished. In accordance with Article 291 of the Treaty on be better achieved at Union level, the Union may adopt the Functioning of the European Union (TFEU), rules and measures, in accordance with the principle of subsidiarity general principles concerning mechanisms for the control as set out in Article 5 of the Treaty on European Union by Member States of the Commission’s exercise of imple ­ (TEU). In accordance with the principle of propor ­ menting powers are to be laid down in advance by a tionality, as set out in that Article, this Directive does regulation adopted in accordance with the ordinary legis ­ not go beyond what is necessary in order to achieve this lative procedure. Pending the adoption of that new regu ­ objective. lation, Council Decision 1999/468/EC of 28 June 1999 laying down the procedures for the exercise of imple ­ menting powers conferred on the Commission ( 4 ) (33) This Directive shall apply without prejudice to Directive continues to apply, with the exception of the regulatory 95/46/EC of the European Parliament and of the Council procedure with scrutiny, which is not applicable. of 24 October 1995 on the protection of individuals with regard to the processing of personal data and on the free movement of such data ( 1 ) and Regulation (EC) No 45/2001 of the European Parliament and of the (36) The Commission should be empowered to adopt Council of 18 December 2000 on the protection of delegated acts in accordance with Article 290 TFEU in individuals with regard to the processing of personal order to supplement the provisions in Articles 21a and data by the Community institutions and bodies and on 22a of Directive 2001/83/EC. The Commission should the free movement of such data ( 2 ). In order to detect, be empowered to adopt supplementary measures laying assess, understand and prevent adverse reactions, and to down the situations in which post-authorisation efficacy identify and take actions to reduce the risks of, and studies may be required. It is of particular importance increase the benefits from, medicinal products for the that the Commission carry out appropriate consultations purpose of safeguarding public health, it should be during its preparatory work, including at expert level.

possible to process personal data within the Eudra ­ vigilance system while respecting Union legislation relating to data protection. The purpose of safeguarding (37) In accordance with point 34 of the Interinstitutional public health constitutes a substantial public interest and Agreement on better law-making ( 5 ), Member States are

consequently the processing of personal data can be encouraged to draw up, for themselves and in the justified if identifiable health data are processed only interests of the Union, their own tables illustrating, as when necessary and only when the parties involved far as possible, the correlation between this Directive assess this necessity at every stage of the phar ­ and the transposition measures, and to make them macovigilance process. public.

(34) The provisions on the monitoring of medicinal products (38) Directive 2001/83/EC should be amended accordingly, in Directive 2001/83/EC constitute specific provisions

( 3 ) OJ L 218, 13.8.2008, p. 30. ( 1 ) OJ L 281, 23.11.1995, p. 31. ( 4 ) OJ L 184, 17.7.1999, p. 23. ( 2 ) OJ L 8, 12.1.2001, p. 1. ( 5 ) OJ C 321, 31.12.2003, p. 1.

31.12.2010 Official EN Journal of the European Union L 348/79

HAVE ADOPTED THIS DIRECTIVE: — a statement signed by the applicant to the effect that the applicant has the necessary means to Article 1 fulfil the tasks and responsibilities listed in Title IX,

Amendments to Directive 2001/83/EC

Directive 2001/83/EC is hereby amended as follows: — a reference to the location where the phar ­ macovigilance system master file for the 1. Article 1 is amended as follows: medicinal product is kept.’,

(a) point 11 is replaced by the following: (b) the following point is inserted after point (ia):

‘11. Adverse reaction: A response to a medicinal ‘(iaa) The risk management plan describing the risk product which is noxious and unintended.’; management system which the applicant will introduce for the medicinal product concerned, (b) point 14 is deleted; together with a summary thereof.’;

(c) point 15 is replaced by the following: (c) point (l) is replaced by the following:

‘15. Post-authorisation safety study: Any study relating ‘(l) Copies of the following: to an authorised medicinal product conducted with the aim of identifying, characterising or quantifying — any authorisation, obtained in another Member a safety hazard, confirming the safety profile of the State or in a third country, to place the medicinal product, or of measuring the effec ­ medicinal product on the market, a summary tiveness of risk management measures.’; of the safety data including the data contained in the periodic safety update reports, where (d) the following points are inserted: available, and suspected adverse reactions reports, together with a list of those Member ‘28b. Risk management system: a set of phar ­ States in which an application for authorisation macovigilance activities and interventions submitted in accordance with this Directive is designed to identify, characterise, prevent or under examination; minimise risks relating to a medicinal product, including the assessment of the effectiveness of — the summary of the product characteristics those activities and interventions. proposed by the applicant in accordance with Article 11 or approved by the competent 28c. Risk management plan: a detailed description of authorities of the Member State in accordance the risk management system. with Article 21 and the package leaflet proposed in accordance with Article 59 or 28d. Pharmacovigilance system: a system used by the approved by the competent authorities of the marketing authorisation holder and by Member Member State in accordance with Article 61; States to fulfil the tasks and responsibilities listed in Title IX and designed to monitor the — details of any decision to refuse authorisation, safety of authorised medicinal products and whether in the Union or in a third country, detect any change to their risk-benefit balance. and the reasons for such a decision.’,

28e. Pharmacovigilance system master file: A detailed (d) point (n) is deleted; description of the pharmacovigilance system used by the marketing authorisation holder with (e) the following subparagraphs are added after the second respect to one or more authorised medicinal subparagraph: products.’.

2. Article 8(3) is amended as follows: ‘The risk management system referred to in point (iaa) of the first subparagraph shall be proportionate to the (a) point (ia) is replaced by the following: identified risks and the potential risks of the medicinal product, and the need for post-authorisation safety data. ‘(ia) A summary of the applicant’s pharmacovigilance system which shall include the following elements: The information referred to in the first subparagraph — proof that the applicant has at his disposal a shall be updated where and when appropriate.’. qualified person responsible for phar ­ macovigilance, 3. In Article 11 the following subparagraphs are added:

— the Member States in which the qualified ‘For medicinal products included on the list referred to in person resides and carries out his/her tasks, Article 23 of Regulation (EC) No 726/2004, the summary of product characteristics shall include the statement: “This — the contact details of the qualified person, medicinal product is subject to additional monitoring”. This

L 348/80 EN Official Journal of the European Union 31.12.2010

statement shall be preceded by the black symbol referred to regards the results of the pharmaceutical and pre-clinical in Article 23 of Regulation (EC) No 726/2004 and tests, the clinical trials, the risk management system and followed by an appropriate standardised explanatory the pharmacovigilance system of the medicinal product sentence. concerned. The assessment report shall be updated whenever new information becomes available which is important for the evaluation of the quality, safety or efficacy of the medicinal product concerned. For all medicinal products, a standard text shall be included expressly asking healthcare professionals to report any suspected adverse reaction in accordance with the The national competent authorities shall make the national spontaneous reporting system referred to in assessment report publicly accessible without delay, Article 107a(1). Different ways of reporting, including elec ­ together with the reasons for their opinion, after deletion tronic reporting, shall be available in compliance with the of any information of a commercially confidential nature. second subparagraph of Article 107a(1).’. The justification shall be provided separately for each indi ­ cation applied for.

4. Article 16g(1) is replaced by the following: The public assessment report shall include a summary written in a manner that is understandable to the public. ‘1. Article 3(1) and (2), Article 4(4), Article 6(1), The summary shall contain, in particular, a section relating Article 12, Article 17(1), Articles 19, 20, 23, 24, 25, 40 to the conditions of use of the medicinal product.’. to 52, 70 to 85, 101 to 108b, Article 111(1) and (3), Articles 112, 116, 117, 118, 122, 123, 125, the second paragraph of Article 126, and Article 127 of this Directive 8. The following Article is inserted: as well as Commission Directive 2003/94/EC of 8 October 2003 laying down the principles and guidelines of good manufacturing practice in respect of medicinal products for ‘Article 21a human use and investigational medicinal products for human use (*) shall apply, by analogy, to traditional-use In addition to the provisions laid down in Article 19, a registration granted under this Chapter. marketing authorisation for a medicinal product may be granted subject to one or more of the following conditions: ___________ (*) OJ L 262, 14.10.2003, p. 22.’. (a) to take certain measures for ensuring the safe use of the medicinal product to be included in the risk management system; 5. Article 17 is amended as follows:

(b) to conduct post-authorisation safety studies; (a) in the second subparagraph of paragraph 1, the words ‘Articles 27’ are replaced by the words ‘Articles 28’; (c) to comply with obligations on the recording or reporting of suspected adverse reactions which are (b) in paragraph 2, the words ‘Articles 27’ are replaced by stricter than those referred to in Title IX; the words ‘Articles 28’;

(d) any other conditions or restrictions with regard to the 6. In Article 18, the words ‘Articles 27’ are replaced by the safe and effective use of the medicinal product; words ‘Articles 28’.

(e) the existence of an adequate pharmacovigilance system; 7. In Article 21, paragraphs 3 and 4 are replaced by the following:

(f) to conduct post-authorisation efficacy studies where ‘3. The national competent authorities shall, without concerns relating to some aspects of the efficacy of delay, make publicly available the marketing authorisation the medicinal product are identified and can be together with the package leaflet, the summary of the resolved only after the medicinal product has been product characteristics and any conditions established in marketed. Such an obligation to conduct such studies accordance with Articles 21a, 22 and 22a, together with shall be based on the delegated acts adopted pursuant any deadlines for the fulfilment of those conditions for to Article 22b while taking into account the scientific each medicinal product which they have authorised. guidance referred to in Article 108a.

4. The national competent authorities shall draw up an The marketing authorisation shall lay down deadlines for assessment report and make comments on the file as the fulfilment of these conditions where necessary.’.

31.12.2010 Official EN Journal of the European Union L 348/81

9. Article 22 is replaced by the following: if the marketing authorisation holder so requests within 30 days of receipt of the written notification of the obligation.

‘Article 22 3. On the basis of the written observations submitted by In exceptional circumstances and following consultation the marketing authorisation holder, the national competent with the applicant, the marketing authorisation may be authority shall withdraw or confirm the obligation. Where granted subject to certain conditions, in particular relating the national competent authority confirms the obligation, to the safety of the medicinal product, notification to the the marketing authorisation shall be varied to include the national competent authorities of any incident relating to obligation as a condition of the marketing authorisation its use, and action to be taken. and the risk management system shall be updated accordingly.

The marketing authorisation may be granted only when the applicant can show that he is unable to provide compre ­ Article 22b hensive data on the efficacy and safety of the medicinal product under normal conditions of use, for objective, 1. In order to determine the situations in which postverifiable reasons and must be based on one of the authorisation efficacy studies may be required under grounds set out in Annex I. Articles 21a and 22a of this Directive, the Commission may adopt, by means of delegated acts in accordance with Article 121a, and subject to the conditions of Articles 121b and 121c, measures supplementing the Continuation of the marketing authorisation shall be linked provisions in Articles 21a and 22a. to the annual reassessment of these conditions.’.

2. When adopting such delegated acts, the Commission 10. The following Articles are inserted: shall act in accordance with the provisions of this Directive.

‘Article 22a Article 22c 1. After the granting of a marketing authorisation, the 1. The marketing authorisation holder shall incorporate national competent authority may impose an obligation on any conditions referred to in Articles 21a, 22 or 22a in his the marketing authorisation holder: risk management system.

(a) to conduct a post-authorisation safety study if there are 2. The Member States shall inform the Agency of the concerns about the risks of an authorised medicinal marketing authorisations that they have granted subject to product. If the same concerns apply to more than conditions pursuant to Articles 21a, 22 or 22a.’. one medicinal product, the national competent authority shall, following consultation with the Phar ­ macovigilance Risk Assessment Committee, encourage 11. Article 23 is replaced by the following: the marketing authorisation holders concerned to conduct a joint post-authorisation safety study;

‘Article 23

(b) to conduct a post-authorisation efficacy study when the 1. After a marketing authorisation has been granted, the understanding of the disease or the clinical marketing authorisation holder shall, in respect of the methodology indicate that previous efficacy evaluations methods of manufacture and control provided for in might have to be revised significantly. The obligation to Article 8(3)(d) and (h), take account of scientific and conduct the post-authorisation efficacy study shall be technical progress and introduce any changes that may be based on the delegated acts adopted pursuant to required to enable the medicinal product to be manu ­ Article 22b while taking into account the scientific factured and checked by means of generally accepted guidance referred to in Article 108a. scientific methods.

The imposition of such an obligation shall be duly justified, Those changes shall be subject to the approval of the notified in writing, and shall include the objectives and competent authority of the Member State concerned. timeframe for submission and conduct of the study.

2. The marketing authorisation holder shall forthwith 2. The national competent authority shall provide the provide the national competent authority with any new marketing authorisation holder with an opportunity to information which might entail the amendment of the present written observations in response to the imposition particulars or documents referred to in Article 8(3), of the obligation within a time limit which it shall specify, Articles 10, 10a, 10b and 11, or Article 32(5), or Annex I.

L 348/82 EN Official Journal of the European Union 31.12.2010

In particular, the marketing authorisation holder shall competent authority decides, on justified grounds forthwith inform the national competent authority of any relating to pharmacovigilance, including exposure of prohibition or restriction imposed by the competent an insufficient number of patients to the medicinal authorities of any country in which the medicinal product concerned, to proceed with one additional product is marketed and of any other new information five-year renewal in accordance with paragraph 2.’. which might influence the evaluation of the benefits and risks of the medicinal product concerned. The information shall include both positive and negative results of clinical 13. The title ‘Chapter 4 Mutual recognition and decentralised trials or other studies in all indications and populations, procedure’ is deleted. whether or not included in the marketing authorisation, as well as data on the use of the medicinal product where such use is outside the terms of the marketing auth ­ 14. Article 27 is amended as follows: orisation.

(a) paragraphs 1 and 2 are replaced by the following: 3. The marketing authorisation holder shall ensure that the product information is kept up to date with the current scientific knowledge, including the conclusions of the ‘1. A coordination group shall be set up for the assessment and recommendations made public by means following purposes: of the European medicines web-portal established in accordance with Article 26 of Regulation (EC) No 726/2004. (a) the examination of any question relating to a marketing authorisation of a medicinal product in two or more Member States in accordance with the procedures laid down in Chapter 4; 4. In order to be able to continuously assess the riskbenefit balance, the national competent authority may at any time ask the marketing authorisation holder to forward (b) the examination of questions related to the phar ­ data demonstrating that the risk-benefit balance remains macovigilance of medicinal products authorised by favourable. The marketing authorisation holder shall the Member States, in accordance with Articles answer fully and promptly any such request. 107c, 107e, 107g, 107k and 107q;

The national competent authority may at any time ask the (c) the examination of questions relating to variations marketing authorisation holder to submit a copy of the of marketing authorisations granted by the Member pharmacovigilance system master file. The marketing auth ­ States, in accordance with Article 35(1). orisation holder shall submit the copy at the latest 7 days after receipt of the request.’. The Agency shall provide the secretariat of this coor ­ dination group. 12. Article 24 is amended as follows:

For the fulfilment of its pharmacovigilance tasks, (a) in paragraph 2, the second subparagraph is replaced by including approving risk management systems and the following: monitoring their effectiveness, the coordination group shall rely on the scientific assessment and the recom ­ mendations of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee provided for in Article 56(1)(aa) of Regu ­ ‘To this end, the marketing authorisation holder shall lation (EC) No 726/2004. provide the national competent authority with a consolidated version of the file in respect of quality, safety and efficacy, including the evaluation of data 2. The coordination group shall be composed of one contained in suspected adverse reactions reports and representative per Member State appointed for a periodic safety update reports submitted in accordance renewable period of 3 years. Member States may with Title IX, and information on all variations appoint an alternate for a renewable period of 3 introduced since the marketing authorisation was years. Members of the coordination group may granted, at least 9 months before the marketing auth ­ arrange to be accompanied by experts. orisation ceases to be valid in accordance with paragraph 1.’;

Members of the coordination group and experts shall, for the fulfilment of their tasks, rely on the scientific (b) paragraph 3 is replaced by the following: and regulatory resources available to national competent authorities. Each national competent authority shall monitor the level of expertise of the ‘3. Once renewed, the marketing authorisation shall evaluations carried out and facilitate the activities of be valid for an unlimited period, unless the national nominated coordination group members and experts.

31.12.2010 Official EN Journal of the European Union L 348/83

Article 63 of Regulation (EC) No 726/2004 shall apply ‘Where the referral results from the evaluation of data to the coordination group as regards transparency and relating to pharmacovigilance of an authorised the independence of its members.’; medicinal product, the matter shall be referred to the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee and Article 107j(2) may be applied. The Pharmacovigilance Risk Assessment Committee shall issue a recommen ­ (b) the following paragraphs are added: dation according to the procedure laid down in Article 32. The final recommendation shall be forwarded to the Committee for Medicinal Products ‘4. The Executive Director of the Agency or his for Human Use or to the coordination group, as appro ­ representative and representatives of the Commission priate, and the procedure laid down in Article 107k shall be entitled to attend all meetings of the coor ­ shall apply. dination group.

However, where urgent action is considered necessary, 5. The members of the coordination group shall the procedure laid down in Articles 107i to 107k shall ensure that there is appropriate coordination between apply.’. the tasks of that group and the work of national competent authorities, including the consultative bodies concerned with the marketing authorisation. 17. Article 36 is deleted.

6. Save where otherwise provided for in this Directive, the Member States represented within the 18. Article 59 is amended as follows: coordination group shall use their best endeavours to reach a position by consensus on the action to be taken. If such a consensus cannot be reached, the position of the majority of the Member States repre ­ (a) paragraph 1 is amended as follows: sented within the coordination group shall prevail.

(i) point (e) is replaced by: 7. Members of the coordination group shall be required, even after their duties have ceased, not to disclose information of the kind covered by the obli ­ gation of professional secrecy.’. ‘(e) a description of the adverse reactions which may occur under normal use of the medicinal product and, if necessary, the action to be taken 15. After Article 27 the following heading is inserted: in such a case.’;

‘ CHAPTER 4 (ii) the following subparagraphs are added:

Mutual recognition and decentralised procedure ’.

16. Article 31(1) is amended as follows: ‘For medicinal products included in the list referred to in Article 23 of Regulation (EC) No 726/2004, the following additional statement shall be included (a) the first subparagraph is replaced by the following: “This medicinal product is subject to additional monitoring”. This statement shall be preceded by the black symbol referred to in Article 23 of Regu ­ lation (EC) No 726/2004 and followed by an ‘The Member States, the Commission, the applicant or appropriate standardised explanatory sentence. the marketing authorisation holder shall, in specific cases where the interests of the Union are involved, refer the matter to the Committee for application of the procedure laid down in Articles 32, 33 and 34 For all medicinal products, a standardised text shall before any decision is reached on an application for a be included, expressly asking patients to marketing authorisation or on the suspension or revo ­ communicate any suspected adverse reaction to cation of a marketing authorisation, or on any other his/her doctor, pharmacist, healthcare professional variation of the marketing authorisation which appears or directly to the national spontaneous reporting necessary.’; system referred to in Article 107a(1), and specifying the different ways of reporting available (electronic reporting, postal address and/or others) in (b) the following subparagraphs are inserted after the first compliance with the second subparagraph of subparagraph: Article 107a(1).’;

L 348/84 EN Official Journal of the European Union 31.12.2010

(b) the following paragraph is added: concerning the marketing authorisation as necessary. They shall perform a regular audit of their pharmacovigilance system and report the results to the Commission on 21 September 2013 at the latest and then every 2 years ‘4. By 1 January 2013, the Commission shall present thereafter. to the European Parliament and the Council an assessment report on current shortcomings in the summary of product characteristics and the package 3. Each Member State shall designate a competent leaflet and how they could be improved in order to authority for the performance of pharmacovigilance tasks. better meet the needs of patients and healthcare profes ­ sionals. The Commission shall, if appropriate, and on the basis of the report, and consultation with appro ­ 4. The Commission may request Member States to priate stakeholders, present proposals in order to participate, under the coordination of the Agency, in inter ­ improve the readability, layout and content of these national harmonisation and standardisation of technical documents. ’ measures in relation to pharmacovigilance.

19. Article 63(3) is replaced by the following: Article 102

The Member States shall: ‘3. When the medicinal product is not intended to be delivered directly to the patient, or where there are severe problems in respect of the availability of the medicinal (a) take all appropriate measures to encourage patients, product, the competent authorities may, subject to doctors, pharmacists and other healthcare professionals measures they consider necessary to safeguard human to report suspected adverse reactions to the national health, grant an exemption to the obligation that certain competent authority; for these tasks, organisations particulars should appear on the labelling and in the representing consumers, patients and healthcare profes ­ package leaflet. They may also grant a full or partial sionals may be involved as appropriate; exemption to the obligation that the labelling and the package leaflet must be in the official language or languages of the Member State in which the medicinal (b) facilitate patient reporting through the provision of product is placed on the market.’. alternative reporting formats in addition to web-based formats;

20. Title IX is replaced by the following: (c) take all appropriate measures to obtain accurate and verifiable data for the scientific evaluation of suspected adverse reaction reports; ‘ TITLE IX

PHARMACOVIGILANCE

(d) ensure that the public is given important information CHAPTER 1 on pharmacovigilance concerns relating to the use of a medicinal product in a timely manner through publi ­ General provisions cation on the web-portal and through other means of publicly available information as necessary; Article 101

1. Member States shall operate a pharmacovigilance system for the fulfilment of their pharmacovigilance tasks (e) ensure, through the methods for collecting information and their participation in Union pharmacovigilance and where necessary through the follow-up of activities. suspected adverse reaction reports, that all appropriate measures are taken to identify clearly any biological medicinal product prescribed, dispensed, or sold in their territory which is the subject of a suspected The pharmacovigilance system shall be used to collect adverse reaction report, with due regard to the name information on the risks of medicinal products as regards of the medicinal product, in accordance with patients’ or public health. That information shall in Article 1(20), and the batch number; particular refer to adverse reactions in human beings, arising from use of the medicinal product within the terms of the marketing authorisation as well as from use (f) take the necessary measures to ensure that a marketing outside the terms of the marketing authorisation, and to authorisation holder who fails to discharge the obli ­ adverse reactions associated with occupational exposure. gations laid down in this Title is subject to effective, proportionate and dissuasive penalties.

2. Member States shall, by means of the phar ­ macovigilance system referred to in paragraph 1, evaluate For the purposes of point (a) and (e) of the first paragraph all information scientifically, consider options for risk mini ­ the Member States may impose specific obligations on misation and prevention and take regulatory action doctors, pharmacists and other health-care professionals.

31.12.2010 Official EN Journal of the European Union L 348/85

Article 103 The qualified person referred to in point (a) of the first subparagraph shall reside and operate in the Union and A Member State may delegate any of the tasks entrusted to shall be responsible for the establishment and maintenance it under this Title to another Member State subject to a of the pharmacovigilance system. The marketing authori ­ written agreement of the latter. Each Member State may sation holder shall submit the name and contact details of represent no more than one other Member State. the qualified person to the competent authority and the Agency.

The delegating Member State shall inform the Commission, the Agency and all other Member States of the delegation in writing. The delegating Member State and the Agency shall make that information public. 4. Notwithstanding the provisions of paragraph 3, national competent authorities may request the nomination of a contact person for pharmacovigilance issues at national Article 104 level reporting to the qualified person responsible for phar ­ macovigilance activities. 1. The marketing authorisation holder shall operate a pharmacovigilance system for the fulfilment of his phar ­ macovigilance tasks equivalent to the relevant Member State’s pharmacovigilance system provided for under Article 104a Article 101(1). 1. Without prejudice to paragraphs 2, 3 and 4 of this Article, holders of marketing authorisations granted before 2. The marketing authorisation holder shall by means of 21 July 2012 shall, by way of derogation from the pharmacovigilance system referred to in paragraph 1 Article 104(3)(c), not be required to operate a risk evaluate all information scientifically, consider options for management system for each medicinal product. risk minimisation and prevention and take appropriate measures as necessary.

2. The national competent authority may impose an The marketing authorisation holder shall perform a regular obligation on a marketing authorisation holder to operate audit of his pharmacovigilance system. He shall place a a risk management system, as referred to in note concerning the main findings of the audit on the Article 104(3)(c), if there are concerns about the risks pharmacovigilance system master file and, based on the affecting the risk-benefit balance of an authorised audit findings, ensure that an appropriate corrective medicinal product. In that context, the national action plan is prepared and implemented. Once the competent authority shall also oblige the marketing auth ­ corrective actions have been fully implemented, the note orisation holder to submit a detailed description of the riskmay be removed. management system which he intends to introduce for the medicinal product concerned. 3. As part of the pharmacovigilance system, the marketing authorisation holder shall:

The imposition of such obligations shall be duly justified, (a) have permanently and continuously at his disposal an notified in writing and shall include the timeframe for appropriately qualified person responsible for phar ­ submission of the detailed description of the riskmacovigilance; management system.

(b) maintain and make available on request a phar ­ macovigilance system master file; 3. The national competent authority shall provide the marketing authorisation holder with an opportunity to present written observations in response to the imposition (c) operate a risk management system for each medicinal of the obligation within a time limit which it shall specify, product; if the marketing authorisation holder so requests within 30 days of receipt of the written notification of the obligation. (d) monitor the outcome of risk minimisation measures which are contained in the risk management plan or which are laid down as conditions of the marketing authorisation pursuant to Articles 21a, 22 or 22a; 4. On the basis of the written observations submitted by the marketing authorisation holder, the national competent authority shall withdraw or confirm the obligation. Where (e) update the risk management system and monitor phar ­ the national competent authority confirms the obligation, macovigilance data to determine whether there are new the marketing authorisation shall be varied accordingly to risks or whether risks have changed or whether there include the measures to be taken as part of the risk are changes to the benefit-risk balance of medicinal management system as conditions of the marketing auth ­ products. orisation referred to in point (a) of Article 21a.

L 348/86 EN Official Journal of the European Union 31.12.2010

Article 105 2. Unless urgent public announcements are required for the protection of public health, the Member States, the The management of funds intended for activities connected Agency and the Commission shall inform each other not with pharmacovigilance, the operation of communication less than 24 hours prior to a public announcement relating networks and market surveillance shall be under the to information on pharmacovigilance concerns. permanent control of the national competent authorities in order to guarantee their independence in the performance of those pharmacovigilance activities. 3. For active substances contained in medicinal products authorised in more than one Member State, the Agency The first paragraph shall not preclude the national shall be responsible for the coordination between national competent authorities from charging fees to marketing competent authorities of safety announcements and shall authorisation holders for performing those activities by provide timetables for the information being made public. the national competent authorities on the condition that their independence in the performance of those phar ­ macovigilance activities is strictly guaranteed. Under the coordination of the Agency, the Member States shall make all reasonable efforts to agree on a common CHAPTER 2 message in relation to the safety of the medicinal product concerned and the timetables for their distribution. The

Transparency and communications

Pharmacovigilance Risk Assessment Committee shall, at Article 106 the request of the Agency, provide advice on those safety announcements. Each Member State shall set up and maintain a national medicines web-portal which shall be linked to the European medicines web-portal established in accordance with Article 26 of Regulation (EC) No 726/2004. By means of 4. When the Agency or national competent authorities the national medicines web-portals, the Member States shall make public information referred to in paragraphs 2 and 3, make publicly available at least the following: any information of a personal or commercially confidential nature shall be deleted unless its public disclosure is necessary for the protection of public health. (a) public assessment reports, together with a summary thereof;

CHAPTER 3 (b) summaries of product characteristics and package

Recording, reporting and assessment of phar­

leaflets;

macovigilance data

S e c t i o n 1 (c) summaries of risk management plans for medicinal products authorised in accordance with this Directive; R e c o r d i n g a n d r e p o r t i n g o f s u s p e c t e d

a d v e r s e r e a c t i o n s

Article 107 (d) the list of medicinal products referred to in Article 23 of Regulation (EC) No 726/2004; 1. Marketing authorisation holders shall record all suspected adverse reactions in the Union or in third countries which are brought to their attention, whether (e) information on the different ways of reporting reported spontaneously by patients or healthcare profes ­ suspected adverse reactions to medicinal products to sionals, or occurring in the context of a post-authorisation national competent authorities by healthcare profes ­ study. sionals and patients, including the web-based structured forms referred to in Article 25 of Regulation (EC) No 726/2004. Marketing authorisation holders shall ensure that those reports are accessible at a single point within the Union. Article 106a

1. As soon as the marketing authorisation holder intends to make a public announcement relating to By way of derogation from the first subparagraph, information on pharmacovigilance concerns in relation to suspected adverse reactions occurring in the context of a the use of a medicinal product, and in any event at the clinical trial shall be recorded and reported in accordance same time or before the public announcement is made, he with Directive 2001/20/EC. shall be required to inform the national competent authorities, the Agency and the Commission.

2. Marketing authorisation holders shall not refuse to The marketing authorisation holder shall ensure that consider reports of suspected adverse reactions received information to the public is presented objectively and is electronically or by any other appropriate means from not misleading. patients and healthcare professionals.

31.12.2010 Official EN Journal of the European Union L 348/87

3. Marketing authorisation holders shall submit elec ­ 4. Member States shall, within 15 days following the tronically to the database and data-processing network receipt of the reports of serious suspected adverse referred to in Article 24 of Regulation (EC) No 726/2004 reactions referred to in paragraph 1, submit the reports (hereinafter referred to as the “Eudravigilance database”) electronically to the Eudravigilance database. information on all serious suspected adverse reactions that occur in the Union and in third countries within 15 days following the day on which the marketing authori ­ They shall, within 90 days from the receipt of reports sation holder concerned gained knowledge of the event. referred to in paragraph 1, submit reports of non-serious suspected adverse reactions electronically to the Eudra ­ vigilance database. Marketing authorisation holders shall submit electronically to the Eudravigilance database information on all nonserious suspected adverse reactions that occur in the Union, within 90 days following the day on which the Marketing authorisation holders shall access those reports marketing authorisation holder concerned gained through the Eudravigilance database. knowledge of the event.

5. Member States shall ensure that reports of suspected For medicinal products containing the active substances adverse reactions arising from an error associated with the referred to in the list of publications monitored by the use of a medicinal product that are brought to their Agency pursuant to Article 27 of Regulation (EC) No attention are made available to the Eudravigilance 726/2004, marketing authorisation holders shall not be database and to any authorities, bodies, organisations required to report to the Eudravigilance database the and/or institutions, responsible for patient safety within suspected adverse reactions recorded in the listed medical that Member State. They shall also ensure that the literature, but they shall monitor all other medical literature authorities responsible for medicinal products within that and report any suspected adverse reactions. Member State are informed of any suspected adverse reactions brought to the attention of any other authority within that Member State. These reports shall be appro ­ 4. Marketing authorisation holders shall establish priately identified in the forms referred to in Article 25 procedures in order to obtain accurate and verifiable data of Regulation (EC) No 726/2004. for the scientific evaluation of suspected adverse reaction reports. They shall also collect follow-up information on these reports and submit the updates to the Eudravigilance 6. Unless there are justifiable grounds resulting from database. pharmacovigilance activities, individual Member States shall not impose any additional obligations on marketing authorisation holders for the reporting of suspected adverse 5. Marketing authorisation holders shall collaborate with reactions. the Agency and the Member States in the detection of duplicates of suspected adverse reaction reports.

S e c t i o n 2 Article 107a

P e r i o d i c s a f e t y u p d a t e r e p o r t s

1. Each Member State shall record all suspected adverse Article 107b reactions that occur in its territory which are brought to its attention from healthcare professionals and patients. 1. Marketing authorisation holders shall submit to the Member States shall involve patients and healthcare profes ­ Agency periodic safety update reports containing: sionals, as appropriate, in the follow-up of any reports they receive in order to comply with Article 102(c) and (e).

(a) summaries of data relevant to the benefits and risks of the medicinal product, including results of all studies Member States shall ensure that reports of such reactions with a consideration of their potential impact on the may be submitted by means of the national medicines webmarketing authorisation; portals or by other means.

(b) a scientific evaluation of the risk-benefit balance of the 2. For reports submitted by a marketing authorisation medicinal product; holder, Member States on whose territory the suspected adverse reaction occurred may involve the marketing auth ­ orisation holder in the follow-up of the reports. (c) all data relating to the volume of sales of the medicinal product and any data in possession of the marketing 3. Member States shall collaborate with the Agency and authorisation holder relating to the volume of the marketing authorisation holders in the detection of prescriptions, including an estimate of the population duplicates of suspected adverse reaction reports. exposed to the medicinal product.

L 348/88 EN Official Journal of the European Union 31.12.2010

The evaluation referred to in point (b) shall be based on all frequency and dates of submission of the periodic safety available data, including data from clinical trials in unauth ­ update reports are not laid down as a condition to the orised indications and populations. marketing authorisation, shall submit the periodic safety update reports in accordance with the second subparagraph of this paragraph until another frequency or other dates of submission of the reports are laid down in the marketing The periodic safety update reports shall be submitted elec ­ authorisation or determined in accordance with paragraphs tronically. 4, 5 or 6.

2. The Agency shall make available the reports referred to in paragraph 1 to the national competent authorities, the Periodic safety update reports shall be submitted to the members of the Pharmacovigilance Risk Assessment competent authorities immediately upon request or in Committee, the Committee for Medicinal Products for accordance with the following: Human Use and the coordination group by means of the repository referred to in Article 25a of Regulation (EC) No 726/2004. (a) where a medicinal product has not yet been placed on the market, at least every 6 months following authori ­ sation and until the placing on the market; 3. By way of derogation from paragraph 1 of this Article, the holders of marketing authorisations for medicinal products referred to in Article 10(1), or Article 10a, and the holders of registrations for medicinal (b) where a medicinal product has been placed on the products referred to in Articles 14 or 16a, shall submit market, at least every 6 months during the first 2 periodic safety update reports for such medicinal products years following the initial placing on the market, in the following cases: once a year for the following 2 years and at threeyearly intervals thereafter.

(a) where such obligation has been laid down as a condition in the marketing authorisation in accordance 3. Paragraph 2 shall also apply to medicinal products with Article 21a or Article 22; or which are authorised only in one Member State and for which paragraph 4 does not apply.

(b) when requested by a competent authority on the basis of concerns relating to pharmacovigilance data or due 4. Where medicinal products that are subject to different to the lack of periodic safety update reports relating to marketing authorisations contain the same active substance an active substance after the marketing authorisation or the same combination of active substances, the has been granted. The assessment reports of the frequency and dates of submission of the periodic safety requested periodic safety update reports shall be update reports resulting from the application of paragraphs communicated to the Pharmacovigilance Risk 1 and 2 may be amended and harmonised to enable a Assessment Committee, which shall consider whether single assessment to be made in the context of a periodic there is a need for a single assessment report for all safety update report work-sharing procedure and to set a marketing authorisations for medicinal products Union reference date from which the submission dates are containing the same active substance and inform the calculated. coordination group or the Committee for Medicinal Products for Human Use accordingly, in order to apply the procedures laid down in Article 107c(4) and Article 107e. This harmonised frequency for the submission of the reports and the Union reference date may be determined, after consultation of the Pharmacovigilance Risk Article 107c Assessment Committee, by one of the following:

1. The frequency with which the periodic safety update reports are to be submitted shall be specified in the marketing authorisation. (a) the Committee for Medicinal Products for Human Use, where at least one of the marketing authorisations for the medicinal products containing the active substance concerned has been granted in accordance with the The dates of submission according to the specified centralised procedure provided for in Chapter 1 of frequency shall be calculated from the date of the auth ­ Title II of Regulation (EC) No 726/2004; orisation.

2. Holders of marketing authorisations which were (b) the coordination group, in other cases than those granted before 21 July 2012, and for which the referred to in point (a).

31.12.2010 Official EN Journal of the European Union L 348/89

The harmonised frequency for the submission of the authorisation as a result of the application of paragraphs 4, reports determined pursuant to the first and second 5 and 6 shall take effect 6 months after the date of such subparagraphs shall be made public by the Agency. publication. Marketing authorisation holders shall submit an application for a variation of the marketing authorisation accordingly.

Article 107d

The national competent authorities shall assess periodic 5. For the purposes of paragraph 4, the Union reference safety update reports to determine whether there are new date for medicinal products containing the same active risks or whether risks have changed or whether there are substance or the same combination of active substances changes to the risk-benefit balance of medicinal products. shall be one of the following:

Article 107e (a) the date of the first marketing authorisation in the 1. A single assessment of periodic safety update reports Union of a medicinal product containing that active shall be performed for medicinal products authorised in substance or that combination active substances; more than one Member State and, in the cases of paragraphs 4 to 6 of Article 107c, for all medicinal products containing the same active substance or the same combination of active substances and for which a (b) if the date referred to in point (a) cannot be ascertained, Union reference date and frequency of periodic safety the earliest of the known dates of the marketing auth ­ update reports has been established. orisations for a medicinal product containing that active substance or that combination of active substances. The single assessment shall be conducted by either of the following:

6. Marketing authorisation holders shall be allowed to submit requests to the Committee for Medicinal Products (a) a Member State appointed by the coordination group for Human Use or the coordination group, as appropriate, where none of the marketing authorisations concerned to determine Union reference dates or to change the has been granted in accordance with the centralised frequency of submission periodic safety update reports on procedure provided for in Chapter 1 of Title II of one of the following grounds: Regulation (EC) No 726/2004; or (a) for reasons relating to public health;

(b) in order to avoid a duplication of the assessment; (b) a rapporteur appointed by the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, where at least one of the (c) in order to achieve international harmonisation. marketing authorisations concerned has been granted in accordance with the centralised procedure provided for in Chapter 1 of Title II of Regulation (EC) No 726/2004. Such requests shall be submitted in writing and shall be duly justified. The Committee for Medicinal Products for Human Use or the coordination group shall, following the consultation with the Pharmacovigilance Risk When selecting the Member State in accordance with point Assessment Committee, shall either approve or deny such (a) of the second subparagraph, the coordination group requests. Any change in the dates or the frequency of shall take into account whether any Member State is submission of periodic safety update reports shall be acting as a reference Member State, in accordance with made public by the Agency. The marketing authorisation Article 28(1). holders shall accordingly submit an application for a variation of the marketing authorisation. 2. The Member State or rapporteur, as appropriate, shall prepare an assessment report within 60 days of receipt of the periodic safety update report and send it to the Agency 7. The Agency shall make public a list of Union and to the Member States concerned. The Agency shall reference dates and frequency of submission of periodic send the report to the marketing authorisation holder. safety update reports by means of the European medicines web-portal.

Within 30 days of receipt of the assessment report, the Member States and the marketing authorisation holder Any change to the dates of submission and frequency of may submit comments to the Agency and to the periodic safety update reports specified in the marketing rapporteur or Member State.

L 348/90 EN Official Journal of the European Union 31.12.2010

3. Following the receipt of the comments referred to in within the coordination group shall be forwarded to the paragraph 2, the rapporteur or Member State shall within Commission which shall apply the procedure laid down in 15 days update the assessment report taking into account Articles 33 and 34. any comments submitted, and forward it to the Phar ­ macovigilance Risk Assessment Committee. The Phar ­ macovigilance Risk Assessment Committee shall adopt the Where the agreement reached by the Member States repre ­ assessment report with or without further changes at its sented within the coordination group or the position of the next meeting and issue a recommendation. The recommen ­ majority of Member States differs from the recommen ­ dation shall mention the divergent positions with the dation of the Pharmacovigilance Risk Assessment grounds on which they are based. The Agency shall Committee, the coordination group shall attach to the include the adopted assessment report and the recommen ­ agreement or the majority position a detailed explanation dation in the repository set up under Article 25a of Regu ­ of the scientific grounds for the differences together with lation (EC) No 726/2004 and forward both to the the recommendation. marketing authorisation holder.

3. In the case of a single assessment of periodic safety Article 107f update reports that recommends any action concerning more than one marketing authorisation in accordance Following the assessment of periodic safety update reports, with Article 107e(1) which includes at least one the national competent authorities shall consider whether marketing authorisation granted in accordance with the any action concerning the marketing authorisation for the centralised procedure provided for in Chapter 1 of Title II medicinal product concerned is necessary. of Regulation (EC) No 726/2004, the Committee for Medicinal Products for Human Use shall, within 30 days of receipt of the report of the Pharmacovigilance Risk They shall maintain, vary, suspend or revoke the marketing Assessment Committee, consider the report and adopt an authorisation as appropriate. opinion on the maintenance, variation, suspension or revo ­ cation of the marketing authorisations concerned, including a timetable for the implementation of the opinion. Article 107g

1. In the case of a single assessment of periodic safety update reports that recommends any action concerning Where this opinion of the Committee for Medicinal more than one marketing authorisation in accordance Products for Human Use differs from the recommendation with Article 107e(1) which does not include any of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, the marketing authorisation granted in accordance with the Committee for Medicinal Products for Human Use shall centralised procedure provided for in Chapter 1 of Title II attach to its opinion a detailed explanation of the scientific of Regulation (EC) No 726/2004, the coordination group grounds for the differences together with the recommen ­ shall, within 30 days of receipt of the report of the Phar ­ dation. macovigilance Risk Assessment Committee, consider the report and reach a position on the maintenance, variation, suspension or revocation of the marketing authorisations 4. On the basis of the opinion of the Committee for concerned, including a timetable for the implementation of Medicinal Products for Human Use referred to in the agreed position. paragraph 3, the Commission shall:

2. If, within the coordination group, the Member States (a) adopt a decision addressed to the Member States represented reach agreement on the action to be taken by concerning the measures to be taken in respect of consensus, the chairman shall record the agreement and marketing authorisations granted by the Member send it to the marketing authorisation holder and the States and concerned by the procedure provided for Member States. The Member States shall adopt necessary in this section; and measures to maintain, vary, suspend or revoke the marketing authorisations concerned in accordance with the timetable for implementation determined in the (b) where the opinion states that regulatory action agreement. concerning the marketing authorisation is necessary, adopt a decision to vary, suspend or revoke the marketing authorisations granted in accordance with In the event of a variation, the marketing authorisation the centralised procedure provided for in Regulation holder shall submit to the national competent authorities (EC) No 726/2004 and concerned by the procedure an appropriate application for a modification, including an provided for in this section. updated summary of product characteristics and package leaflet within the determined timetable for implementation. Articles 33 and 34 of this Directive shall apply to the adoption of the decision referred to in point (a) of the If an agreement by consensus cannot be reached, the first subparagraph of this paragraph and to its implemen ­ position of the majority of the Member States represented tation by the Member States.

31.12.2010 Official EN Journal of the European Union L 348/91

Article 10 of Regulation (EC) No 726/2004 shall apply to informing the other Member States, the Agency and the the decision referred to in point (b) of the first Commission when urgent action is considered necessary, subparagraph of this paragraph. Where the Commission as a result of the evaluation of data resulting from phar ­ adopts such decision, it may also adopt a decision macovigilance activities, in any of the following cases: addressed to the Member States pursuant to Article 127a of this Directive. (a) it considers suspending or revoking a marketing auth ­ orisation; S e c t i o n 3

S i g n a l d e t e c t i o n

(b) it considers prohibiting the supply of a medicinal Article 107h product; 1. Regarding medicinal products authorised in accordance with this Directive, national competent authorities in collaboration with the Agency, shall take (c) it considers refusing the renewal of a marketing auth ­ the following measures: orisation;

(a) monitor the outcome of risk minimisation measures (d) it is informed by the marketing authorisation holder contained in risk management plans and of the that, on the basis of safety concerns, he has interrupted conditions referred to in Articles 21a, 22 or 22a; the placing on the market of a medicinal product or has taken action to have a marketing authorisation withdrawn, or that he intends to do so; (b) assess updates to the risk management system;

(e) it considers that a new contraindication, a reduction in (c) monitor the data in the Eudravigilance database to the recommended dose, or a restriction to the indi ­ determine whether there are new risks or whether cations is necessary. risks have changed and whether those risks impact on the risk-benefit balance.

The Agency shall verify whether the safety concern relates to medicinal products other than the one covered by the 2. The Pharmacovigilance Risk Assessment Committee information, or whether it is common to all products shall perform the initial analysis and prioritisation of belonging to the same range or therapeutic class. signals of new risks or risks that have changed or changes to the risk-benefit balance. Where it considers that follow-up action may be necessary, the assessment of those signals and agreement on any subsequent action Where the medicinal product involved is authorised in concerning the marketing authorisation shall be more than one Member State, the Agency shall without conducted in a timescale commensurate with the extent undue delay inform the initiator of the procedure of the and seriousness of the issue. outcome of this verification, and the procedures laid down in Articles 107j and 107k shall apply. Otherwise, the safety concern shall be addressed by the Member State concerned. The Agency or the Member State, as applicable, shall make 3. The Agency and national competent authorities and information that the procedure has been initiated available the marketing authorisation holder shall inform each other to marketing authorisation holders. in the event of new risks or risks that have changed or changes to the risk-benefit balance being detected.

2. Without prejudice to the provisions of paragraph 1 of this Article, and Articles 107j and 107k, a Member State Member States shall ensure that marketing authorisation may, where urgent action is necessary to protect public holders inform the Agency and national competent health, suspend the marketing authorisation and prohibit authorities in the event of new risks or risks that have the use of the medicinal product concerned on its territory changed or when changes to the risk-benefit balance have until a definitive decision is adopted. It shall inform the been detected. Commission, the Agency and the other Member States no later than the following working day of the reasons for its action. S e c t i o n 4

U r g e n t U n i o n p r o c e d u r e

3. At any stage of the procedure laid down in Articles Article 107i 107j to 107k, the Commission may request Member States 1. A Member State or the Commission, as appropriate, in which the medicinal product is authorised to take shall initiate the procedure provided for in this section, by temporary measures immediately.

L 348/92 EN Official Journal of the European Union 31.12.2010

Where the scope of the procedure, as determined in For the purposes of that assessment, the marketing auth ­ accordance with paragraph 1, includes medicinal products orisation holder may submit comments in writing. authorised in accordance with Regulation (EC) No 726/2004, the Commission may, at any stage of the procedure initiated under this section, take temporary Where the urgency of the matter permits, the Phar ­ measures immediately in relation to those marketing auth ­ macovigilance Risk Assessment Committee may hold orisations. public hearings, where it considers that this is appropriate on justified grounds particularly with regard to the extent and seriousness of the safety concern. The hearings shall be held in accordance with the modalities specified by the 4. The information referred to in this Article may relate Agency and shall be announced by means of the to individual medicinal products or to a range of medicinal European medicines web-portal. The announcement shall products or a therapeutic class. specify the modalities of participation.

If the Agency identifies that the safety concern relates to In the public hearing, due regard shall be given to the more medicinal products than those which are covered by therapeutic effect of the medicinal product. the information or that it is common to all medicinal products belonging to the same range or therapeutic class, it shall extend the scope of the procedure accordingly. The Agency shall, in consultation with the parties concerned, draw up Rules of Procedure on the organisation and conduct of public hearings, in accordance with Where the scope of the procedure initiated under this Article 78 of Regulation (EC) No 726/2004. Article concerns a range of medicinal products or thera ­ peutic class, medicinal products authorised in accordance with Regulation (EC) No 726/2004 which belong to that Where a marketing authorisation holder or another person range or class shall also be included in the procedure. intending to submit information has confidential data relevant to the subject matter of the procedure, he may request permission to present that data to the Phar ­ macovigilance Risk Assessment Committee in a non- 5. At the time of the information referred to in public hearing. paragraph 1, the Member State shall make available to the Agency all relevant scientific information that it has at its disposal and any assessment by the Member State.

3. Within 60 days of the information being submitted, the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee shall make a recommendation, stating the reasons on which it Article 107j is based, having due regard to the therapeutic effect of the medicinal product. The recommendation shall mention the 1. Following receipt of the information referred to in divergent positions and the grounds on which they are Article 107i(1), the Agency shall publicly announce the based. In the case of urgency, and on the basis of a initiation of the procedure by means of the European proposal by its chairman, the Pharmacovigilance Risk medicines web-portal. In parallel, Member States may Assessment Committee may agree to a shorter deadline. publicly announce the initiation on their national The recommendation shall include any or a combination medicines web-portals. of the following conclusions:

The announcement shall specify the matter submitted to (a) no further evaluation or action is required at Union the Agency in accordance with Article 107i, and the level; medicinal products and, where applicable, the active substances concerned. It shall contain information on the right of the marketing authorisation holders, healthcare professionals and the public to submit to the Agency (b) the marketing authorisation holder should conduct information relevant to the procedure and it shall state further evaluation of data together with the follow-up how such information may be submitted. of the results of that evaluation;

(c) the marketing authorisation holder should sponsor a 2. The Pharmacovigilance Risk Assessment Committee post-authorisation safety study together with the shall assess the matter which has been submitted to the follow up evaluation of the results of that study; Agency in accordance with Article 107i. The rapporteur shall closely collaborate with the rapporteur appointed by the Committee for Medicinal Products for Human Use and the Reference Member State for the medicinal products (d) the Member States or marketing authorisation holder concerned. should implement risk minimisation measures;

31.12.2010 Official EN Journal of the European Union L 348/93

(e) the marketing authorisation should be suspended, Articles 33 and 34. However, by way of derogation from revoked or not renewed; Article 34(1), the procedure referred to in Article 121(2) shall apply.

(f) the marketing authorisation should be varied. Where the agreement reached by the Member States repre ­ sented within the coordination group or the position of the majority of the Member States represented within the coor ­ For the purposes of point (d) of the first subparagraph, the dination group differs from the recommendation of the recommendation shall specify the risk minimisation Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, the coor ­ measures recommended and any conditions or restrictions dination group shall attach to the agreement or majority to which the marketing authorisation should be made position a detailed explanation of the scientific grounds for subject. the differences together with the recommendation.

Where, in the cases referred to in point (f) of the first 3. Where the scope of the procedure, as determined in subparagraph, it is recommended to change or add accordance with Article 107i(4), includes at least one information in the summary of product characteristics or marketing authorisation granted in accordance with the the labelling or package leaflet, the recommendation shall centralised procedure provided for in Chapter 1 of Title II suggest the wording of such changed or added information of Regulation (EC) No 726/2004, the Committee for and where in the summary of the product characteristics, Medicinal Products for Human Use shall, within 30 days labelling or package leaflet such wording should be placed. of receipt of the recommendation of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, consider the recommendation and adopt an opinion on the maintenance, variation, Article 107k suspension, revocation or refusal of the renewal of the 1. Where the scope of the procedure, as determined in marketing authorisations concerned. Where an urgent accordance with Article 107i(4), does not include any adoption of the opinion is necessary, and on the basis of marketing authorisation granted in accordance with the a proposal by its chairman, the Committee for Medicinal centralised procedure provided for in Chapter 1 of Title II Products for Human Use may agree to a shorter deadline. of Regulation (EC) No 726/2004, the coordination group shall, within 30 days of receipt of the recommendation of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, Where the opinion of the Committee for Medicinal consider the recommendation and reach a position on Products for Human Use differs from the recommendation the maintenance, variation, suspension, revocation or of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, the refusal of the renewal of the marketing authorisation Committee for Medicinal Products for Human Use shall concerned, including a timetable for the implementation attach to its opinion a detailed explanation of the scientific of the agreed position. Where an urgent adoption of the grounds for the differences together with the recommen ­ position is necessary, and on the basis of a proposal by its dation. chairman, the coordination group may agree to a shorter deadline. 4. On the basis of the opinion of the Committee for Medicinal Products for Human Use referred to in 2. If, within the coordination group, the Member States paragraph 3, the Commission shall: represented reach agreement on the action to be taken by consensus, the chairman shall record the agreement and send it to the marketing authorisation holder and the (a) adopt a decision addressed to the Member States Member States. The Member States shall adopt necessary concerning the measures to be taken in respect of measures to maintain, vary, suspend, revoke or refuse marketing authorisations that are granted by the renewal of the marketing authorisation concerned in Member States and that are subject to the procedure accordance with the implementation timetable determined provided for in this section; and in the agreement.

(b) where the opinion is that regulatory action is necessary, In the event that a variation is agreed upon, the marketing adopt a decision to vary, suspend, revoke or refuse authorisation holder shall submit to the national competent renewal of the marketing authorisations granted in authorities an appropriate application for a variation, accordance with Regulation (EC) No 726/2004 and including an updated summary of product characteristics subject to the procedure provided for in this section. and package leaflet within the determined timetable for implementation. Articles 33 and 34 of this Directive shall apply to the adoption of the decision referred to in point (a) of the If an agreement by consensus cannot be reached, the first subparagraph of this paragraph and to its implemen ­ position of the majority of the Member States represented tation by the Member States. However, by way of dero ­ within the coordination group shall be forwarded to the gation from Article 34(1) of this Directive, the procedure Commission which shall apply the procedure laid down in referred to in Article 121(2) thereof shall apply.

L 348/94 EN Official Journal of the European Union 31.12.2010

Article 10 of Regulation (EC) No 726/2004 shall apply to 7. While a study is being conducted, the marketing the decision referred to in point (b) of the first authorisation holder shall monitor the data generated and subparagraph of this paragraph. However, by way of dero ­ consider its implications for the risk-benefit balance of the gation from Article 10(2) of that Regulation, the procedure medicinal product concerned. referred to in Article 87(2) thereof shall apply. Where the Commission adopts such decision, it may also adopt a decision addressed to the Member States pursuant to Any new information which might influence the evaluation Article 127a of this Directive. of the risk-benefit balance of the medicinal product shall be communicated to the competent authorities of the Member State in which the medicinal product has been authorised in accordance with Article 23. S e c t i o n 5

P u b l i c a t i o n o f a s s e s s m e n t s

The obligation laid down in the second subparagraph is Article 107l without prejudice to the information on the results of studies that the marketing authorisation holder shall The Agency shall make public the final assessment make available by means of the periodic safety update conclusions, recommendations, opinions and decisions reports as laid down in Article 107b. referred to in Articles 107b to 107k by means of the European medicines web-portal. 8. Articles 107n to 107q shall apply exclusively to studies referred to in paragraph 1 which are conducted pursuant to an obligation imposed in accordance with CHAPTER 4 Articles 21a or 22a.

Supervision of post-authorisation safety studies

Article 107m Article 107n

1. This Chapter applies to non-interventional post-auth ­ 1. Before a study is conducted, the marketing authori ­ orisation safety studies which are initiated, managed or sation holder shall submit a draft protocol to the Phar ­ financed by the marketing authorisation holder voluntarily macovigilance Risk Assessment Committee, except for or pursuant to obligations imposed in accordance with studies to be conducted in only one Member State that Articles 21a or 22a, and which involve the collection of requests the study according to Article 22a. For such safety data from patients or healthcare professionals. studies, the marketing authorisation holder shall submit a draft protocol to the national competent authority of the Member State in which the study is conducted.

2. This Chapter is without prejudice to national and Union requirements for ensuring the well-being and 2. Within 60 days of the submission of the draft rights of participants in non-interventional post-authori ­ protocol the national competent authority or the Phar ­ sation safety studies. macovigilance Risk Assessment Committee, as appropriate, shall issue:

3. The studies shall not be performed where the act of (a) a letter endorsing the draft protocol; conducting the study promotes the use of a medicinal product. (b) a letter of objection, which shall set out in detail the grounds for the objection, in any of the following cases:

4. Payments to healthcare professionals for participating in non-interventional post-authorisation safety studies shall (i) it considers that the conduct of the study promotes be restricted to the compensation for time and expenses the use of a medicinal product; incurred.

(ii) it considers that the design of the study does not fulfil the study objectives; or 5. The national competent authority may require the marketing authorisation holder to submit the protocol and the progress reports to the competent authorities of (c) a letter notifying the marketing authorisation holder the Member States in which the study is conducted. that the study is a clinical trial falling under the scope of Directive 2001/20/EC.

6. The marketing authorisation holder shall send the 3. The study may commence only when the written final report to the competent authorities of the Member endorsement from the national competent authority or States in which the study was conducted within 12 the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, as months of the end of data collection. appropriate, has been issued.

31.12.2010 Official EN Journal of the European Union L 348/95

Where a letter of endorsement as referred to in paragraph in paragraph 1 and including a timetable for the imple ­ 2(a) has been issued, the marketing authorisation holder mentation of the agreed position. shall forward the protocol to the competent authorities of the Member States in which the study is to be conducted and may thereafter commence the study If, within the coordination group, the Member States repre ­ according to the endorsed protocol. sented reach agreement on the action to be taken by consensus, the chairman shall record the agreement and send it to the marketing authorisation holder and the Member States. The Member States shall adopt necessary Article 107o measures to vary, suspend or revoke the marketing auth ­ After a study has been commenced, any substantial orisation concerned in accordance with the implementation amendments to the protocol shall be submitted, before timetable determined in the agreement. their implementation, to the national competent authority or to the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, as appropriate. The national competent authority or the In the event that a variation is agreed upon, the marketing Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, as appro ­ authorisation holder shall submit to the national competent priate, shall assess the amendments and inform the authorities an appropriate application for a variation, marketing authorisation holder of its endorsement or including an updated summary of product characteristics objection. Where applicable, the marketing authorisation and package leaflet within the determined timetable for holder shall inform Member States in which the study is implementation. conducted.

The agreement shall be made public on the European medicines web-portal established in accordance with Article 107p Article 26 of Regulation (EC) No 726/2004. 1. Upon completion of the study, a final study report shall be submitted to the national competent authority or the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee within If an agreement by consensus cannot be reached, the 12 months of the end of data collection unless a written position of the majority of the Member States represented waiver has been granted by the national competent within the coordination group shall be forwarded to the authority or the Pharmacovigilance Risk Assessment Commission, which shall apply the procedure laid down in Committee, as appropriate. Articles 33 and 34.

Where the agreement reached by the Member States repre ­ 2. The marketing authorisation holder shall evaluate sented within the coordination group or the position of the whether the results of the study have an impact on the majority of Member States differs from the recommen ­ marketing authorisation and shall, if necessary, submit to dation of the Pharmacovigilance Risk Assessment the national competent authorities an application to vary Committee, the coordination group shall attach to the the marketing authorisation. agreement or majority position a detailed explanation of the scientific grounds for the differences together with the recommendation. 3. Together with the final study report, the marketing authorisation holder shall electronically submit an abstract of the study results to the national competent authority or CHAPTER 5 the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee.

Implementation, Delegation and Guidance

Article 108

Article 107q In order to harmonise the performance of the phar ­ macovigilance activities provided for in this Directive, the 1. Based on the results of the study and after consul ­ Commission shall adopt implementing measures in the tation of the marketing authorisation holder, the Phar ­ following areas for which pharmacovigilance activities are macovigilance Risk Assessment Committee may make provided for in Article 8(3), and in Articles 101, 104, recommendations concerning the marketing authorisation, 104a, 107, 107a, 107b, 107h, 107n and 107p: stating the reasons on which they are based. The recom ­ mendations shall mention the divergent positions and the grounds on which they are based. (a) the content and maintenance of the pharmacovigilance system master file kept by the marketing authorisation holder; 2. When recommendations for the variation, suspension or revocation of the marketing authorisation are made for a medicinal product authorised by the Member States (b) the minimum requirements for the quality system for pursuant to this Directive, the Member States represented the performance of pharmacovigilance activities by the within the coordination group shall agree a position on the national competent authorities and the marketing auth ­ matter taking into account the recommendation referred to orisation holder;

L 348/96 EN Official Journal of the European Union 31.12.2010

(c) the use of internationally agreed terminology, formats medicinal products are complied with, by means and standards for the performance of phar ­ of inspections, if necessary unannounced, and, macovigilance activities; where appropriate, by asking an Official Medicines Control Laboratory or a laboratory designated for that purpose to carry out tests on samples. This (d) the minimum requirements for the monitoring of data cooperation shall consist in sharing information in the Eudravigilance database to determine whether with the Agency on both inspections that are there are new risks or whether risks have changed; planned and that have been conducted. Member States and the Agency shall cooperate in the coor ­ dination of inspections in third countries.’; (e) the format and content of the electronic transmission of suspected adverse reactions by Member States and the marketing authorisation holder; (ii) in the fifth subparagraph, point (d) is replaced by the following: (f) the format and content of electronic periodic safety update reports and risk management plans;

‘(d) inspect the premises, records, documents and (g) the format of protocols, abstracts and final study pharmacovigilance system master file of the reports for the post-authorisation safety studies. marketing authorisation holder or any firms employed by the marketing authorisation holder to perform the activities described in Those measures shall take account of the work on inter ­ Title IX.’; national harmonisation carried out in the area of phar ­ macovigilance and shall, where necessary, be revised to take account of technical and scientific progress. Those measures shall be adopted in accordance with the regu ­ (b) paragraph 3 is replaced by the following: latory procedure referred to in Article 121(2).

Article 108a ‘3. After every inspection referred to in paragraph 1, the competent authority shall report on whether the In order to facilitate the performance of pharmacovigilance inspected entity complies with the principles and activities within the Union, the Agency shall, in coop ­ guidelines of good manufacturing practice and good eration with competent authorities and other interested distribution practices referred to in Articles 47 and parties, draw up: 84, or whether the marketing authorisation holder complies with the requirements laid down in Title IX. (a) guidance on good pharmacovigilance practices for both competent authorities and marketing authorisation holders; The competent authority which carried out the inspection shall communicate the content of those reports to the inspected entity. (b) scientific guidance on post-authorisation efficacy studies.

Before adopting the report, the competent authority Article 108b shall give the inspected entity concerned the oppor ­ The Commission shall make public a report on the tunity to submit comments.’; performance of pharmacovigilance tasks by the Member States on 21 July 2015 at the latest and then every 3 years thereafter.’. (c) paragraph 7 is replaced by the following:

21. Article 111 is amended as follows:

‘7. If the outcome of the inspection as referred to in (a) paragraph 1 is amended as follows: points (a), (b) and (c) of paragraph 1 or the outcome of an inspection of a distributor of medicinal products or active substances or a manufacturer of excipients used (i) the first subparagraph is replaced by the following: as starting materials is that the inspected entity does not comply with the legal requirements and/or the principles and guidelines of good manufacturing ‘The competent authority of the Member State practice or good distribution practices as provided for concerned shall, in cooperation with the Agency, by Union law, the information shall be entered in the ensure that the legal requirements governing Union database as provided for in paragraph 6.’;

31.12.2010 Official EN Journal of the European Union L 348/97

(d) the following paragraph is added: ‘3. The competent authority may, for a medicinal product for which the supply has been prohibited or which has been withdrawn from the market in accordance with paragraphs 1 and 2, in exceptional ‘8. If the outcome of the inspection referred to in circumstances during a transitional period allow the paragraph 1(d) is that the marketing authorisation supply of the medicinal product to patients who are holder does not comply with the pharmacovigilance already being treated with the medicinal product.’. system as described in the pharmacovigilance system master file and with Title IX, the competent authority of the Member State concerned shall bring the defi ­ ciencies to the attention of the marketing authorisation 24. The following Articles are inserted: holder and give him the opportunity to submit comments. ‘Article 121a

1. The power to adopt the delegated acts referred to in In such case the Member State concerned shall inform Article 22b shall be conferred on the Commission for a the other Member States, the Agency and the period of 5 years from 20 January 2011. The Commission Commission. shall draw up a report in respect of the delegated powers not later than 6 months before the end of the 5 year period. The delegation of powers shall be automatically extended for periods of an identical duration, unless the Where appropriate, the Member State concerned shall European Parliament or the Council revokes it in take the necessary measures to ensure that a marketing accordance with Article 121b. authorisation holder is subject to effective, propor ­ tionate and dissuasive penalties.’.

2. As soon as it adopts a delegated act, the Commission shall notify it simultaneously to the European Parliament 22. Article 116 is replaced by the following: and to the Council.

‘Article 116 3. The power to adopt delegated acts is conferred on the Commission subject to the conditions laid down in Articles The competent authorities shall suspend, revoke or vary a 121b and 121c. marketing authorisation if the view is taken that the medicinal product is harmful or that it lacks therapeutic efficacy, or that the risk-benefit balance is not favourable, or that its qualitative and quantitative composition is not as Article 121b declared. Therapeutic efficacy shall be considered to be 1. The delegation of powers referred to in Article 22b lacking when it is concluded that therapeutic results may be revoked at any time by the European Parliament or cannot be obtained from the medicinal product. by the Council.

A marketing authorisation may also be suspended, revoked 2. The institution which has commenced an internal or varied where the particulars supporting the application procedure for deciding whether to revoke the delegation as provided for in Articles 8, 10 or 11 are incorrect or have of powers shall endeavour to inform the other institution not been amended in accordance with Article 23, or where and the Commission within a reasonable time before the any conditions referred to in Articles 21a, 22 or 22a have final decision is taken, indicating the delegated powers not been fulfilled or where the controls referred to in which could be subject to revocation and possible Article 112 have not been carried out.’. reasons for a revocation.

23. Article 117 is amended as follows: 3. The decision of revocation shall put an end to the delegation of the powers specified in that decision. It shall (a) paragraph 1 is amended as follows: take effect immediately or at a later date specified therein. It shall not affect the validity of the delegated acts already in (i) point (a) is replaced by the following: force. It shall be published in the Official Journal of the European Union . ‘(a) the medicinal product is harmful; or’;

(ii) point (c) is replaced by the following: Article 121c

‘(c) the risk-benefit balance is not favourable; or’; 1. The European Parliament or the Council may object to a delegated act within a period of 2 months from the (b) the following paragraph is added: date of notification.

L 348/98 EN Official Journal of the European Union 31.12.2010

At the initiative of the European Parliament or the Council to in Article 21(4) and of the marketing authorisation that period shall be extended by 2 months. in force in respect of the medicinal product concerned. If so requested, the competent authority in that Member State shall supply, within 30 days of receipt 2. If, on expiry of the period referred to in paragraph 1, of the request, a copy of the assessment report and the neither the European Parliament nor the Council has marketing authorisation in respect of the medicinal objected to the delegated act, it shall be published in the product concerned.’. Official Journal of the European Union and shall enter into force on the date stated therein.

28. Article 127a is replaced by the following: The delegated act may be published in the Official Journal of the European Union and enter into force before the expiry of that period if the European Parliament and the Council have both informed the Commission of their intention ‘Article 127a not to raise objections. When a medicinal product is to be authorised in accordance with Regulation (EC) No 726/2004, and the Committee for Medicinal Products for Human Use in its 3. If either the European Parliament or the Council opinion refers to recommended conditions or restrictions objects to the delegated act within the period referred to as provided for in points (c), (ca), (cb) or (cc) of Article 9(4) in paragraph 1, it shall not enter into force. The institution thereof, the Commission may adopt a decision addressed to which objects shall state the reasons for objecting to the the Member States, in accordance with Articles 33 and 34 delegated act.’. of this Directive, for the implementation of those conditions or restrictions.’. 25. Article 122(2) is replaced by the following:

‘2. Upon reasoned request, Member States shall send Article 2 electronically the reports referred to in Article 111(3) to

Transitional provisions

the competent authorities of another Member State or to the Agency.’. 1. With regard to the obligation on the part of the marketing authorisation holder to maintain and make available on request a pharmacovigilance system master file in respect of one or 26. Article 123(4) is replaced by the following: more medicinal products provided for in Article 104(3)(b) of Directive 2001/83/EC as amended by this Directive, the Member States shall ensure that that obligation applies to ‘4. The Agency shall make public annually a list of the marketing authorisations granted before 21 July 2011 as from medicinal products for which marketing authorisations either: have been refused, revoked or suspended, whose supply has been prohibited or which have been withdrawn from the market.’. a) the date on which those marketing authorisations are renewed; or 27. In Article 126a, paragraphs 2 and 3 are replaced by the following:

b) the expiry of a period of 3 years starting from 21 July 2011, ‘2. When a Member State avails itself of this possibility, it shall adopt the necessary measures in order to ensure that the requirements of this Directive are complied with, in particular those referred to in Titles V, VI, VIII, IX and whichever is earlier. XI. Member States may decide that Article 63(1) and (2) shall not apply to medicinal products authorised under paragraph 1. 2. The Member States shall ensure that the procedure provided for in Articles 107m to 107q of Directive 2001/83/EC 3. Before granting such a marketing authorisation, a as amended by this Directive applies only to studies which have Member State: commenced after 21 July 2011.

(a) shall notify the marketing authorisation holder, in the 3. With regard to the obligation on the part of the marketing Member State in which the medicinal product authorisation holder to submit information on suspected concerned is authorised, of the proposal to grant a adverse reactions electronically to the Eudravigilance database, marketing authorisation under this Article in respect provided for in Article 107(3) of Directive 2001/83/EC as of the medicinal product concerned. amended by this Directive, the Member States shall ensure that this obligation applies as from 6 months after the func ­ (b) may request the competent authority in that Member tionalities of the database are established and have been State to submit copies of the assessment report referred announced by the Agency.

31.12.2010 Official EN Journal of the European Union L 348/99

4. Until the Agency can ensure the functionalities of the Article 3 Eudravigilance database as specified in Article 24 of Regulation

Transposition

(EC) No 726/2004 as amended by Regulation (EU) No 1235/2010 ( 1 ) of the European Parliament and of the Council, 1. Member States shall adopt and publish, by 21 July 2012 marketing authorisation holders shall report, within 15 days of at the latest, the laws, regulations and administrative provisions the day on which the holder concerned gained knowledge of necessary to comply with this Directive. They shall forthwith the event, all serious suspected adverse reactions that occur in communicate to the Commission the text of those provisions. the Union, to the competent authority of the Member State on whose territory the incident occurred and shall report all serious suspected adverse reactions that occur on the territory of a third They shall apply those provisions from 21 July 2012. country to the Agency and, if requested, to the competent authorities of the Member States in which the medicinal product is authorised. When Member States adopt those provisions, they shall contain a reference to this Directive or be accompanied by such a 5. Until the Agency can ensure the functionalities of the reference on the occasion of their official publication. Member Eudravigilance database as specified in Article 24 of Regulation States shall determine how such reference is to be made. (EC) No 726/2004 as amended by Regulation (EU) No 1235/2010, the competent authority of a Member State may require marketing authorisation holders to report to it all non- 2. Member States shall communicate to the Commission the serious suspected adverse reactions that occur on the territory text of the main provisions of national law which they adopt in of that Member State, within 90 days of the day on which the the field covered by this Directive. marketing authorisation holder concerned gained knowledge of the event. Article 4 6. During this period, Member States shall ensure that the Entry into force reports referred to in paragraph 4 that relate to events that This Directive shall enter into force on the 20th day following occurred in their territory are promptly made available to the its publication in the Official Journal of the European Union . Eudravigilance database, and in any case within 15 days of the notification of suspected serious adverse reactions.

Article 5 7. With regard to the obligation on the part of the marketing authorisation holder to submit periodic safety update reports to Addressees the Agency as provided for in Article 107b(1) of Directive This Directive is addressed to the Member States. 2001/83/EC as amended by this Directive, the national competent authorities shall ensure that this obligation applies as from 12 months after the functionalities of the repository Done at Strasbourg, 15 December 2010. have been established and have been announced by the Agency.

Until the Agency can ensure the functionalities agreed for the repository of the periodic safety update reports, the marketing For the European Parliament For the Council authorisation holders shall submit the periodic safety reports to The President The President all Member States in which the medicinal product has been authorised. J. BUZEK O. CHASTEL

( 1 ) See page 1 of this Official Journal.

Departementsserien 2011

Kronologisk förteckning

1. Olovlig fotografering. Ju. 23. Uppdaterade högkostnadsskydd 2. Avskaffande av den obligatoriska byggfels- – öppen hälso- och sjukvård samt läkemedel. försäkringen. M. S. 3. Högre utbildning i utvecklingssamarbetet 24. Bättre tillgång till kommunala föreskrifter. En analys av högre utbildning inom ramen Fi. för svenskt utvecklingssamarbete och 25. Godkännande av Europeiska rådets beslut politiken för global utveckling. UD. om ändring av artikel 136 i EUF-fördraget 4. Behandling av personuppgifter vid Inspektio- – stabilitetsmekanism för euroländer. SB. nen för socialförsäkringen, m.m. S. 26. Domarnomineringar till internationella 5. Barns rätt till vård och sociala insatser stärks. domstolar. UD. Ju. 27. Brottsbekämpande myndigheters tillgång till 6. Ökad konkurrens på det uppdragsarkeo- informationssystemet för viseringar (VIS). logiska området – vissa ändringar i kultur- Ju. minneslagen. Ku. 28. EU:s gränskodex. Ju. 7. Sekretess för finansiella företag. Fi. 29. Översyn av myndighetsstrukturen 8. Hotelltjänster. Ju. för Sverige-, handels- och investerings- 9. Förbättringar inom familjepolitiken. S. främjande.UD. 10. Preskription av rätt till försäkringsersättning 30. Genomförande av ändringsdirektiv m.m. Ju. 2010/84/EU avseende säkerhetsövervakning 11. Enklare avbetalningsköp. Ju. av läkemedel. S. 12. Genomförande av EU:s direktiv om skydd av djur som används för vetenskapliga ändamål. L. 13. Upphävande av lagen om exploateringssamverkan. S. 14. Synnerligen ömmande omständigheter och verkställighetshinder – en kartläggning av tillämpningen. Ju. 15. Utbyte av uppgifter ur kriminalregister mellan EU:s medlemsstater. Ju. 16. Kustbevakningsdatalag. Fö. 17. Sveriges företagande och konkurrenskraft – Internationell benchmarking. N. 18. Översyn av sjukförsäkringen – förslag till förbättringar. S. 19. Komplettering av kollektivtrafiklagen. N. 20. En reformerad yrkestrafiklagstiftning. N. 21. Vissa lagändringar i fråga om riktade emissioner av aktier. Ju. 22. Anmälningsskyldighet vid utstationering samt förtydligande avseende missbruk av visstidsanställningar enligt anställnings skyddslagen. A.

Departementsserien 2011

Systematisk förteckning

Statsrådsberedningen Upphävande av lagen om exploateringssamverkan. [13] Godkännande av Europeiska rådets beslut om ändring av artikel 136 i EUF-fördraget Översyn av sjukförsäkringen – förslag till – stabilitetsmekanism för euroländer. [25] förbättringar. [18] Uppdaterade högkostnadsskydd Justitiedepartementet – öppen hälso- och sjukvård samt läkemedel. [23] Olovlig fotografering. [1] Genomförande av ändringsdirektiv 2010/84/EU Barns rätt till vård och sociala insatser stärks.[5] avseende säkerhetsövervakning av läkemedel. Hotelltjänster. [8] [30] Preskription av rätt till försäkringsersättning m.m. [10]

Finansdepartementet

Enklare avbetalningsköp. [11] Sekretess för finansiella företag. [7] Synnerligen ömmande omständigheter och Bättre tillgång till kommunala föreskrifter. [24] verkställighetshinder – en kartläggning av tillämpningen. [14]

Landsbygdsdepartementet

Utbyte av uppgifter ur kriminalregister mellan EU:s medlemsstater. [15] Genomförande av EU:s direktiv om skydd av djur som används för vetenskapliga ändamål. [12] Vissa lagändringar i fråga om riktade emissioner av aktier. [21]

Miljödepartementet

Brottsbekämpande myndigheters tillgång till informationssystemet för viseringar (VIS). [27] Avskaffande av den obligatoriska byggfelsförsäkringen. [2] EU:s gränskodex. [28]

Näringsdepartementet Utrikesdepartementet

Sveriges företagande och konkurrenskraft Högre utbildning i utvecklingssamarbetet – Internationell benchmarking. [17] En analys av högre utbildning inom ramen för svenskt utvecklingssamarbete och politiken Komplettering av kollektivtrafiklagen. [19] för global utveckling. [3] En reformerad yrkestrafiklagstiftning. [20] Domarnomineringar till internationella domstolar. [26] Kulturdepartementet Översyn av myndighetsstrukturen för Sverige-, Ökad konkurrens på det uppdragsarkeologiska handels- och investeringsfrämjande. [29] området – vissa ändringar i kulturminneslagen. [6]

Försvarsdepartementet

Kustbevakningsdatalag. [16] Arbetsmarknadsdepartementet

Anmälningsskyldighet vid utstationering samt Socialdepartementet förtydligande avseende missbruk av visstidsanställningar enligt anställningsskyddslagen. Behandling av personuppgifter vid Inspektionen [22] för socialförsäkringen, m.m. [4] Förbättringar inom familjepolitiken. [9]