Överföring av HIV-smitta genom läkemedlet Preconativ betänkande

Ur KB:s samlingar

Digitaliserad år 2014

1993:61

ande av .Preconativutredn ingen

flñ

f

Statens offentliga utredningar WW 1993:61 W Socialdepartementet

Överföring av

HIV-smitta

genom

läkemedlet

Preconativ

Betänkande Ifreconativutredningen av Stockholm 1993

från Allmänna Förlaget ingår i C E Fritzes AB. Allmänna SOU och Ds kan köpas som ombesörjer ocksâ, uppdrag Regeringskansliets förvaltningskontor, Förlaget av remissutsändningarav SOU och Ds.

Beställningsadress: Fritzes kundtjänst 106 47 Stockholm Fax: 08-20 50 21 Telefon: 08-690 90 90

REGERINGSKANSLIETS 91-38-13390-3 ISBN OFFSETCENTRAL ISSN 0375-250X Stockholm 1993

Till statsrådet Bo

Könberg

A

I februari 1993 behandlade dagspressen i rad artiklar de fall en av överföring av HIV-smitta 1985 skett läkemedlet som genom Preconativ tillverkat av det svenska företaget Kabi Vitrum AB.

Den 4 mars 1993 bemyndigade regeringen statsrådet Bo Könberg att tillkalla särskild utredare omfattad en - av kommittéeförordningen l976:l9 med uppgift att utreda berörda myndigheters - och det producerande företagets handlande i samband med överföringen HIV-smittav an. Genom beslut den 18 1993 förordnades presidenten i Försäkmars ringsöverdomstolen Leif Ekberg till särskild utredare. Som experter förordnades samtidigt professorn i klinisk farmakologi Rune Dahlqvist, Umeå, docenten i bammedicin Johan Gentz, Stockholm, professorn, experten i blodgruppsserologi och transfusionslära, Juhani Leikola, Helsingfors, professor emeritus i klinisk Virologi Erik Lycke, Hammenhög, samt docenten iklinisk immunologi Anders Sjöholm, Lund. Till sekreterare åt utredningen förordnades kammarrättsassessom Leif Gäverth. Utredningen, antagit Preconativutredningen, som namnet får härmed

överlämna sin rapport Överföring HIV-smitta

av genom läkemedlet Preconativ. I utredningens bedömningar instämmer samtliga experter. Utredningens uppdrag är härmed slutfört.

Stockholm den 31 maj 1993.

Leif Ekberg

Leif Gä verth

Innehåll

Sammanfattning . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1 Inledning ll 1.1 Bakgrund . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

11 1.2 Utredningsuppdraget . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

11 1.3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Utredningsarbetet 13 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2 Blödarsjuka och AIDS 15 2.1 Allmänt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . om blödarsjuka 15 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2 HIV och AIDS 17 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2.1 Allmänt 17 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2.2 Metoder för att minska risken För

överföring av virussmitta 18 . . . . . . . . . . . . . . . .

3 Den statliga läkemedelskontrollerz 21 3.1 Inledning . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

21 3.2 Allmänt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . om regleringen 22 3.3 Tillsyn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . och kontroll 23 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4 Överföring HIV-smitta Preconativ

av genom 25 4.1 Inledning . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . 25 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.2 Allmän bakgrund 25 4.3 Registrering . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . av Preconativ 26 4.4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Information om AIDS och HIV 27 4.5 SLA:s . . . . . . . . . . . . . . . . och Kabis reaktion på den nya kunskapen 28

4.6 En svensk bloddonator . . . . . HIV-smittad 29 4.7 Tillverkningen . . . . . . . . . . . . . av den smittade Preconativsatsen 32

4.8 Kabi initierar . . . . . . studier av hydrofobgelmetoden 32

4.9 HIV-testning . . . . . . . . av blod 33 4.10 HIV-testning . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . av Kabis lager av blod 36 4.11 Uppdragsforskamas . . . . . . . . . . . . . första rapport till Kabi 37 4.12 . . . . . . . . . Vissa händelser under hösten 1985 och första kvartalet

1986 38 4.13 Smittoöverföringen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

genom Preconativ konstateras 39

4.14 Åtgärder . . . . .

i anledning av Smittoöverföringen 40 4.15 Sammanträffande . . . . . . . . . mellan SLA och Kabi den 17 april 1986 42

4.16 Miles Fors inspektion 43 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.17 Fortsatta åtgärder för att klargöra hur smittoöver-

föringen kunde ske 44 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.18 Utvecklingen Preconativärendet 1987-1993 46 av . . . . . . .

5 Utvärdering hydrofobgelmetøderz 49 av . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.1 Allmänna synpunkter 49 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.2 Kabis uppdrag till virologema Kl. Deras

experiment 1-6 52 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.3 Mängden HIV i blodplasma S7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4 Sammanfattande kommentarer 59 . . . . . . . . . . . . . . . . .

6 Överväganderz angående Kabis roll i Preconarivârenølet 61 . . . . . 6.1 Användande gelmetoden för inaktivering av HIV 61 av . . . 6.2 Kabis tillhandahållande Preconativ under av utvärderingstiden 64 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.3 Kabis inforrnationsansvar gentemot SLA 65 . . . . . . . . . . 6.4 Användandet testad och otestad blodplasma i samma av tillverkning 67 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.5 Sammanfattning 69 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

7 Överväganden angáende SLA:s roll i Preconariiräreizdet 71 . . . . . 7.1 Allmänt SLA:s tillsyn 71 om . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.2 Godkännandet hydrofobgelmetoden för virusinaktivering73 av 7.3 Medgivande att använda metoden under pågående

utvärdering 74 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.4 SLA:s bevakning utvärderingen 74 av . . . . . . . . . . . . . . 7.5 Bevakning frågan Kabis användande av testad och av om otestad blodplasma i tillverkning 76 samma . . . . . . . . . . . 7.6 SLA:s inspektion Kabi 76 av . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.7 Tillsynsmyndighetens bristande dokumentation 78 . . . . . . . 7.8 Sammanfattning 79 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

8 Hade det intrájfade kunnat undvikas 81 . . . . . . . . . . . . . . . . 8.1 HIV-test blodplasman 81 av . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

8.2 Åtgärder för reduktion av mängden HIV i blodplasman 82

. 8.3 Frågan ersättningspreparat 83 om . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.4 Produktinformation och utformning FASS-texter 84 av . . . . 8.5 Sammanfattning 84 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Bilaga Kalendarium över Preconativ-ärendet 87 . . . . . . . . . . . .

Sammanfattning

Trots vidtagna säkerhetsátgärder smittades fyra blödarsjuka patienter

under tiden september-oktober 1985 HIV av i samband med behandling

av läkemedlet Preconativ. Detta läkemedel var avsett för blödarsjuka

patienter med hemofili B, d.v.s. patienter som saknade koagulationsfaktor

IX, och tillverkades då Kabi Vitrum AB. av

I denna rapport redovisas inledningsvis atgärder som kunde vidtas för

att säkerställa att läkemedel framställda av blodplasma så riskfria var som möjligt när det gällde överföring smitta av genom virus, kap 2. Kravet på

virusinaktivering förstärktes när den

nya dödliga sjukdomen AIDS föror-

sakad av HIV blev känd 1980-talet.

I kap 4 tecknas en helhetsbild vad av som hände vid Överföringen av HIV-smittan till de fyra blödarsjuka patienterna.

Vid tillverkningen Preconativ av använde Kabi särskild reningsen metod, hydrofobgelmetoden, för avlägsna att HIV från den blodplasma

som användes vid framställningen. De inträffade smittfallen visar att

metoden i den tillämpning den hade 1985 inte tillräckligt var säker. Ikap 5 görs en utvärdering metoden. Utredningens av bedömning är att det

kan resas invändningar det mot vetenskapliga konceptet för metoden: att

förlita sig på

en för ändamålet oprövad affmitetskromatograñsk metodik

för att förhindra överföring av en så allvarlig sjukdom AIDS. Kabi som liksom andra på fältet verksamma felbedömde vid den tidpunkten

smittsamheten och mängden HIV i blod från HIV-infekterade individer.

En granskning av Kabis handlande i ärendet redovisas i kap Utred-

ningen anser att Kabi inte kan kritiseras för att företaget fortsatte att använda hydrofobgelmetoden i sin tillverkning av Preconativ för att inak-

tivera - inte bara hepatit B virus där metoden visat sig vara dokumenterat

bra utan också HIV. En omprövning - av detta ställningstagande hade

Kabi dock bort göra när det i februari 1985 blev bekant funnit att man en blodgivare visat sig HIV-positiv. som vara Utredningen har dock förståel-

se för att Kabi fortfarande satsade pâ gelmetoden samtidigt arbete som med utvärdering av metoden omgående sattes igång. Att Kabi vidhöll

metoden även sedan preliminär en rapport hade kommit från utvärde-

ringen i augusti 1985 kan däremot beklagas.

Klart klandervärt är enligt utredningens mening att Kabi underlät att informera Socialstyrelsens läkemedelsavdelning SLA om utvärderingsrapporten. En skyldighet att informera SLA kan utläsas i 19 a § läkemedelskungörelsen. Genom Kabis underlåtenhet betogs SLA möjligheten att bedöma huruvida fortsatt produktion av Preconativ kunde accepteras med användande hydrofobgelmetoden enda reningsmetod. av som Kabi hade även i övrigt bort för bättre information angående svara en riskerna för biverkningar vid användandet av Preconativ. En upplysning Preconativ inte 100 procentigt säker produkt och att risk för att var en Överföring HIV-smitta inte kunde helt uteslutas hade bort tas in i av FASS och även på annat sätt bort förmedlas till behandlande läkare och berörda patienter. När det gäller Kabis ågärd att blanda testad och otestad blodplasma i sin produktion fram till november 1985 gör utredningen den bedömningen att förfarandet osnyggt att åtgärden inte kan direkt klandras. Kabi var men hade däremot tidigare vad skedde bort upphöra med försäljningen som Preconativ som var framställt av otestad blodrâvara. av Motsvarande granskning tillsynsmyndighetens handlande i Preconaav tivärendet görs i kap Utredningen har inte funnit stöd för de ibland antydda uppgifterna att tillsynsmyndighetens roll kontrollinstans skulle ha tunnats ut genom som ökad kollegialitet och samarbete med läkemedelsföretagen. Inte heller har utredningen funnit anledning till kritik mot myndigheten för den medgav Kabi våren 1985 att fortsätta tillverka Preconativ med att användande gelmetoden särskilt myndigheten ställde som villkor av som för sitt godkännande att metoden skulle utvärderas. Däremot utredningen att tillsynsmyndigheten kunde ha varit aktianser i sina efterforskningar resultat från den pågående utvärderingen vare av och även i övrigt tagit initiativ till bättre kommunikationer med Kabi. Kritik riktas mot myndigheten för att den inte dokumenterade viktig muntlig information i registreringsärendena och för att alla handlingar i inspektionsärendet angånde Kabi är försvunna. Erfarenheterna från Preconativärendet gör det enligt utredningen motiverat att närmare över i vilken omfattning godkännande bör inhämtas se hos tillsynsmyndigheten för ändringar i tillverkningsförfarandet beträffande registrerade specialiteter. Vidare bör det enligt utredningens bedömning övervägas huruvida ordning bör införas enligt vilken inledda inen spektionsärenden alltid skall avslutas med någon form av beslut.

I det avslutande kap 8 försöker utredningen besvara frågan huruvida det inträffade hade kunnat undvikas. Frågan är delvis hypotetisk av karaktär och kan inte besvaras med ett klart eller nej. Olika frågor diskuteras som skulle kunna tänkas ha påverkat händelseutvecklingen. Med åtgärder som i efterhand inte ter sig orimliga är det inte osannolikt det inträffaatt de hade kunnat undvikas eller i vart fall begränsas.

ll

Inledning

Bakgrund

Den 12 februari 1993 började Upsala Nya Tidning publicera artiklar och

intervjuer angående fyra blödarsjuka patienter som smittats med HIV efter

behandling med läkemedlet Preconativ. I en artikelserie under tiden den

22 27 februari 1993 riktade tidningen - Aftonbladet kritik mot läke-

medelsföretaget Kabi Pharmacia AB, tillverkade som Preconativ, för att företaget genom försumlighet eller oetiskt handlande hade orsakat smitto-

överföringen.

Publiceringen väckte stor uppmärksamhet. Kabi Pharmacia AB med-

delade den 8 mars 1993 att företaget initierat en opartisk utredning för att förutsättningslöst granska företagets agerande och bedöma den kritik om som riktades mot företaget berättigad. var Till utredare utsågs hovrättslag-

mannen Thorsten Cars i sin tur tillkallade som ett antal experter. Redan den 1 mars 1993 hade händelsen aktualiserats i riksdagen. I en interpellation riksdagsledamoten av Birgit Henriksson ställdes bl.a. frågan

vilka initiativ socialministern beredd var att ta för att hindra att liknande situationer inträffade i framtiden. I en annan interpellation den 9 mars 1993 frågade riksdagledamoten Berith Eriksson bl.a. om regeringen avsåg att göra en utredning Socialstyrelsens hantering av av Kabi-affären. Statsrådet Bo Könberg besvarade interpellationema den 19 april 1993.

Han hänvisade till att regeringen den 4 1993 bemyndigat mars honom att tillkalla en särskild utredare för att granska berörda myndigheters och det

producerande företagets handlande i samband med överföring HIVav smitta genom läkemedlet Preconativ. Han uppgav att utredningen blivit tillsatt den 18 mars 1993 och att den skulle arbeta med stor skyndsamhet.

1.2 Utredningsuppdraget

Enligt utredningens direktiv Dir. 1993:29 är det angeläget att det skapas

klarhet kring det producerande företagets och de berörda myndigheternas

agerande i samband med smittoöverföringen. Som bakgrund till utredningsuppdraget följande: anges

Under början 1980-talet vidgades kunskaperna om det virus, HIV, av upphov till immunbristsjukdomen AIDS. Det stod då klart att som ger HIV överförs bl.a. blod. Detta innebar att olika blodprodukter genom t.ex. faktor VIII- och faktor IX-preparat som ges till blödarsjuka kan överföra viruset. Innan kunskap fanns om hur viruset i blodpreparalen kunde inaktiveras de främsta åtgärderna för att undvika överföring av var smitta blodpreparat ett noggrannt urval bloddonatorer och en genom av rekommendation att endast använda produkter framställda med blod från

områden där smittan vanligen inte förekom. I slutet år 1984 visade vissa rapporter att värmebehandling kunde av inaktivera HIV i blodprodukter utan att pâ ett avgörande sätt förstöra det nödvändiga proteinet i blodproduktema. Den 22 februari 1985 blev det känt att det även i Sverige fanns HIV-smittade blodgivare. Dåvarande

Socialstyrelsens läkemedelsavdelning numera Läkemedelsverket beslöt

dag att alla faktor VIII-preparat skulle värmebehandlas innan de samma fick användas. Preconativ tillverkades Kabi Vitrum AB som numera gått upp i av - Kabi Pharmacia AB och i fortsättningen i denna rapport genomsom gående benämns Kabi och användes för behandling av blödarsjuka som med hemofili B, d.v.s. patienter saknar koagulationstaktor IX. För som virusinaktivering Preconativ användes den s.k gelmetoden. Metoden av utprovad för ett blodburet gulsotsvirus, hepatit B, och infördes i provar duktionen 1983. Vid diskussioner mellan Kabi och Socialstyrelsens läkemedelsavdelning våren 1985 den samstämmiga bedömningen att gelmetoden var tillvar räcklig för att avskilja också HIV från blodprodukten. Bedömningen grundade sig bl.a. pâ likheterna mellan HIV och hepatit-virus. För Preconativ, liksom för övriga produkter på den svenska marknaden, krävdes att metoderna för avskiljning virus skulle valideras utvärderas. av Under våren och 1985 infördes successivt testning av blodsommaren givare. I juni 1985 meddelade Kabi att endast HIV-negativ plasma skulle tas emot efter den 1 augusti och att icke testad råvara skulle testas genom företagets försorg. I mitten 1986 rapporterades ett fall av misstänkt HIV-smitta hos av mars blödarsjuk patient enbart behandlats med Preconativ, varefter en som försäljningen Preconativ omedelbart stoppades. Under de närmast följav ande veckorna rapporterades ytterligare tre fall av HIV-smitta hos patien-

behandlats med Preconativ. ter som I direktiven preciseras efter denna bakgrundsteckning utredarens upp-

drag pâ följande sätt:

Huvuduppdraget bör vara att ge en helhetsbild skeendet vid överav föringen av HIV-smittan till de fyra blödarsjuka bepersonerna genom handlingen med Preconativ. Därvid bör granskas vad förekommit som vid Kabi och vid Socialstyrelsens läkemedelsavdelning och vad skett som i samspelet mellan Kabi och berörda myndigheter. En granskning bör också göras av om gällande lagstiftning följts, Socialstyrelsens tillsyn om varit av tillräcklig omfattning och de berörda handlat i enlighet med om vetenskap och beprövad erfarenhet. Vidare bör bedömas smittoöverom föringen rimligen borde ha kunnat undvikas ett annat handlande genom från Kabis och Socialstyrelsens sida. Det står utredaren fritt han att, om så finner påkallat, ge förslag föranleds vad kommit fram vid som av som granskningen. Utredningsarbetet bör bedrivas med största skyndsamhet och redovisas före maj månads utgång 1993.

Utredningsarbetet

Utredaren och experterna höll sitt första sammanträde den 30 1993 mars och har därefter träffats vid ytterligare fyra tillfällen. Utredaren har sammanträffat vid olika tillfällen med företrädare för Kabi och för Läkemedelsverket och även haft kontakt med de smittade patienterna en av och hans juridiska ombud samt med Kabis utredare Thorsten Cars. Samtal har också förts med andra personer som bedömts kunna tillföra utredningen material av intresse. Utredningen i sin helhet har träffat företrädare för Kabi projektansvarige Monica Einarsson, forskningschefen Marianne Mikaelsson och den medicinske informationschefen Inger Antonsson, för de Kabi av kontrakterade uppdragsforskama med dåvarande hemort hos Karolinska Institutet professorn Eva Maria Fenyö och hennes dåvarande chef professorn Erling Norrby samt för Läkemedelsverket enhetschefen, professorn Ingvar Sjöholm. Kabi och Läkemedelsverket har ställt ett mycket omfattande skriftligt material till utredningens förfogande. Arbetet har fått bedrivas under stark tidspress. Detta har medfört att utredningsarbetet inte på alla punkter har kunnat fördjupas så möjsom ligen skulle kunna vara önskvärt.

2 Blödarsjuka och

AIDS

2.1. Allmänt

om blödarsjuka

Blödarsjuka, hemofili, är medfödd blödningssjukdom en som endast

drabbar män förs vidare friska men som av kvinnor. Sjukdomen yttrar

sig i en förlängd koagulationstid och abnorm en blödningsbenägenhet.

Det finns tvâ typer blödarsjuka, hemofili A, av som beror på brist av faktor VIII i blodet, och hemofili B, som orsakas av brist på faktor IX.

Faktor VIII och faktor IX är tvâ separata proteiner. Man brukar skilja på

tre svårighetsgrader sjukdomen. De svårt sjuka har av en koagulations-

faktorhalt på mindre än 1 %. De moderata fallen har en halt mellan l och

4 % medan de milt sjuka ligger mellan 5 och 25 % av den normala koa-

gulationsfaktorhalten.

Patienter med svår hemofili får efter endast obetydliga slag och stötar

och många gånger utan påvisbar yttre anledning och utbredda stora blödningar i huden och muskulaturen. Vid minsta skada, t skärsår kan ex patienten få svåra ostillbara blödningar kan hålla i veckor. som Om en

operation företas utan föregående behandling leder den till förblödning.

De mest typiska blödningssymtomen utgörs av ledblödningar, vanligen

lokaliserade till knäleder, fotleder och armhågsleder. Upprepade blöd-

ningar i en led utvecklar destruktion av leden och kan också initiera en betydande muskelatrofi. Tidigare, då ingen behandling fanns tillgänglig,

blev patienterna till följd ledblödningarna av avsevärt invalidiserade och

var i stor utsträckning hänvisade till

rullstol och kryckor. Åtskilliga avled

i unga år. Patienter med mild hemofili brukar inte uppvisa några svåra

spontana blödningar och inte heller ha ledblödningar. De blöder främst i

samband med skador och kirugiska ingrepp.

En sammanställning av antalet blödarsjuka 1990 visar att det då fanns

412 hemofilifamiljer med 666 blödarsjuka personer. Ca 30 % hade den

svåra formen och 56 % den milda formen. Av de sjuka hade 80 %

hemofili A och 20 % hemofili B. Medianlivslängden vid svår hemofili

var i början seklet 11 år har av men numera ökat till över 58 år. För

milda och moderat sjuka skiljer sig medianlivslängden obetydligt från vad

som gäller för den manliga befolkningen i Övrigt.

Den viktigaste behandlingen patienter med blödarsjuka av utgörs av

substitutionsterapi. Man försöker normalisera blödningsdefekten genom

att tillföra den saknade faktorn VIII eller IX. För patienter med hemofili A fanns sedan 1980 ett modernt svenskt preparat, Octonativ, som tillverkades Kabi. För patienter med hemofili B var sedan 1969 faktor av IX-koncentrat för kliniskt bruk tillgängligai Sverige, däribland Preconativ, tillverkat Kabi. Preconativ blev registrerat som farmacevtisk av specialitet 1973. Under de senaste åren har Kabi tagit fram ett nytt faktor IX-preparat Nanotiv. Läkemedel för blödarsjuka tillförs patienten intravenöst. Eftersom medlet framställs av humanblod har problem tidigt kunnat konstateras med virusförekomst i donationsblodet. Särskilda metoder har utvecklats för virusinaktivering såvitt gäller framförallt olika former av hepatitgulsots-virus och även HIV. Ett särskilt problem med senare faktor IX-preparat har varit de komplikationer som bestått i en ökad risk för tromboser blodproppar. Numera dessa problem i allt väsentligt anses övervunna och samtliga preparat som används i Sverige anses som riskfria då det gäller överförande av hepatitvirus och HIV. Det är viktigt att behandla olika blödningar och deras följdtillstånd men ännu viktigare att förebygga deras uppkomst. Sedan 1958 har man i Sverige givit pojkar med svår hemofili A profylaktisk faktor Vlllunga behandling. För pojkar med hemofili B startade motsvarande behandling 1972. Infusioner vanligen tvâ gånger i veckan. Sedan 1984 ges tre resp skedde behandlingen huvudsakligen med Octonativ resp Preconativ. Behandlingen sker för det mesta i hemmet, genom föräldrarnas försorg och sedan patienten blivit 10-12 år gammal av honom själv. Resultaten är mycket positiva och kan möjliggöra att patienterna får leva ett fullt normalt liv. Hemofilisjukdomen har på så sätt kunnat avdramatiseras. Under de senaste åren har banbrytande molekylärbiologiska upptäckter gjorts då det gäller faktor VIII och faktor IX. Detta har öppnat möjligheten för DNA-baserad diagnostik bärare av hemofili. Inom en relativt av nära framtid det från forskningshâll sannolikt att både faktor Vlllanses och faktor IX-koncentrat kan framställas med rekombinant genteknologi. Man behöver då inte använda humanplasma råvara och därmed som elimineras risken för överföring av blodbuma virus. Tragedin inom svensk hemofilivârd är att 98 patienter med blödarsjuka har smittats med HIV, fyra behandlats med Preconativ och 94 med varav andra företrädesvis importerade preparat. Av dessa patienter smittades åtta redan 1980 medan flertalet smittades under tiden därefter fram till 1984. Inom forskningen hoppas man att behandlingsmöjligheter tillkommer som gör det möjligt att förhindra utvecklingen av AIDS.

2.2 HIV och AIDS

2.2.1 Allmänt

Sjukdomen AIDS är virussjukdom kan ha sitt en som ursprung i de centrala delarna av Afrika och har spritts till USA och Europa. som I USA iakttogs sjukdomen första gången omkring 1979. I Sverige konstaterades de första fallen av AIDS 1982.

AIDS karaktäriseras av en nedsättning kroppens immunförsvar av som leder till svåra infektioner. Det är vanligt patienten också får att vissa maligna tumörer, främst Kaposis sarkom. Sjukdomen har mycket hög dödlighet. Under 1984 konstaterades ett samband mellan AIDS och ett s.k. retrovirus, som i USA kallades HTLV-III och i Frankrike LAV och numera kallas HIV. Detta vims isolerades första gången 1983. Smittämnet påvisades bl.a. i blod och i Smittspridningen skedde sperma. genom sexuella kontakter, intravenös injektion narkotika och vid tillförsel av av blod och vissa blodprodukter. Sjukdomen uppträdde mest bland homosexuella och bisexuella män. Även personer med intravenöst drogmissbruk insjuknade liksom blödarsjuka och fått blodtransfusion. personer som Vid testning kan förekomst HIV inte beläggas väl förekomst av men av antikroppar mot HIV. Antikroppar kan påvisas tidigast tre veckor efter smittotillfället, det kan i vissa fall flera men ta månader för kroppen att bilda antikroppar mot viruset. Man utgår från den att som en gång smittats av HIV kommer att smittbärare och smittsam under vara återstoden av sitt liv.

Redan 1984 visste att den hade antikroppar man som mot HIV med största sannolikhet var bärare HIV och därmed potentiellt av smittsam. Risken är mycket stor att sådan förr en person eller senare utvecklar AIDS. Hur lång tid efter smittotillfállet som AIDS inträder varierar kraftigt från individ till individ. l medeltal sker det efter ca 10 år. För att förhindra överföring smitta av genom blod och blodpreparat inriktade åtgärderna inledningsvis man mot ett noggrannt urval blodav donatorer och en rekommendation att endast använda produkter framställda med blod från områden där smittan vanligen inte förekom. Utförliga föreskrifter och allmänna råd angående AIDS utfärdades av Socialstyrelsen i mars 1985 sedan det blivit känt i februari 1985 att det även i Sverige fanns HIV-smittade blodgivare. Enligt statistik från Statens bakteriologiska laboratorium SBL, som inleds med året 1983, hade det det året anmälts 6 fall av HIV-positiva män. År 1984 hade det anmälts 10

fall, samtliga män, och 1985 315 fall, 247 män och 68 kvinnor. varav Antalet anmälda fall uppgick 1986 till 967 totalt och har därefter legat

mellan 300 och 400 årligen fram till 1993. Socialstyrelsens föreskrifter innehöll bl.a. förbud att ta blod och plasma för transfusion och för tillverkning blodprodukter från särskilt angivna av bedömdes riskpersoner. I föreskrifterna grupper av personer som som vidare det hade visats att antikroppar mot HlV i stor utsträckangavs att ning fanns hos blödarsjuka behandlats med importerade blodsom produkter medan behandlats uteslutande med svenska prepersoner som dittills antikroppsnegativa. För att minska smittrisken parat syntes vara hade tid börjat behandla faktorkoncentrat vid tillverkningman på senare så HIV sannolikt avlägsnades eller avdödades, Lex. genom värmeen att behandling. För information borde sades det i föreskrifterna ansvarig - läkare kontakta någon landets koagulationsenheter för val av lämpligt av preparat i det enskilda fallet.

2.2.2 Metoder för att minska risken för överföring av

virussmitta

Ett de allvarligaste problemen vid användning av blodprodukter är av risken för överföring virussmitta. Sedan 1970-talet har åtgärder vidav tagits för att komma till rätta med smittspridningen av olika former av hepatit-virus. Insatser beträffande I-lIV aktualiserades hos Kabi under

1984. Någon universalmetod för eliminering virus från blodprodukter har av inte ansetts föreligga, eftersom vissa proteiner inte tål de betingelser som krävs för total virusavdödning. De olika metoder för reduktion av en virus diskuterades i mitten 1980-talet kan delas i två huvudsom av klasser. Den avsåg inaktivering virus värme eller ena av genom kemisk väg. Den andra inriktades på airlägsnanzle av virus genom ad-

sorption, fállning eller filtrering. Värmebehandling klassisk metod för virusavdödning. Den föreär en kommer i former, våtvärme-, torrvärme- och ångvärmebehandling. tre Olika varianter föreligger med hänsyn till temperaturnivå och uppvärmningstid. Värmebehandling faktorpreparat skedde först i USA där av särskilda problem förelåg med hepatitsmitta. Det första värmebehandlade faktor VIII-preparatet ute den amerikanska marknaden i maj 1983. var andra utländska tillverkare, i synnerhet de använde ameri- Många som kansk plasma, började med värmebehandling under 1984 men ända fram till maj 1985 fanns det icke-värmebehandlade preparat på den ame-

rikanska marknaden.

I Sverige startade Kabi försök med värmebehandling av frystorkat Octo-

nativ i september 1984. Avsikten metoden skulle var att medföra inaktivering både hepatitvirus och HIV. av Senare på hösten beslutade Kabi efter vissa rapporter bl.a. vid kongress i Groningen en i november 1984

om att torrvärmebehandling under 24 timmar vid 68 grader inaktiverade

HIV utan att förstöra koagulationsfaktorema att intensifiera försöken med sådan behandling Octonativ med målet av att starta en klinisk studie i mars 1985. Samtidigt förfogade Kabi över material visade att situasom tionen för faktor IX-koncentrat svårare eftersom befarade var man att risk kunde föreligga för trombosbildning. Försök med värmebehandling av sådana koncentrat inleddes därför inte förrän senare.

Det bör inflikas att den värmebehandling introducerades som i USA i början av 1980-talet inriktades i första hand pâ faktor VIII-koncentrat.

Anledningen att antalet var patienter med hemofili A var betydligt större

än antalet patienter med hemofili B och de förstnämnda att behandlades med mycket större mängder preparat. Numera vet att värmebehandman ling är en lika effektiv inaktiveringsmetod för faktor IX-preparat för som faktor VIII-preparat.

Når det i februari 1985 blev känt det fanns att HIV-smittade blodgivare i Sverige införde Kabi över en helg torrvärmehehandling all produkav tion av Octonativ. Dessutom återkallades samtliga levererade satser för

samma behandling.

Det österrikiska företaget Immuno hade vid den tidpunkten infört en inaktiveringsmetod med ångvärme som ansågs ge mycket god effekt. Kabi hade som framgår intern - av en promemoria från juni 1985 fått erbjudande om licens på denna metod men inte fått tillräcklig teknisk

dokumentation för ett ställningstagande.

Kemisk inakziveritzg sker genom tillsättning kemikalier påverkar av som viruspartiklama. Metoden inledningsvis var problematisk eftersom den

också påverkade koagulationsfaktorema. Svårigheter förelåg dessutom att

avlägsna tillsatta kemikalier vilket är absolut nödvändigt för preparat som

används profylaktiskt under lång tid. Metoden har vidareutvecklats och är

numera den dominerande. Den vanligaste kemiska metoden i dag bygger

på solvent-detergent-tekniken, SD, innebär som behandling blodav plasman med lösningsmedel och ett ytaktivt ämne. Metoden anses i det närmaste 100-procentigt säker för förhindra överförande att av både l-llV och hepatit.

Virus kan vidare avlägsnas genom arlsorpriorz till hydrofobgel med en

utnyttjande av affinitetskromatografiska

metoder. Tekniken har utvecklats

av Kabi som ansökt pá densamma om patent i olika ansökningar ingivna

till Patent- och registreringsverket i juli 1975 samt mars och maj 1976. Den infördes vid Kabis framställning Preconativ redan 1983. Från av början syftet att reducera risken för överföring av hepatitvirus. var Ganska snart gjordes bedömningen att tekniken också var effektiv för att avlägsna HIV. Metoden visade sig däremot mindre lämplig för rening av Octonativ eftersom faktor VIII-komponenter också adsorberades till gelen och därigenom förorsakade utbytesförluster. När uppgifterna kom den 20 februari 1985 att det fanns HIV-smittade bloddonatorer i Sverige och värmebehandling infördes för Octonativ, gjorde Kabi bedömningen att hydrofobgeltekniken kunde eliminera HIV i faktor lX-koncentrat i tillräcklig omfattning. Framställning Preconativ fortsatte därför med den av tekniken. Närmare beskrivning av tekniken ges i kap 5. Möjlighet finns också att avlägsna virus genom jfiillnirzg eller filtrering. Dessa metoder är dock inte tillräckligt effektiva för att komma till praktisk användning vid framställning blödarmedicin och beskrivs därför av inte närmare.

3 Den

statliga läkemedelskontrollen

Inledning

Den statliga kontrollen och tillsynen läkemedelsområdet syftar till att

ge konsumenterna tillgång till effektiva och säkra läkemedel god kvaliav tet och att uppnå en ändamålsenlig användning läkemedel. Det prakav tiska kontroll- och tillsynsarbetet är inriktat på till läkemedlen att se att vid varje tidpunkt uppfyller de krav då gäller och att läkemedlen som används på ett godtagbart sätt. Samtidigt läkemedelskontrollen som måste uppfylla högt ställda krav får den inte överdrivet kritisk vara så att tillgången till nya och bättre eller billigare läkemedel forskningen - som och utvecklingsarbetet kan leda fram till- fördröjs.

Ansvaret för den statliga kontrollen åvilade vid den tidpunkt som är aktuell i Preconativärendet Socialstyrelsen och inom styrelsen dess läke-

medelsavdelning. Den förkortas genomgående i denna SLA. rapport Enligt då gällande arbetsordning svarade SLA för frågor rörde läkesom medel, innefattande bl.a. registreringsärenden, biverkningsvärdering,

kliniska prövningar, licenser, analytisk och biologisk kontroll, farmakopéärenden samt inspektion tillverkning, laboratorier av och skilda hanteringsled. Avdelningen skulle också följa, initiera och bedriva forsknings-

och utvecklingsarbete samt för informationssvara och upplysningsverksamhet. Fr.o.m. den ljuli 1990 har läkemedelsavdelningen brutits ur Socialstyrelsen och utgör fristående myndighet, Läkemedelsverket, nu en med säte i Uppsala och med samma uppgifter sm SLA.

Grundläggande föreskrifter kontroll och tillsyn om finns i läkemedelsförordningen 1962:701. Riksdagen har beslutat att ersätta denna förordning med en läkemedelslag prop. l99l92:lO7, SoU 19919221 som ännu inte börjat gälla. Så skall ske samtidigt avtalet ett som om europeiskt ekonomiskt samarbetsområde EES-avtalet träder i kraft. Redogörelsen i fortsättningen bygger på innehållet i läkemedelsförordningen. Bestämmelserna läkemedelskontrollen återkommer i allt om väsentligt oförändrade i läkemedelslagen.

3.2 Allmänt om regleringen

Lñkemedelsområdet har i vårt land varit underkastad en förhållandevis sträng reglering ända sedan 1600-talets senare del. Regleringen har successivt lett fram till att tillverkning och införsel av läkemedel liksom handel med läkemedel kräver särskilt tillstånd. Regler härom finns i läkemedelsförordningen. övergripande portalbestämmelse framstår Som en 4 § där det sägs att ett läkemedel skall fullgod beskaffenhet och vara av får inte vid normal användning medföra skadeverkningar som står i missförhållande till den avsedda effekten. Med läkemedel förstås enligt 1 § i princip sådan vara som vid invärtes eller utvärtes bruk syftar till att förebygga, påvisa, lindra eller bota sjukdomar hos människor och djur. Undantag görs för bl.a. blod för infusionsändamål, alltså obearbetat blod eller s.k. helblod, som alltså inte faller in under läkemedelsförordningen till skillnad från preparat som framställs blod t.ex. medicin till blödarsjuka. av Den helt dominerande formen läkemedel utgörs farmacevtiska av av specialiteter varmed förstås standardiserade läkemedel avsedda att tillhandahållas förbrukaren i tillverkarens originalförpackning 2 §. Enligt 15 § får farmacevtisk specialitet inte försäljas utan att registrerad en vara hos tillsynsmyndigheten. Sådan registrering får bara ske om specialiteten befunnits ändamålsenlig. Under vissa förutsättningar kan tillsynsmyndigheten medge försäljning icke registrerad specialitet licens. av en Förutsättningarna för sådan licensförsäljning redovisas närmare i Socialstyrelsens föreskrifter SOSFS 1981:87. Enligt 16 § läkemedelskungörelsen 1963:439 skall en ansökan om registrering innehålla lång rad uppgifter däribland om specialitetens en farmakologiska, toxikologiska och kliniskt terapevtiska egenskaper samt indikationer, kontraindikationer, biverkningar och dosering. Vid ansökan skall fogas dokument styrker dessa uppgifter. För registrering av som farmacevtiska specialiteter har Socialstyrelsen utfärdat Råd och anvisnin- 31. Den för Preconativärendet gällande versionen dessa Råd

gar nr av

och anvisningar utfärdad i november 1980. Socialstyrelsen har även i var andra avseenden meddelat råd och anvisningar som gäller läkemedel hanteringen. EFTA-samarbetet anslutit sig till Phar- Sverige har inom ramen för maceutical inspection Convention PIC. Inom PIC och Världshälsoorganisationen WHO har utvecklat riktlinjer för tillverkman gemensamma ningsstandarder, Basic Standards of Good Manufacturing Practice for Pharmaceutical Products GMP gäller också för tillverkning av som

läkemedel i Sverige. Huvudprincipen i GMP är att kvaliteten på ett läke-

medel inte enbart skall knytas till det fardigproducerade Hela preparatet. produktionskedjan skall uppfylla de föreskrivna kvalitetskraven. En god

tillverkningssed måste utarbetas och bygga på säkra rutiner inom alla led

av tillverkningen. För varje enskilt läkemedel skall det finnas en master

formula som innehåller detaljerade föreskrifter om hur alla moment i

tillverkningen skall utföras, vilken utrustning som skall användas samt

vilka kontroller som skall göras före, under och efter ett visst moment.

Dessutom skall det ingå uppgifter om läkemedlets komposition kvasamt litetskrav för olika beståndsdelar. För varje tillverkningssats framsom ställs skall det upprättas ett satsprotokoll batchrecord. Detta protokoll skall innehålla uppgifter bl.a. om hur de olika momenten utförts, vilken

mängd råvara som vägts in, identifiering av använd råvara, genomförda

kontroller samt resultaten dessa. av Ytterligare bestämmelser om de krav och standarder som ett läkemedel

skall uppfylla finns i farmakopén, en av staten auktoriserad förteckning över läkemedel. En sådan har funnits sedan 1688. Från 1978 används en

sameuropeisk farmakopé i enlighet med regeringens beslut den 8 decem-

ber 1977 SOSFS 1977:108 och 109.

Tillsyn och kontroll

Socialstyrelsen från den 1 juli 1990 Läkemedelsverket skall enligt 17 §

låkemedelsförordningen utöva tillsyn

över efterlevnaden av förordningen

och i anslutning till denna meddelade föreskrifter. För att kunna utöva tillsynen på ett effektivt sätt har tillsynsmyndigheten bl.a. rätt att få tillträde till lokal där läkemedel tillverkas, rätt att ta läkemedel och prov av att företa undersökning. Om det behövs för att tillsynsverksamheten skall kunna fullgöras får myndigheten förelägga lämpligt vite.

Läkemedelstillsynen kan delas i förhandskontroll

upp och efterkontroll. Förhandskontrollen baseras på det författningsreglerade kravet på regist rering farmacevtiska specialiteter. Ett av beslut om registrering föregås av en omfattande dokumentation för vilken sökanden i första hand svarar.

Tillsynsmyndighetens utredning utmynnar ofta i utförliga utredningsproto-

koll. Interna och även externa vetenskapliga experter medverkar i detta arbete.

Efterkontrollen, sker efter det som att registering meddelats, är också

viktig. Den sker granskning genom av ny dokumentation, vetenskapnya liga rön samt inspektionsverksamhet hos genom tillverkare m.fl. Efter-

kontrollen inriktas särskilt på produktionsförhållandena, produkternas ändamålsenlighet och marknadsföringen. Grundläggande är kontrollen av tillverkarnas totala kvalitetssäkringssystem, inkluderar bl.a. god tillsom verkningssed GMP. Ofta kan säkrare bild ett läkemedels biverken av ningar erhållas sedan det använts under en viss tid. Efterkontrollen är därför viktig för uppföljning läkemedelsbiverkningar. av Skulle det visa sig att ett läkemedel inte längre i något avseende uppfyller de nödvändiga kraven skall tillsynsmyndigheten vidta åtgärder. Det kan bli fråga tillverkaren att ändra sin tillverkningsom att uppmana metod, ändra sin information produkten, osv. Enligt 15 § läkemedelsom förordningen får tillsynsmyndigheten förelägga registreringshavaren att visa att specialiteten är ändamålsenlig, om det uppstått anledning att ifrågasätta detta. Som yttersta åtgärd kan myndigheten återkalla registen reringen. Registering kan också upphöra att gälla begäran av den som fått registreringen. En anledning till sådan återkallelse är ofta att försäljningen specialiteten är så liten att det inte längre bedöms ekonomiskt av lönsamt att behålla den på marknaden och att betala avgifter. Seriösa tillverkare följer mycket sin produkt och dokumenterar de erfarenheter noga i olika avseenden som kommer fram under användningen. För tillsynsmyndighetens inspektionsverksamhet finns bestämmelse utöver i 18 § läkemedelsförordningen i 26 § läkemedelskungörelsen. - Riktlinjer för genomförandet av en inspektion finns i Pharmaceutical Inspection Convention PlC. Enligt dessa skall inspektionen ske visst sätt och inspektionsrapporten skall behandla och besvara vissa frågor i en särskilt angiven ordning. Syftet med internationell standard vid uppen rättandet inspektionsprotokoll är att resultaten av inspektionen lättare av skall kunna utnyttjas av kontrollmyndigheter i andra länder. Inspektionsverksamheten är mycket viktig del av tillsynsmyndigheen tens uppgifter. Under år har verksamheten inte på samma sätt som senare förr koncentrerats på stickprovsvisa efterkontroller utan fått en mer problem- eller systemorienterad inriktning. Olika projekt startas när specifika problem rörande vissa preparatgrupper kunnat identifieras. På samma sätt tas initiativ då jämförande studier av en större grupp preparat från olika tillverkare visat sig motiverade. Inspektion av den gamla modellen förekommer i stort sett endast när särskild anledning föreligger. numera

Överföring

av HIV-smitta

genom

Preconativ

Inledning

Enligt utredningens direktiv är huvuduppdraget att ge en helhetsbild av skeendet vid överföring HIV-smitta till av fyra blödarsjuka personer genom läkemedlet Preconativ. Beskrivningen händelseförloppet av bör inbegripa granskning vad förekommit en av som vid det producerande

företaget - i denna rapport genomgående kallat Kabi och vid Social- -

styrelsens läkemedelsavdelning, i fortsättningen

kallad SLA.

Ett kalendarium i kronologisk ordning återger som alla viktigare delar

av händelseförloppet har fogats till rapporten som bilaga. Avsikten är att

en sådan redovisning skall underlätta snabb orientering en i tidssammanhangen.

4.2 Allmän

bakgrund

Industriell tillverkning läkemedel av för behandling av blödarsjuka på-

börjades vid Kabi under l960-talet. Kabi har därefter enda svenska som företag upprätthâllit en inhemsk produktion blödarmedicin. av Företaget innehar dominerande ställning en på hela omrâdet för framställning av blodprodukter.

Som råvara vid tillverkning av blödarmedicin används blodplasma som samlas vid blodcentraler i Sverige och i utlandet. Tillgången svensk

plasma var fram till 1980-talet begränsad och läkemedelsindustrin för var sin produktion beroende import av från andra länder främst från Finland.

Andelen svensk råvara ökade i början av 1980-talet och utgjorde ungefär

85 % av den plasma Kabi som använde i sin tillverkning 1984. Återstoden importerade Kabi från Finland. Kabi ha använt synes ca 50 ton plasma per år för framställning koagulationsfaktorkoncentrat av vid 1980-talets mitt. Kabis produktion faktor av VIII-koncentrat täckte vid

den tiden 50-60 % av behovet på den svenska marknaden. Preparat, importerade i första hand från USA, användes i övrigt. När det gällde

produktionen faktor IX-koncentrat Kabis produktion i stort sett av synes ha varit tillräcklig för den inhemska försörjningen. Det allvarligaste problemet vid användning av blodprodukter är risken för överföring virussmitta. För vissa preparat framställda genom frakav tionering humanplasma, t.ex. albumin, hade problemen i mitten av 1980-talet i stort sett övervunnits. Någon risk för spridning av virusinfektioner vid användning det preparatet ansågs inte längre föreligga. Därav förelåg det beträffande andra preparat vid den tidpunkten åtskilliga emot rapporter överföring hepatit B och hepatit non-A nonB hepatit C. om av Dokumentation började också bli tillgänglig visade att den nya virussom sjukdomen AIDS kunde spridas via faktor Vll- och faktor lX-preparat. Inom läkemedelsindustrin både här i landet och i utlandet hade åtgärder sedan länge satts in för att eliminera riskerna så långt möjligt med överförande hepatitsmitta. När kunskapen om AlDS kom sattes av omgående krafter in på att förhindra spridande av den sjukdomen genom

blodbaserade preparat.

4.3 Registrering Preconativ

av

Kabi tillverkade faktor IX-koncentratet med benämningen Preco- Det av nativ registrerades SLA farmacevtisk specialitet den 25 maj 1973. av som I FASS läkemedelsindustrins gemensamma läkemedelsförteckning anatt Preconativ framställdes humanplasma och att en viss risk för gavs ur överförande hepatitsmitta ofrånkomlig med preparat av sådan typ. av var Kabis forskning inriktad på att minimera denna risk, vilket ledde till var framtagande den virusavskiljande teknik, gelmetoden, som ovan beav skrivits och bygger adsorptionsteknik med utnyttjande av en som en hydrofobgel. I olika ansökningar till Patent- och registreringsverket med början den 9 juli 1975 ansökte Kabi om patent metoden. Efter viss intern utvärdering metoden ansökte Kabi den 24 januari av 1983 hos SLA godkännande ändrad produktionsmetod för om av Preconativ. Av ansökan framgick att orsaken till ändringen var att Kabi

ville minska risken för överföring hepatit B. Ändringen innebar att

av gelmetoden infördes i tillverkningen. I ansökan beskrevs detta på följande sätt: Den ursprungliga produktionsmetoden har ändrats genom att i fraktioneringen införa kromatografi på octanohydrazid-Sepharose 4B gel också innefattar ett koncentrationssteg genom utrafiltrering. Frystorksom ning har ersatts av diafiltrering.

SLA beslöt efter viss komplettering - från Kabis sida den insända av dokumentationen den 28 april - 1983 att med anledning Kabis av ansökan godkänna den modifierade isoleringsprocéssen för

specialiteten. Beslutet fattades på SLA:s registreringsbyrá av en av byråns handläggare. Av vad framgått som senare uppfattades inte änd-

ringen föreskriftsmässig

som en ändring tillverkningsmetoden av utan som ett komplement till redan godkänd en metod innebärande att

ytterligare ett reningssteg infördes.

Preconativ tillhandahölls av Kabi fram till den 14 mars 1986 då försälj-

ningen Preconativ stoppades i av samband med att fallen med smittoöver-

föring av HIV blev kända. Den 24 oktober 1986 anmälde Kabi en ny

tillverkningsmetod byggde som torrvärmebehandling vid 68 grader

under 48 timmar. Efter godkännande av SLA kunde Kabi fr.0.m. den

23 december 1986 ånyo förse marknaden med Preconativ, som var värmebehandlat och dessutom hade genomgått ett modifierat och säkrare

gelsteg.

Kabi har sedermera tagit fram ett nytt faktor IX-preparat, Nonativ,

som renas med solvent-detergent-tekniken och har som ersatt Preconativ. Pâ

Kabis ansökan den 29 mars 1993 beslöt Läkemedelsverket den 1 april 1993 att registreringen Preconativ av skall upphöra fr.0.m. den 1 juli

1993.

Information om AIDS och HIV

Det första fallet AIDS i Sverige konstaterades av 1982. Sjukdomens livs-

hotande karaktär gjorde att myndigheter, forskare och läkemedelsindustri

omgående tog frågor upp som rörde sjukdomen. Inte minst viktigt var problemet hur skulle kunna förhindra man att sjukdomen fördes vidare.

Sedan 1984 hade man klart för sig smittspridningen att skedde genom HIV som hade påvisats i bl.a. blod. Redan i mars 1983 utfärdade Social-

styrelsen föreskrifter som ålade läkare skyldighet att vid misstanke om eller konstaterat fall AIDS anmäla av detta till Statens bakteriologiska

laboratorium SBL.

SBL fick en central roll bevakare som av utvecklingen på A1DS-om-

rådet och som centrum för forskning, information och debatt. Företrädare

för Kabi deltog enligt tillgänglig dokumentation fr.0.m. den 17 februari

1983 i möten anordnade

av SBL, WHO och andra för lägesredovisning

och överläggning behovet åtgärder. om av Redan vid det första mötet

konstaterades att, sjukdomen om framkallades virus, paralleller kunde av

F ,

dras till problemen med hepatit B. Orsaken till AIDS var emellertid vid den tidpunkten inte känd. Vid möte framhölls Iran läkare som samma ansvarade för behandlingen blödarsjuka hur viktigt det var att behandav lingen kontinuerligt kunde fortsätta. Under 1983 hade ett nytt retrovirus, HIV, upptäckts i USA och Frankrike. Under första hälften av 1984 kunde viruset isoleras från AIDS-patienter i USA. Uppfattningen att detta virus var orsaken till AIDS lufirjade vinna stöd. I artiklar i Svensk Läkartidning ijuni och september 1984 framfördes denna teori sannolik. Samtidigt redovisades att epidemiosom logiska data från USA tydde pâ att AIDS-smitta kunde överföras med blod även från symtomfria eller symtomfattiga personer. Det dröjde därefter inte länge tills ansåg etiologin till AIDS klar. Sjukdomen framman kallades genom HIV.

4.5 SLA:s och Kabis reaktion på den nya kunskapen

AIDS hade i USA och Europa mest uppträtt bland homo- och bisexuella män. Även med intravenöst narkotikamissbruk hade insjuknat personer liksom blödarsjuka och tätt blodtransfusion. Av dessa ompersoner som ständigheter drogs slutsatsen att smittoöverföringen kunde ske genom bl.a. blod och sperma. Socialstyrelsen anknöt sannolikt till detta redan i de nya föreskrifter om blodgivning, blodtransfusion SOSFS 1984:27 som styrelsen fattam.m. de beslut den 12 juli 1984. Enligt föreskriftema skulle personer som om tillhörde speciella högriskgrupper för AIDS inte accepteras som blodgivare. Anledningen sades dock uttryckligen vara att hepatit och syfilis förekom i ökad frekvens i dessa riskgrupper. Föreskrifterna utkom från trycket den 21 september 1984 och trädde i kraft den l oktober 1984. Kabi kontinuerligt arbetade med problemen att komma till rätta - som med virusöverföring och som tillfört Preconativutredningen åtskilligt material angående detta arbete inledde i september 1984 försök med värmebehandling av frystorkat faktor VIII-koncentrat, Octonativ. Det hade då inrapporterats från USA och andra länder att denna metod kunde användas för inaktivering virus i blodplasman. Sedan Kabi fått del av av ytterligare rapporter under hösten 1984 däribland från en kongress i Groningen i november 1984 där uppvärmning till 68 grader under 24 timmar ansågs goda resultat utan att förstöra koagulationsfaktom, beslöt Kabi ge

att intensifiera försöken med torrvärmebehandling Octonativ. Avsikten av var att en klinisk studie skulle kunna starta i 1985. mars För Preconativ valde Kabi lösning. Den SLA godkända en annan av gelmetoden bedömdes ett överlägset alternativ för virusrening som av faktor IX-koncentrat. Den hade visat sig effektiv för rening av hepatitvirus och Kabi bedömde att den på grund likheter mellan hepatitvirus av och HIV beträffande ytstrukturen skulle kunna lämplig också för vara avskiljning av HIV. Dessutom förfogade Kabi över material visade som komplikationer med uppvärmning faktor IX-koncentrat med hänsyn till av risken för trombosbildning. Kabi inledde dock efter årsskiftet 198485 vissa försök för att studera värmebehandling också Preconativ. Anledav ningen var att Kabi inte skulle stå helt utan reningsmetod för den händelse att gelmetoden inte skulle hålla måttet. Kabi emellertid övertygad var om denna metod effektivitet och några genomgripande studier mer av värmebehandlingsmetoden bedrevs inte. Försök pågick dock under våren 1985 närmast för att undersöka värmebehandling kunde bli kompom ett lement till den hydrofoba metoden. Under dessa försök studerades särskilt trombogeniciteten fann inte någon allvarlig påverkan i det men man hänseendet. Fortlöpande var man både hos Kabi och SLA medvetna om de risker för virusöverföring kunde föreligga vid användning blodproduksom av ter. I februari 1985 överenskoms Kabi och SLA skulle att mötas den 12 mars 1985 för diskussion dessa risker. I av ett brev den 5 februari 1985 till SLA preciserade Kabi diskussionspunktema. Bl.a. önskade Kabi

ta upp risken för Överföring HlV blodprodukter, HIV antiav genom kropps-testning blodgivare olika metoder av samt att inaktivera virus, däribland värmebehandling och gelmetoden.

4.6 En svensk

bloddonator HIV-smittad

Innan det planerade mötet mellan SLA och Kabi kom till stånd fick Kabi från en blodcentral reda på att det i efterhand konstaterats antikroppar mot HIV hos en blodgivare plasma hade använts i produktionen vars av Octonativ. Kabi vidarebefordrade denna information till SLA i en skrivelse den 20 februari 1985 och beslöt påföljande dag dra Octonativ att för att genomföra värmebehandling av preparatet. SLA konstaterade för sin del i ett beslut den 22 februari 1985 att enligt tillgängliga rapporter värmebehandling syntes kraftigt minska virulensen hos det eller de retrovirus som hos människa kunde upphov till AIDS. ge

En värmebehandling faktor VIII-preparat syntes inte allvarligt påverka av biologiska aktiviteter. Med hänvisning härtill och till risdessa preparats ken att från smittade blodgivare överföra aktivt virus till faktor Vlll-preparat föreskrev SLA att i främsta hand värmebehandlade preparat 68 grader C, 24 timmar eller motsvarande skulle användas för behandling

av blödarsjuka. I skrivelse till SLA dag alltså fredagen den 22 februari 1985 en samma informerade Kabi sitt beslut den 21 februari att dra in Octonativ för om värmebehandling. Kabi anförde bl.a.: Förberedelser för värmebehandling Octonativ har pågått sedan hösten 1984 formell dokumentation av men har ännu inte sammanställts. Trots detta har Kabi med anledning av rapporten seropositiv svensk blodgivare beslutat att omedelbart om en vidtaga följande åtgärder, nämligen Alla satser Octonativ finns ute på marknaden dras in från apotek som och returneras till Kabi. Selektiv indragning från patienter kommer att

ombesörjas behandlande läkare som har intormerats. av 2. Alla Octonativ levereras från Kabi efter den 25 februari satser som har värmebehandlats i torrt tillstånd under 24 timmar vid 68 grader

C. Processen har validerats. Det kan således konstateras att Kabi i stort sett över veckohelg kunde en lägga sin tillverkningsmetod och garantera fortsatt tillgång Octoom nativ virusinaktiverat genom värmebehandling. Frågan virusrening Preconativ vid det planerade mötet om av togs upp mellan Kabi och SLA den 12 1985. Företrädare för Kabi redovisade mars de erfarenheter hade tekniken att adsorbera virus genom en som man av hydrofobgel. De framhöll att resultaten dittills visade att virus bands till

gelen det svårt att avgöra till vilken grad. Virus hade nämligen men var förmåga att förutom till gelen också bindas till faktor Vlll-komplexet. en Detta orsaken till för sådana preparat använde värmehehandvar att man ling i stället för affinitetskromatograñ. För att studera virusbindniirgen vidare skulle Kabi samarbeta med bl.a. SBL. Beträffande eventuell

värmebehandling Preconativ framförde Kabi att sådan gick att göra av någon större haltförlust, att viss risk för tromboser kunde utan men en föreligga vilket Kabi höll att studera. Kabi ställde avslutningsvis frågan

hur skulle handskas med otestat blod som lämnats av en givare som man vid bloddonation visat sig HIV-positiv. Det beslutades att senare vara SLA skulle diskutera den frågan vidare och återkomma till Kabi med

besked. SLA accepterade vid sammanträdet att Kabi fortsatte med gelmetoden vid framställningen Preconativ. Anledningen att SLA uppfattade av var

gelmetoden som tillfredsställande säker med ledning av den information

som fanns tillgänglig då. Det hade inte från något håll vid den tidpunkten

framförts någon tvekan till SLA metodens tillförlitlighet. om Alternativen

med värmebehandling hade inte heller framlagd genom dokumentation

visat sig absolut tillförlitliga, åtminstone inte vid de temperatumivåer

som hade använts understigande 68 grader. Samtidigt krävde SLA emellertid

att en utvärdering av gelmetoden skulle sättas igång utan dröjsmål. Kravet

framställdes muntligen och följdes i enlighet med SLA:s rutiner inte upp

med något skriftligt föreläggande.

En vecka senare, den 19 1985, beslöt Socialstyrelsen mars nya före-

skrifter och allmänna råd angáende AIDS SOSFS 1985:4. I föreskrifter-

na uppgavs bl.a. att metoder att påvisa antikroppar mot l-llV numera

fanns tillgängliga även de inte kunde om anses helt säkra. Styrelsen för-

klarade att kraftfulla åtgärder måste vidtas för att begränsa smittssprid-

ningen. Som ett led i dessa strävanden utreddes i samarbete med SBL och

blodcentralema möjligheterna att genom kontroll av eventuell HlV-anti-

kroppsförekomst hos blod- och plasmagivare minska risken för spridning

av AIDS genom blod och blodprodukter. Socialstyrelsen föreskrev som ett komplement till sina föreskrifter SOSFS 1984:27 om blodgivning,

blodtransfusion att blod och m.m. plasma för transfusion och för tillverk-

ning av blodprodukter inte fick från tas personer som tillhörde någon av särskilt angivna riskgrupper, däribland homosexuella och bisexuella män,

intravenösa missbrukare, prostituerade m.fl. Samtidigt uttalade styrelsen

att man funnit antikroppar i stor utsträckning hos blödarsjuka besom handlats med importerade blodprodukter medan personer som behandlats

med svenska preparat dittills syntes antikroppsnegativa. vara För att min-

ska smittrisken hade på man senare tid börjat att vid tillverkningen be-

handla faktorkoncentraten så HIV att sannolikt avlägsnades eller avdöda-

des, t.ex. genom värmebehandling. För information borde ansvarig läkare

framhölls det i föreskrifterna - kontakta någon landets - av koagulationsenheter för val lämpligt av preparat i det enskilda fallet.

Föreskrifterna kom ut från trycket den 3 maj 1985 och trädde i kraft två

veckor senare.

4.7 den smittade

Tillverkningen av

Preconativsatsen

Under april 1985 tillverkades såvitt framgår sedermera genomförda - av undersökningar den sats Preconativ överfört HIV-smitta till de fyra - som blödarsjuka patienterna. Satsen tillverkades plasmapool på 600 kg vilket motsvarar plasur en ca från l 500 givare. Satsen godkändes den 29 maj 1985 av Kabi och ma ca levererades till apotekens mottagarcentral ADA under augusti l985. Ingen del av satsen gick export. De fyra patienterna behandlades med denna sats under september-oktober l985. En de fyra smittades vid operation den 10 september av en 1985. Totalt behandlades 21 personer med satsen. I plasmapoolen ingick plasmadonation, tappad på ett sjukhus den en 25 juni 1984, från givare under januari 1986 upptäcktes vara en som HIV-positiv i ELlSA-test. Testen upprepades och konfirmerades med Westerblot analys under januari-februari 1986. Meddelande om den smittade blodgivaren inkom till Kabi den 28 februari 1986.

4.8 Kabi initierar studier av hydrofobgelmetoden

Som ett led i utvärderingen hydrofobgelmetoden tog Kabi under våren av

1985 kontakt med de två forskarna Eva Maria Fenyö och Birgitta Åsjö,

knutna till virologiska institutionen Karolinska Institutet i Stockholm, där professor Erling Norrby chef. Eva Maria Fenyö var vid den tidvar

punkten universitetslektor och Birgitta Åsiö forskarassistent. Det bedöm-

des viktigt att just virologisk expertis kopplades in pâ studierna. som Eftersom sådan expertis inte fanns inom Kabi fick Kabi söka den externt. I ett formellt avtal den 30 maj 1985 mellan forskarna och Kabi angavs att uppdraget avsåg studier på inaktivering av HIV i blodprodukter och omfattade experimentell undersökning använda tillverkningstörtaranen av den. Avsikten framför allt att studera effekten av hydrofob gelbindvar ning. Särskilt skulle kontrolleras hur det till preparatet tillsatta virusets infektivitet förhöll sig under optimerade odlingsbetingelser. Arbetet skulle utföras vid institutionen för Virologi Karolinska Institutet. Arbete med HIV krävde tillgång till speciellt risklaboratorium, vilket institutionen förfogade över hos SBL. Försöken beräknades kunna fortskrida med en hastighet 12 provermånad med början den l maj l985. Den totala av omfattningen arbetet kunde inte bestämmas arbetet beräknades av men

fortgå till minst juni 1986. För arbetet skulle Kabi betala viss i avtalet

angiven ersättning. Konsistoriet vid Karolinska lnstitutet godtog den

10 maj 1985 att institutionen åtog sig forskningsuppdraget.

Kabi har till Preconativutredningen uppgivit att syftet med studierna var att bedöma reduktionen i HIV-titer i olika för olika processteg plasma-

produkter. Med hjälp av sådan information kunde Kabi beräkna den totala reduktionen och säkerhetsmarginalen för produkt, resp. ett ansvar som låg helt på Kabi. Forskarna hade inte de uppgifter bl.a. faktorom utbyte från plasma till färdig produkt krävdes för säkerhetsvärdesom ringen. Experimenten mycket komplicerade och det hölls var en tät kontakt mellan Kabi och forskarna för försöksplanering och resultatavrappor-

tering.

Redan den 23 april 1985 påbörjades det första försöket och i maj fanns

preliminära resultat från detta. Försök 2 skedde i juni. Båda försöken

genomfördes med nyuppsatta tekniker fortfarande som var under utveck-

ling. Försök 3 och 4 verkställdes Birgitta Åsjö

av vid Center for Disease

Control CDC i Atlanta, USA, under september 1985. Samtidigt gjordes

försök 5 på Karolinska institutet försöket misslyckades men på grund av infektion. Försök 6 slutligen gjordes samma ställe under december

1985. Utfallet försöken redovisas närmare i kap av 5. I ett brev den 13 augusti 1985 sände Eva Maria Fenyö och Birgitta

Åsjö över rapport, daterad den 8 augusti

en 1985, med data och vissa

slutsatser från försöken 1 och 2. Detta material redovisas närmare under

avsnitt 4.11

HIV-testning av blod

Under mars månad 1985 hade metoder att testa blod på förekomst av antikroppar mot HlV blivit tillgängliga i Sverige. Metoderna uppmärksammades omgående av blodcentralema och i mitten av maj månad påbörjade del centraler HIV-testning en av blodgivare. Stockholms läns

landsting införde den 12 juni första landsting som obligatorisk test av samtliga blodgivare. Andra landsting följde efter och vid september månads utgång HIV-testades alla blodgivare i landet.

Frågan hade dessförinnan tagits i olika skrivelser till Socialstyrelupp Även Socialdepartementet sen. hade tillskrivits redan i februari 1985.

Föreningen för blödarsjuka i Stockholm uttryckte i ett brev den 5 mars 1985 till Socialstyrelsen sin för spridning oro av AIDS genom blodprodukter och krävde bl.a. att alla blodgivare skulle och testas att alla prepa-

för blödarsjuka skulle värmebehandlade. Socialstyrelsen inhämtarat vara klinikchefen vid blodcentralen vid Akademiska sjukde den 18 mars från i Uppsala testning möjlig beträffande förekomst av antihuset att var kroppar för HIV att tillgången testmaterial ännu var mycket bemen gränsad och därför endast ett mindre antal blodgivare kunde underatt sökas. Situationen skulle sannolikt förbättras under året. Föreningen för blödarsjuka i Sverige återkom i ett brev den 2 april 1985 till Socialstyrel-

med krav på testning samtliga blodgivare och krav värmebesen av handling alla på den svenska marknaden förekommande plasmakonav Socialstyrelsen besvarade de båda föreningarnas brev genom en centrat. skrivelse den 2 juli 1985, i vilken styrelsen redovisade bl.a. de åtgärder under mellantiden hade vidtagits med avseende på testning av blodsom givare. En dessa åtgärder att Socialstyrelsen den 3 maj 1985 beslöt att av var tillskriva samtliga hälso- och sjukvârdsnämnder i landet och påtala det angelägna i avseende antikroppar mot HIV samtliga blodgivare att test av borde genomföras snarast möjligt. I framtiden borde blodgivare kontrolleminst år och helst vid varje tappningstillfälle. På liknande ras en gång per borde HIV-test utföras på spermagivare och givare vävnader och sätt av för transplantation. I skrivelsen redovisade styrelsen att metoder för organ påvisa förekomst antikroppar mot HIV nyligen blivit tillgängliga att av användning i skala. Reagens fanns kommersiellt tillgängliga och för stor hade godkänts den amerikanska hälsovårdsmyndigheten FDA. Styrelav alltså utformade sin skrivelse rekommendation testning sen som som en genomföras förklarade den så snart det praktiskt möjligt borde - att var skulle föreskriva endast blod och plasma från givare som givit negativt att resultat i antikroppstest fick användas för framställning av blodprodukter. anledning till Socialstyrelsen inte föreskrev obligatorisk testning En att redan vid detta tillfälle varje test då medförde ganska höga kostnavar att der och styrelsen inte ville belasta landstingen med nya utgifter. Styatt relsen räknade samtidigt med att rekommendationen snabbt skulle genomslag. Detta blev också fallet och fr.o.m. den l oktober testades i princip alla blodgivare. Föreskrifter obligatorisk testning utfärdades av om Socialstyrelsen förts 1989 SOSFS 1989:38. juni 1985 översände SLA information angående AIDS och läke- Den 19 samtliga fackliga och jämförbara tidskrifter på hälso och sjukmedel till och hemställde informationen så snabbt som möjligt vårdsområdet att tidskriften. Samma information sändes samtidigt över till skulle införas i Landstingsförbundet för vidare distribution till de enskilda landstingen. I

informationen framhöll SLA att den kontinuerligt följde utvecklingen av i

kunskaperna HIV och särskilt uppmärksammade om riskerna med överföring av aktivt virus via läkemedel humant av ursprung och möjligheterna att inaktivera eller avlägsna virus i kontaminerad råvara. SLA uppgav vidare att samtliga blodgivares blod inom kort skulle testas på förekomst av antikroppar mot HIV. Fåir olika läkemedel av humant ursprung gällde enligt informationen bl.a. följande:

Faktor VIII-preparat. Samtliga produkter på den svenska marknaden är värmebehandlade vid 60-68 grader C. En sådan behandling synes inaktivera virus. Förlusten F Vlll-aktivitet av och av von Willebrandfaktorn är måttlig.

Faktor IX-preparat. Värmebehandling för att avdöda virus eller kromatografisk separation av virus utföres på preparaten på den svenska marknaden.

Även Kabi tog initiativ när det gällde att införa testning av blodgivare.

I en skrivelse redan den 4 juni 1985 till samtliga blodcentraler anförde

Kabi att företaget för att ytterligare öka säkerheten med sina preparat snarast önskade övergå till att framställa dessa från plasma som vid anti- HIV-test initialt negativ. Kabi skulle var därför sätta upp ett laboratorium för att utföra testning. Alla donationer som inte hade testats i blod-

centralens regi kunde därför Kabi. testas av Kabi beräknade att ha testningen i gång löpande fr.0.m. den ljuli 1985 och laboratoriet skulle drivas som ett projekt under âr. ett Kabi anförde vidare:

Plasma som testats kan börja levereras redan under juni. Det är angeläget att snarast övergå till tillverkning från enbart testa-negativ-plasma

och att därför ett gemensamt övergångsdatum lastläggs. Utvecklingsläget vid blodcentralema motiverar all plasma att .vom rapms från och med den 1 augusti 1985 provtas blodcentralema och av testas för anti- HIV av sjukvården eller Kabi. av För att få bild behovet en av av tester i Kabis regi önskas bilagan i retur före den 15 juni 1985.

I bilagan skulle blodcentralema besvara vissa frågor vid vilken tidpunkt

centralen kunde beräknas själv svara för testningen.

Det i skrivelsen angivna datumet för införande av obligatorisk hos test blodcentralema eller Kabi flyttades - senare fram från den l till den 15

augusti 1985.

4.10 HIV-testning av Kabis lager av blod

Från den 15 augusti 1985 blev således all till produktion avsedd nylevererad plasma HIV-testad. En fråga uppstod hur Kabi skulle förfara med det lager blodråvara som Kabi hade byggt upp före detta datum. av Professor Ingvar Sjöholm har till Preconativutredningen uppgivit att han uppfattade det självklart att Kabi i fortsättningen endast skulle använsom da testat blod i sin produktion. Stöd för denna uppfattning anser han sig ha i den i avsnitt 4.9 citerade ordalydelsen av det brev som Kabi den 4 juni tillställde landets blodcentraler. En ordning att blanda testad och icke testad råvara i produktionen skulle enligt Sjöholm strida mot god tillverkningssed. Sjöholm eller någon annan på SLA tog dock inte kontakt med Kabi för att få denna uppfattning bekräftad. Kabi har å sin sida framhållit att brevet till blodcentralema den 4 juni inte säger något annat än att Kabi hade en ambition att gå över till användande endast testad råvara. Tidpunkten för övergången berördes av däremot inte i brevet. Möjlighet att testa blodlagret fanns inte eftersom Kabi inte hade tillgång till individuella blodprov från blodgivama. Skulle hela lagret med gång kasseras hade råvarubrist uppstått som kunde en äventyra försörjningen av blödarmedicin. Det behövdes en övergångsperiod på ett antal månader för att klara en sådan Övergång vilket enligt Kabi måste väl känt för SLA. Kabi tog själv inte någon kontakt med vara SLA för att informera det fortsatta användandet av icke testad råvara. om I det material Preconativutredningen haft tillgång till har inte kunsom nat återfinnas någon dokumentation angående frågan om användande av icke testad råvara samtidigt med användande testad råvara. I vissa av tidningsartiklar har antytts att frågan skulle ha varit uppe vid ett telefonsamtal mellan dåvarande avdelningschefen för SLA, numera generaldirektören för Läkemedelsverket Kjell Strandberg, och företrädare för Kabi en den ljuni 1985. Strandberg har på utredningens fråga inte kunnat erinra sig något sådant samtal. Av ett intemmeddelande på Kabi daterat den 12 juni 1985 framgår att ett telefonsamtal ägt rum med Strandberg den l juni att det då diskuterades hur man skulle förfara med blod från donator men visade sig HIV-positiv. Enligt meddelandet hade Strandberg som senare uppgivit att SLA tagit ett principbeslut att plasma från en sådan givare skulle kasseras. Någon anledning att retrospektivt söka fram tidigare donationer från givare när det gällde registrerad produkt vars samma produktionsmetod var godkänd förelåg däremot inte. Kabi ha använt icke testad blodråvara i sin produktion fram till synes den 15 november 1985. Testad och icke testad vara blandades i samma

batch, till en del beroende på att ville åstadkomma fulla man batcher 600 kg för varje blodgrupp A, AB+B. Det var å andra sidan aldrig Kabis avsikt att kassera den otestade blodplasman eftersom vid framman ställningen av båda faktorpreparaten hade virusrening värmebegenom handling gelmetoden och det dessutom förekommit resp. så få smittade bloddonationer. Fram till mitten april av l986 fanns faktor VIII-preparat framställda ur otestad plasma kvar på marknaden. Motsvarande datum för

faktor lX-preparat den 14 1986. var mars

Uppdragsforskarnas första rapport till Kabi

Eva Maria Fenyö och Birgitta Åsjö upprättade

den 8 augusti 1985 en rapport med data från de två första försöken. Rapporten, omfattade som fem sidor därav två handskrivna, sändes över till Kabi med ett brev den 13 augusti. I brevet beklagade Eva Maria Fenyö försenats att rapporten eftersom det inte hade funnits någon sekreterarhiäli under juli månad. I rapporten redovisades några kommentarer och några slutsatser. De sist-

nämnda hade följande lydelse:

Hydrofob gelen binder 93.3 95 HTLV-Ill tillsattes - - av som Preconativet.

Denna reducering räcker inte till eliminera 6xlO3 - att IE :infektiöszi enheter, följaktligen kan intektiöst virus påvisas i Faktor IX preparat som har renats fram hydrofob gel. genom

Eva Maria Fenyö har inför Preconativutredningen uppgivit att hon trots

formuleringen inte uppfattade forskningsresultaten ovan dittills som alarmerande. Hon vidtog därför ingen åtgärd annan än att hålla sin chef Erling Norrby informerad.

Rapporten inkom till Kabi under pågående semestertid och det dröjde sannolikt någon eller några veckor innan den granskades. Då tog emeller-

tid Kabi omedelbart kontakt med forskarna. Rapporten innehöll ett antal beräkningar och slutsatser som inte stämde överens med Kabis. Kabi uppfattade dock rapporten trots dess brister så att den indikerade att HIV adsorberades till gelen. Det fanns också indikationer att ammoniumbikarbonatbufferten kunde ha inzaktiverande en effekt. Eftersom den bufferten ingick i Kabis tillverkningsprocess var det inget negativt. Kabi ansåg däremot att det inte gick att dra några säkra slutsatser om i vilken omfattning gelen band HIV. Detta hoppades man att de fortsatta kvantitativa studierna skulle på. Inom Kabi uppfattade ge svar man rapporten

internt arbetsmaterial det inte fanns anledning att sända vidasom ett som Någon kontakt togs därför inte med SLA. re. internt koordinationsmöte Kabi den 29 augusti 1985 redovisa- Vid ett des bl.a. de tvâ hydrofobgelförsök hade gjorts. Resultaten dittills som betecknades förbryllande och hade gjort det angeläget att använda som

även analysmetod. Birgitta Åsiö skulle därför fortsätta med

en annan modellförsök i USA. till SLA den 13 september 1985 pâ förfrågan från SLA den 25 1 svar en juni 1985 dokumentation visade att fraktioneringsförfarandet inte om som medförde risk för överförande HlV beträffande vissa angivna produkav andra än Preconativ bifogade Kabi rapport PLASMA DERlVAter en TIVES risk of AIDS transmission upprättad den 30 augusti 1985. l denna tog Kabi särskilt sina produkter för blödarsjuka och angav upp beträffande Preconativ preliminära försök virologiska institutionen att vid Karolinska Institutet hade visat att HIV adsorberades till hydrofob-

gelen och ytterligare studier skulle göras för kvantifiering. Kabi att en vidare att endast negativ 1-11V-testad plasma togs emot efter den uppgav 15 augusti 1985 och att endast svensk plasma användes för framställning

av koagulationskoncentrat. Någon information angående de under hösten 1985 pågående annan fortsatta försöken gelmetoden vidarebefordrade Kabi inte till att utprova SLA. Ingvar Sjöholm har inför Preconativutredningen uppgivit att han vid

olika tidpunkter och i olika sammanhang muntligen begärde uppgifter

från Kabi hur utvärderingen gelmetoden fortlöpte. Något besked fick av han inte: Av minnesanteckningar från avdelningsmöten SLA under

tiden september 1985 januari 1986 framgår att frågan om virusin- aktivering faktorkoncentrat uppmärksammades och att behov av bedömdes föreligga validering inaktiveringsmetoderna. Företrädare av av för Kabi har inför utredningen vitsordat att Ingvar Sjiåholm efterlyste fortlöpte. besked om hur utvärderingen

4.12 händelser under hösten 1985 och

Vissa

första kvartalet 1986

I september 1985 genomförde Birgitta Åsjö försök 3 och 4 av gelstudier-

i USA samtidigt försök 5 och 6 fortsatte vid Karolinska Institutet. na som Vid hemofilimöte i Malmö den 15 november 1985 där Eva Maria ett

Fenyö och Birgitta Åsjö var närvarande redovisades vissa resultat av HIV-studiema. Birgitta Åsjö behandlade samma ämne vid ett symposium

i Göteborg i januari 1986. Någon slutlig utvärdering av försöken hade dock inte gjorts vid denna tidpunkt.

Kabi hade som redan angivits upphört använda att otestad plasma för produktion blödarmedicin fr.o.m. i av vart fall den 15 november 1985.

Dock fortsatte Kabi att tillhandahålla tidigare tillverkat Preconativ som framställts icke HIV-testad råvara. av Detta förhållande väckte hos oro Föreningen för blödarsjuka i Sverige i som en skrivelse den 18 december

1985, inkommen till Kabi den 7 januari 1986, frågade bl.a. hur stora

lager Kabi hade av blodpreparat tillverkade av otestad plasma och vid vilken tidpunkt Kabi räknade med att endast testade produkter skulle

finnas på marknaden. I ett den 10 februari 1986 svar anförde Kabi bl.a. att Preconativ tillverkades endast av svensk plasma och att varje plasma-

enhet kontrollerades på frånvaro av hepatit B antigen och antikroppar mot

HIV. För Preconativ hade i produktionen införts ett specifikt reningssteg

som visat sig effektivt adsorbera experimentellt tillsatt hepatitvirus och HIV. Några direkta på föreningens svar redovisade frågor lämnades inte.

Frågan om ersättning till blödarsjuka som smittats med HIV vid behand-

ling inom samhällets várdorganisation i togs upp en interpellationsdebatt i riksdagen den 11 1986. mars Dåvarande socialministern Gertrud

Sigurdsen nämnde i sitt Socialdepartementet svar att och AlDS-delegatio-

nen med allvar följde frågan hur skulle man kunna stödja blödarsjuka

som smittats med HIV. Statsrådet anförde vidare att Kabi sedan 1985 värmebehandlade sina och preparat sedan sommaren 1985 testade

samtliga blodgivare. Statsrådet bedömde därför risken för smittspridning

vid behandling med blod och blodprodukter som i allt väsentligt eliminerad.

Smittoöverföring genom Preconativ

konstateras

Fredagen den 14 mars 1986 rapporterades från koagulationslaboratoriet

vid Malmö Allmänna sjukhus att vid rutinkontroll man en påvisat HIVantikroppar hos 17 årig pojke en med hemofili B. Pojken behandlades

regelbundet med Preconativ och tillhörde inte någon av riskgruppema för

AIDS.

Den 24 och den 25 mars rapporterades ytterligare fall misstänkta tre av HIV-positiva hemofili B patienter behandlade med Preconativ i Malmö. Ett dessa kunde avskrivas av senare som falskt positivt.

I anledning det inträffade kallades samtliga svenska patienter, som av behandlats med Preconativ under 1985 av koagulationsspecialisterna i Stockholm, Göteborg och Malmö, till HlV-kontroll under mars-april varvid ytterligare positiv patient upptäcktes den 8 april. Denne hade i en samband med operation behandlats med Preconativ den 10-11 september 1985.

4.14 Åtgärder i anledning av smittoöverföringen

Det inträffade utlöste omedelbart stor aktivitet. Kabi beslöt att omgående dra in Preconativ. En telefonkedja startade på kvällen C.W.Schee1e i Stockholm och fredagen den 14 mars via apoteket gick under följande dag ut till de apotek som hade lördagsöppet. Kedjan startade på nytt på måndag Under lördagen postades samtidigt morgon. brev till samtliga apotek med upplysningen att all försäljning av Preconativ hade stoppats i avvaktan på utredning. Den 17 1986 sände Kabi meddelande om sitt indragningsluesltlt till mars lager, grossister, läkemedelsprovlager, apotek m.fl. med besked att egna samtliga förpackningar Preconativ skulle rapporteras för kreditering till ADA. Som orsak till indragningen angavs att preparatet skulle värmebehandlas. Under tiden fram till dess Preconativ åter fanns tillgängligt marknaden den 23 december 1986 tillgodosågs behovet av faktor lX-koncentrat det österrikiska preparatet Prothromplex ännu inte blivit genom som registrerat farmacevtisk specialitet men som kunde tillhandahållas som licens. Ansökan registrering hade kommit till SLA från det produom cerande företaget, Immuno, redan den 16 december 1980 men ansökan hade avstyrkts i av SLA inhämtade konsultutlâtanden den 9 november 1982 och den 1 1985 eftersom preparatet inte var värmehehzindlat. mars Sedan Immuno den 10 maj 1985 uppgivit att ângvärmebehandling hade införts vid tillverkningen preparatet begärdes med viss försening av beroende SLA:s handläggningsförhallanden i början av 1987 valide- ring ängbehandlingen. Sedan svar inkommit den 23 april registrerades av Prothromplex som farmacevtisk specialitet den 12 juni 1987. Det kan antecknas att Prothromplex dessförinnan tillhandahållits i tvâ särskilda fall, där patienten utvecklat antikroppar mot faktor IX, licens efter beslut SLA den 25 november 1985 och den 14 februari 1986. av I skrivelse till SLA den 18 1986 meddelade Kabi att det inte en mars kunde uteslutas att den aktuella 17-åriga Malmöpatienten hade smittats av

HIV genom Preconativ och att läkare ansvariga för hemofilivården i Malmö, Stockholm och Göteborg till följd härav hade krävt att Preconativ skulle värmebehandlas. Kabi vidare försök med värmebehanduppgav att ling av Preconativ tidigare hade genomförts och försöken att hade visat att detta förfarande möjligt. Förutom viss haltnedgång

var ca 5-lO%

hade inga förändringar preparatets egenskaper kunnat observeras. av Kabi redovisade i skrivelsen vidare att följande åtgärder hade vidtagits: Försäljningen Preconativ hade på apoteken. av stoppats 2. När landets faktor IX-försörjning hade säkerställts leverans genom av värmebehandlat Preconativ eller importerad produkt, kom alla satser av värmebehandlat Preconativ att dras in från apotek och returneras till Kabi. Information till patienter och selektiv indragning från patienter kom att ombesörjas av behandlande läkare. Kabi uppgav vidare i skrivelsen alla att satser Preconativ som levererades från Kabi efter den 17 mars 1986 skulle vara värmebehandlade i torrt tillstånd under 24 timmar vid 68 grader C. Den första värmebehandlade satsen hade skickats på klinisk satskontroll till två angivna sjukhus. Det kan antecknas att Kabi valde att inte släppa Preconativ senare ut på marknaden innan ytterligare studier och modifieringar hade gjorts. Som angivits ovan kom försäljningen Preconativ av inte igång igen förrän den 23 december 1986. Kabis skrivelse kom in till SLA den 19 Den 25 mars. mars fick SLA uppgift om att totalt fyra patienter befarades ha blivit smittade, varvid SLA omgående startade ett utredningsarbete. Samma dag besökte läkemedelsinspektörema Lars-Gunnar Kinnander, Roland Forsberg och Miles Fors Kabi. Miles Fors återkom de följande dagarna för att med hjälp av Kabi bl.a. efterforska den smittade satsen Preconativ. Den 27 mars blev det bekant för SLA också icke HIV-testad att råvara använts i Kabis produktion. SLA gick dag ut med föreskrift samma en att endast produkter framställda från testad plasma fick försäljas av Kabi. Tvâ dagar senare modifierades Föreskriften så att även andra produkter fick användas om vitalindikation förelåg. Det hade nämligen framkommit

att ett generellt förbud skulle kunna äventyra tillgången på faktor IX-koncentrat. Vid denna tidpunkt hade SLA ännu inte fått del av någon rapport an-

gående de av Eva Maria Fenyö och Birgitta Åsjö bedrivna studierna

av gelmetoden. Så skedde först den 28 mars 1986 då avdelningen erhöll en rapport avsänd av Kabi den 26 sammanställd - mars - av Monika

Einarsson, Kabi, Birgitta Åsjö S McDougal,

samt CDC, och daterad den 14 mars 1986. Rapporten betecknades som en interimrapport och slutlig

utvärdering skulle ske under 1987. I rapporten angavs att de dittills gjorda experimenten indikerade att den använda tekniken kunde reducera HIV-virus fortsatta undersökningar nödvändiga. Eva Maria men att var

Fenyös och Birgitta Åsjös rapport den 8 augusti 1985 översändes däremot

inte blev tillgänglig för SLA AIDS-delegationens men rapporten genom förmedling sannolikt i början april. Rapporten har aldrig formellt av överlämnats av Kabi till SLA. Fallen med de HIV-smittade blödarsjuka patienterna redovisades av SLA vid ett Sammanträffande med Socialstyrelsens generaldirektör och styrelsens samtliga avdelningschefer varvid beslöts att ärendet även i fortsättningen skulle handläggas av SLA.

4.15 Sammanträffande mellan SLA och Kabi den 17 1986

april

Fallen med de HIV-smittade patienterna resulterade i att företrädare för SLA och Kabi sammanträffade den l7 april 1986 på SLA i Uppsala. Inför sammanträdet sände SLA över skrivelse den 14 april till Kabi en där SLA att avsikten med mötet att närmare penetrera Preconaangav var tivets eventuella kontaminering med HIV. Framför allt borde följande punkter belysas:

Kabis valideringsprogram för att studera avlägsnandet av virus ur ev kontaminerad råvara. 2. Bristen på information till SLA om den första valideringsrapporten från augusti 1985. 3. Inblandningen icke testad råvara vid produktionen av Preconativ. av 4. Kvalitetskontrollen kolonnmaterialet användes för avskiljandet av som av virus. Vid mötet försvarade Kabi sin åtgärd att inte sända över augusti-rapporten till SLA. Rapporten innehöll beräkningsfel vilka upphovsmännen medgivit och inte besked kvantifieringsproblemen. Rapporten var gav om avsedd underhandsinformation och fortsatta försök var nödvänsom en diga. Kabi ansåg inte heller att rapporten innehöll något som talade för en anmälan till SLA. Kabi hävdade att gelmetoden kunde reducera virus tillfredsställande och att värmebehandlingsaltemativet inte i alla avseenden helt säkert. Metoderna fick bedömas likvärdiga. Någon anledvar som ning att använda metoderna i kombination bedömdes inte föreligga eftersom gelmetoden ansågs hålla måttet. När det gällde frågan om an- -

vändandet av icke-testad råvara förklarade företrädare för SLA att deras

uppfattning var att Kabi inte hade otestade produkter marknaden efter

den 15 augusti 1985. Kabi svarade att ett försörjningsproblem i så fall skulle uppstå och att det var praktiskt omöjligt att testa tillverkade produkter i efterhand. Kabi försvarade sig också med att man uttalat att man efter den 15 augusti 1985 bara tog emot testad blodplasma. Man hade

däremot inte sagt att efter detta man datum enbart skulle använda testad

plasma i produktionen.

4.16 Miles

Fors inspektion

Som nämndes ovan inledde läkemedelsinspektören Miles Fors, SLA, in-

spektion av Kabi den 25 1986. Inspektionen mars gick från början ut på

att försöka identifiera den smittade och satsen att förhindra ytterligare

smittspridning. Olika tänkbara orsaker till att virus kunde förekomma i

Preconativ diskuterades, bl.a. om felet kunde hänföras till blodplasman,

till gelen eller felaktigheter vid själva tillverkningen.

Stora ansträngningar gjordes från Kabis sida för identifiera att den aktuella satsen. Svårigheter förelåg initialt därför att informationen de om smittade patienternas förbrukning inte fullständig. Vid var senare genomgång av behandlingsprotokollen visade sig att samtliga fyra patienter hade

behandlats under september-oktober 1985 20, 32, 80 12 flaskor av resp Preconativ tillverkade och ur en samma sats, TV nr 54179. l denna sats som tillverkades i april 1985 hade det ingått en plasmadonation från en blodgivare ijanuari 1986 hade som senare visat sig vara HIV-positiv.

I Miles Fors arbete ingick också att studera de virusavskiljande renings-

steg som användes i Kabis produktion. Detta arbete kom dock i fortsätt-

ningen att verkställas i första hand av Kabi själv och av de externa fors-

kare som redan på Kabis uppdrag inlett utvärderingen av gelmetoden.

Mellan SLA och Kabi överenskoms att Kabi fortlöpande skulle infor-

mera SLA hur utvärderingsftârséiken fortskred. om Några självständiga

initiativi detta avseende togs därför inte av SLA.

Miles Fors avled plötsligt den 25 oktober 1986. Han hade då ännu inte

avgivit någon rapport från sin inspektion. På SLA bedömdes dock att han i stort sett hade hunnit slutföra inspektionen. l SLA:s inspektionsdiarium från 1986 återfinns inte någon dokumentation angående inspektionen. Mot gällande rutiner åsattes aldrig Kabi-inspektionen något inspektions-

nummer. Det har inte heller gått att återfinna några handlingar hos Läke-

medelsverket från inspektionen. Även de handlingar av intresse för frågan

Ingvar Sjöholm lämnade över till Miles Fors är borta. Preconativsom utredningen har på olika sätt efterforskat materialet efterforskmen ningama har inte gett något resultat. Ingen på Läkemedelsverket kan ge någon förklaring till det inträffade. Allmänt vitsordas dock att Miles Fors var en mycket samvetsgrann inspektör.

4.17 Fortsatta åtgärder för att klargöra hur smittoöverföringen kunde ske

Redan från början kom tillförlitligheteni den av Kabi tillämpade gelmetoden för inaktivering virus i fokus för både SLA:s och Kabis intresse. av SLA vände sig den 10 april 1986 till professor Göran Wadell vid virologiska institutionen på Regionsjukhuset i Umeå, för att som extern konsult synpunkter på gelmetoden. Wadell bereddes tillfälle att ta del av ge Kabis rapport över modellen den 14 mars 1986 jfr 4.14. I ett svar till SLA den 25 april lämnade Wadell vissa kommentarer till rapporten och anförde under rubriken Slutord: Det är knappast meningsfullt att genomföra denna värdering tveksam metod i en situation då föreliggande av en rapport sammanställts månad vi redovisat serokonversion mot samma som HIV hos patient har erhållit faktor IX koncentrat. De allt fler rapporsom terna risk för överföring HIV till försiktighet med samtliga om av manar inaktiveringsmetoder. Upphettning är dock det förfaringssätt med vilket störst erfarenhet samlats.

Eva Maria Fenyö och Birgitta Åsjö hade under tiden slutfört sina försök

för Kabis räkning och överlämnade den 16 maj 1986 en rapport där de sista fyra försöken bedömdes. Slutsatsen i rapporten var enligt de båda forskarna att hydrofobgelens bindningskapacitet för I-llV var marginell någon. I en slutrapport den 10 oktober 1986 uppgav forskarna att om ens vissa bakgrundsvärden från försöken 3 och 4. De förde hade räknat om klarade att deras tidigare bedömning att hydrofobgelens bindningskapacitet för HIV marginell om ens någon kvarstod. De tillade att denna var slutsats grundade sig på ett enda försök 3 och även där på extrapolerade värden. Kabis utredningsverksamhet för att klarlägga hur Preconativ kunegen nat överföra HIV-smitta trots virusavskiljning genom gelmetoden resulterade i ett antal rapporter som successivt lämnades över till SLA. I den första rapporten, daterad den 29 maj och översänd till SLA den 4 juni 1986, presenterades olika hypoteser om vad som kunde ha hänt. Dit-

tills hade ingenting framkommit entydigt stödde någon som av hypotesema. En rad undersökningar därför i gång. var Den andra rapporten, daterad den 8 juli, sändes över den 26 augusti 1986. I denna redovisades de fortsatta undersökningama. Särskilt hade

studerats om variationer i utgångsmaterialet kunde medföra sämre kapacitet för virusreduktion gelmetoden. Stöd för genom en sådan teori hade inte framkommit.

I den tredje rapporten, daterad den 18 november och översänd till SLA den 27 november 1986, studerades biokemiska produktionsdata för de olika gelposter använts vid Preconativtillverkningen. som Slutsatsen var att det inte gick att belägga några hypoteser om avvikelse i gelkvalité eller tekniskt misstag i gelsteget.

Den fjärde rapporten sammanställdes den 28 januari 1987 och sändes

över till SLA den 31 mars 1987. I denna studerades huruvida den virus-

avskiljande förmågan hos gelen påverkades av kontamination med bakterier. Anledningen tillverkning var att av den använda gelen inte kunde ske under sterila betingelser, varför risk för bakteriekontamination kunde föreligga. Undersökningen visade att gelen inte påverkades negativt efter eventuell kontakt med de undersökta bakterierna.

Någon ytterligare rapport t.ex.med angivande - av en entydig orsak till smittoöverföringen har inte kunnat återfinnas. - SLA har inte själv aktualiserat någon utredning utöver den egen ovan redovisade kontakten med virologen Wadell i Umeå. Från Läkemedelsverket har framhållits att det författningsmässigt ankommer det producerande företaget att ta fram och överlämna dokumentation angående sina preparat. Det är inte primärt uppgift för verket göra detta. en att Bedömningen gjordes att den avrapportering som Kabi fortlöpande verkställde av sina undersökningar hur smittoöverföringen kunde ha skett var tillfredsställande. SLA saknade därför anledning att efter det 4 rapport nr avlämnats ta något eget initiativi saken. SLA fattade inte heller något formellt beslut att ärendet därmed var avslutat för SLA:s räkning. Till de sistnämnda ställningstagandena från SLA:s sida kan ha bidragit att Kabi under hösten 1986 försåg SLA med information om vidtagna åtgärder beträffande tillverkning Preconativ. av I en skrivelse den 14 augusti 1986 uppgav Kabi att tillverkningen åter startats efter det att

värmebehandling i torrt tillstånd 48 timmar

vid 68 grader C hade införts tidigare hade Kabi anmält värmebehandling vid samma temperatur under 24 timmar. Vidare hade hydrofobgelsteget modifierats vissa angivna sätt. Det angavs att värmebehandlingen medförde en måttlig reduktion av faktor lX-utbytet 5-10%. I övrigt hade inga förändringar av preparatets

biokemiska egenskaper observerats. In vivo trombogeniciteten påverkades inte värmebehandlingen. Det vidare att all plasmaråvara var av uppgavs testad och negativ med avseende både hepatit och anti-HIV. Den Preconativ tillverkad med dessa ändringar skulle sändas första satsen klinisk satskontroll och dessutom underkastas utökad efterkontroll och utökad klinisk uppföljning. Den 24 oktober 1986 sände Kabi formell anmälan till SLA om en modifierad tillverkningsmetod för Preconativ i överensstämmelse med informationen den 14 augusti. Den l1 december slutligen redovisade Kabi den kliniska uppföljningen klar och dokumentation. att var gav materialet framgick värmebehandlingen inte påverkade faktor lX- Av att koncentratet negativt och att det inte förelåg någon tendens till trombogenicitet hos produkten. Kabi förväntade sig snabb handläggning hos nu en SLA. Genom beslut den 22 december 1986 godkände SLA den nya tillverkningsmetoden och fr.o.m. den 23 december fanns värmebehandlat Preconativ ute i handeln.

4.18 Utvecklin Preconativärendet

en av

1987-199

Sedan Kabi avlämnat sina fyra rapporter till SLA, den sista i mars 1987, kom Preconativärendet inte att tilldra sig någon nämnvärd uppmärksamhet de närmaste åren sig från Kabis eller SLA:s sida. Man bedömde vare på ömse håll att ärendet blivit tillfredsställande utrett. Genom den bevakning ärendet skett i dagspressen med början i av som februari 1993 har ärendet nytt blivit aktuellt. Liknande händelser i andra länder, bl.a. Frankrike och Danmark, har blivit mycket omskrivna och har sannolikt haft betydelse för pressens initiativ. Vad skett under åren närmast efter smittoöverfâiringen är att de som fyra blödarsjuka patienterna i olika omgångar erhållit ersättning för att de blivit smittade. drabbade har för utredningen uppgivit att han ganska omgåen- En av de de kontakt med Kabi för diskussion det inträffade men att Kabi då tog av hävdade företaget inte kunde ta sig någon skuld och hänvisade att honom till Konsortiet för läkemedelsförsäkring för framställan om ersättningsanspråk. Från läkemedelsförsäkringen har under våren 1986 betalats ut till var och de fyra patienterna åldersrelaterad ersättning för ideell skada en av en

med ett skattefritt engángsbelopp som utgår med högst 75 000 kr. Detta belopp har räknats upp 1988 med hänsyn till den allmänna prisutvecklingen med 11,5 % eller med högst 8 600 kr. Läkemedelsförsäkringen

har därefter betalat ut 160 000 kr i skattefri ersättning till envar av de smittade 19891990.

I februari 1991 erhöll de fyra ytterligare 100 000 kr i skattefri ersättning av läkedemedelsförsäkringen och belopp, samma 100 000 kr, ex gratia av staten. Till de smittade har också utgått ersättning från socialförsäkringama.

Det kan vidare anmärkas att riksdagen i år har antagit särskild lag en om avgiftsfria sjukvârdsförmåner för vissa HIV-smittade och också m.m. uppmärksammat frågan ersättning till HIV-smittade blödarsjuka om m.fl. pá annat sätt jfr Lagutskottets betänkande 199293:LU46. Under 1993 har talan väckts vid allmän domstol om skadestånd i anledning det inträffade. av

5 Utvärdering av hydrofobgelmetoden

Som framgått av föregående kapitel sammanställdes aldrig någon rapport om den sannolika anledningen till att Preconativbehandlingen kunde över-

föra HIV-smitta till de fyra blödarsjuka patienterna. Det är dock klarlagt att samtliga patienter behandlades med Preconativ hänförligt till en och samma tillverkningssats och att i denna ingått plasmadonation sats en från en blodgivare visade sig HIV-positiv. som senare vara Det får anses uteslutet att smittoöverföringen skett sätt än annat genom injiceringen av Preconativ. Pâ den punkten har varken Kabi eller SLALäkemedels-

verket inför utredningen redovisat någon uppfattning. annan Vid de omfattande undersökningar förklaringen om till det inträffade som Kabi verkställde och avrapporterade till SLA under 1986 och början av 1987 presenterades olika hypoteser. En efter prövades en med stor noggrannhet men ingen dem gick att belägga. av En hypotes inte behandlades i någon som av rapporterna var huruvida hydrofobgeltekniken över huvud användbar taget var för att i en industriell tillverkning med tillräcklig grad säkerhet kunna avskilja av HIV ur blodråvaran.

I detta kapitel gör Preconativutredningen en sådan utvärdering. För innehållet i huvudsak utredningens svarar experter.

5.1 Allmänna

synpunkter

Hydrofobgeltekniken tillhör metoder som brukar rubriceras som Hydrofobic interaction chromatography HIC och ingår i arsenalen av aftinitetskromatografiska hjälpmedel för separation och karakterisering av äggviteämnen, proteiner. l HIC utnyttjar man olika proteiners hydrofoba; dvs. vattenavvisande egenskaper vid olika saltkoncentrationer. När man använder HIC för separation av proteiner kombineras vanligtvis HIC med annan separationsteknik t.ex. jonbytarkromatograti, geltiltrering eller

andra afñnitetskromatografiska metoder, för

att man skall uppnå önskade separations- och reningseffekter. HIC har ibland också använts för studier av virala proteiner. I det aktuella sammanhanget nu var avsikten att med

ett HIC-steg ta bort HIV humant immunbristvirus

ur en blodplasmapre-

paration. Den aktuella hydrofobgeltekniken har Kabi tidigare med av framgång använts för att avlägsna hepatit B virus ur blodplasmapreparav

tioner. Octanohydrazid-Sepharose 4B, Kabi använts för att avlägsna som av HIV från Preconativ, kan enklast beskrivas gelliknande substans som en grundmaterial eller matrix Sepharose 4B till vilket octanohydramed ett z.id kopplats. Denna koppling har för Kabis räkning utförts av Phar- macia. Octanohydrazid-Sepharose 4B ingår inte bland de material för HlC Pharmacia säljer. Gelen används uppslammad i en saltlösning som med hög jonstyrka och packas i glaskolonn. I de nedan refererade en aktuella experimenten har den höga jonstyrkan erhållits med hjälp av en ammoniumbikarbonatbuffer 0.75 mol1. Faktorer som påverkar en hydrofobgels bindningsförmåga är: vilken proteinbindande ligand eller bindande komponent används i det aktuella fallet: octanohydrazid som att bilda kedjor med 8 kolatomer stickande ut från Sepharosesom genom matrix fångar hydrofoba proteiner, 2. den relativa mängden av upp

liganden, saltkoncentrationen, 4. pH och 5. vid vilken temperatur som

reaktionen utförs. Den proteinlösning skall studeras får passera som glaskolonnen och i närvaro den relativt höga saltkoncentrzitiogenom av metoden brukar också betecknas saltpromoted ads0rption nen som kommer hydrofoba proteiner att bindas till liganden och stanna i gelen. Metoden tillåter därför avlägsnandet hydrofoba proteiner ur en proteinav haltig lösning preparation blodproteiner. Om man sedan önsk t.ex. en av återvinna de hydrofoba proteinerna från gelen kan detta ske genom att ar vätska med låg saltkoncentration sänker ionstyrkan i gelen, får rinna som igenom kolonnen. Bindningen till liganden kommer att försvagas när jonstyrkan sjunker, proteinerna lossnar och de frisatta proteinerna rinner

glaskolonnen med vätskan eluatet. ut ur Förutsättningen för hydrofobgelmetoden skall kunna användas för att att blodplasmapreparation är att vissa virus sin yta avlägsna virus ur en har proteiner med hydrofoba egenskaper och därför kan bindas till ligan-

den i gelen. Mängden hydrofoba proteiner kan avlägsnas ur en lössom ning är emellertid avhängig bl.a. mängdfêirhällandena mellan liganden av studerade proteinet. Är den relativa mängden liganden för och det av liten eller är bindningsförmâgan hos liganden för kommer proteiner svag kunna glaskolonnen utan att med liganden. Samma förpassera reagera hållanden inverkar på förutsättningarna för att med hydrofobgel skall man kunna avlägsna virus. Eftersom virus binds till gelen genom att proteiner i viruspartikelns med liganden i gelen, är mängden virus som yta reagerar binds beroende hur stark bindning etableras mellan virus ytproteiav som

ner och liganden och, som nämnts, mängdförhållandena mellan ligand av

och virus. Ligandens relativa bindningsförmága och mängden virus i den

ursprungliga plasmapreparationen blir således avgörande för hydrofob-

gelmetodens effektivitet. Pharmacias beskrivningar av HIC framhåller den

utförliga utprovning varje variabel i metoden kräver som för en optimal

användning av HIC, speciellt när HIC ingå avses som ett industriellt

tillverkningssteg.

Virus brukar på grundval genetiska, av strukturella, biokemiska och

biologiska särdrag indelas i familjer. Indelningen bygger bl.a. på olik-

heter i viruspartiklamas struktur och kemiska sammansättning. Dessa

olikheter avspeglas också i viruspartiklamas kemiska ytegenskaper. Ytan

på viruspartikeln kan vara sammansatt av flera proteiner eller, för som t.ex. HIV, bestå av fettmembran i vilken proteinkomplex en stora för-

sedda med grenade sockerstrukturer, glykoproteiner, sitter förankrade.

Proteinkomplexen på virusytan har både hydrofila och hydrofoba kompo-

nenter. De mest utåt riktade delarna, glykoproteinerna, är hydrofila.

medan mer hydrofoba komponenter återfinns längre mot och inuti

viruspartiklamas fettmembran. Hur starkt en viruspartikel som HIV binds

till liganden i HIC beror därför bl.a. på i vilken utsträckning de som hydrofoba komponenterna hos proteinema exponeras pá viruspartikelns

yta.

HIV är ett virus är genetiskt instabilt. som Särskilt gäller detta viruspar-

tikelns hydrofila ytproteiner. De hydrofoba delarna membranproteiav

nema är visserligen genetiskt sett stabila mer men man kan inte utesluta

att det i viruspopulation också kan förekomma en viruspartiklar med

avvikande ytegenskaper och annorlunda reaktionsegenskaper i t.ex. en

hydrofobgel. Teoretiskt kan därför man inte utesluta att det kan förekom

ma HIV-partiklar med generellt lägre grad av hydrofobicitet medför som att ett antal kan passera hydrofobgelen utan bindas till liganden att och att

det kan förekomma olikheter i styrkan av bindningen till ligand en mellan laboratorieframställt och naturligt förekommande, vilt virus.

Bindningen till liganden kan te sig annorlunda med experimentellt fram-

ställt HIV än med virus förekommer som i blodet hos en HIV-smittad

individ.

Konsekvenser vad av som ovan nämnts blir bl.a. att för användning av HIC industriellt krävs omsorgsfull en utprovning och metodutvärdering,

och att utprovningen så nära möjligt som mäste efterlikna produktions-

metodiken. För utvärdering hydrofobgelmetodens av användning för att

avlägsna HIV från blodplasma har ringa man nytta av erfarenheter som gjorts med ett annat virus. Hepatit B virus är alltför olikt HIV för att

kunna än mycket begränsad information om metodens effekge mer en tivitet när det gäller HIV. Den genetiska instabiliteten hos HIV medför att det även efter omfattande utprövning ändå kan kvarstå osäkerhet om en de experimentellt erhållna resultaten täckande information om ger en metodens tillförlitligheti industriell produktion. Dessa förhållanden gör att kan känna allmän tveksamhet inför man en själva det vetenskapliga konceptet, användandet HIC som metod för av avlägsna ett infektiöst virus befarar kan finnas i råmaterialet att som man till preparation skall injektion i samband med medicinsk en som ges som behandling. Kabis kunskaper hydrofobgelmetodens skonsamhet mot koagulaom tionsfaktorema och Kabis goda erfarenheter metodens effektivitet för av avlägsna hepatit B smitta blodpreparationer i förening med föratt ur hållandet att hydrofobgelen redan förekom industriellt på Kabi som ett processteg verkar emellertid ha varit avgörande för att man i början av 1985 det obehövligt att vänta med försäljningen av Preconativ till ansett dess hydrofobgeltekniken metod för att utesluta HIV-smitta i prepasom fullt utvärderad eller att komplettera framställningsmetodiken ratet var ev virusinaktiverande teknik. Sannolikt måste ansvariga på Kabi med annan ha varit medvetna att erfarenheterna från hydrofobgelmetodens effekom tivitet i samband med hepatitvirus inte direkt användbara inför HIVvar problemen. Detta framgår bl.a. i minnesanteckningar från det i avsnitt 4.15 redovisade sammanträdet mellan Kabi och SLA. Och denna osäkerhet låg givetvis också bakom initiativet till studierna av bindningen av HIV i Octanohydrazid-Sepharose 4B gel påbörjades i samarbete med som Karolinska Institutet KI. Varken Kabi eller några andra kände 1985 till

den uttalade genetiska instabiliteten hos HIV.

5.2 Kabis till på KI uppdrag virologerna

1-6

Deras experiment

1985 fanns det endast forskargrupp i Sverige som hade kunskap om en odling HIV i cellkultur och metodik för att bestämma HIV:s infekav om tivitet, kvalitativt och kvantitativt. Vid KI:s institution för virusforskning

arbetade Eva Maria Fenyö och Birgitta Äsjö, då universitetslektor

respektive forskningsassistent. Båda flö. vid samma tid också HIVvar forskningskonsulter Statens Bakteriologiska Laboratorium SBL. Allt arbete med infektiöst HIV utfördes i SBL:s risklaboratorium. Kabi inskade utvärdera hydrofobgelmetodens användbarhet för att avlägsna HIV ur

blodplasma, ett problem fatt internationell uppmärksamhet efter fall som med HIV-smitta i USA och Europa bland hemofiliker fått koagulasom tionsfaktorpreparat. Kabi tog därför kontakt med professor Erling Norrby vid Klzs virologiska institution. Ett avtal ingicks den 30 maj 1985, enligt

vilket Fenyö och Åsjö åtog sig att och konsulter

som experter externa för Kabis räkning experimentellt utprova hydrofobgelmetoden som, vilket förtjänar upprepas, redan fanns införd i produktionen för att avlägsna hepatit-smitta från blodplasmapreparationer. Norrby Överlät de facto

arbetsledningen vid utvärderingen till Fenyö.

Fenyö var i hög grad självständig, vetenskapligt väl en kvalificerad forskare. Hon var dessutom den för forskning och arbete med som retrovirus den virusfamilj till vilken HIV räknas den kompetenta var mest

och som hade de erforderliga specialkunskapema. Åsjö den

var som var mest förtrogen med den tekniska delen arbetsuppgiften. av I praktiken

blev det därför Åsjö tekniskt utförde det experimentella

som arbetet. Resultaten diskuterades med Fenyö muntligt informerade Norrby som om hur arbetet fortskred. Det fanns inga ekonomiska intressen för Fenyö och

Äsjö inlagda i avtalet, uppfattade de uppgiften

snarast som ett uppdrag som de kände sig skyldiga att ta sig eftersom de då var Sveriges enda experter med de för arbetet adekvata kunskaperna.

De tvâ första experimenten utfördes i april och juni 1985. Försöken var

upplagda som smâskaleförsök med 10 ml gel och med l-llV som framställts på laboratoriet. Kabi såg försöken ett slags belastningstest för som att utröna hur mycket virus kunde tillföras kromatografikolonnen som per rnl gel utan att virus passerade gelen. Man avsåg arbeta med genom att en 10.000 gånger större virusmängd än den bedömde kunde som man vara den maximala om en plasmapool i produktionen skulle visa sig vara HIV-innehållande. En svaghet i försöksuppläggningen noterades snart. Det var svårt att på laboratoriet producera tillräckligt mycket virus för att ett tillfredsställande stort testomrâde skulle kunna studeras. Kontaktper-

sonema Kabi Einarsson och Mikaelsson hölls fortlöpande informera-

de om försökens utveckling. Försöken avrapporterades av Fenyö och

Åsjö och rapporten, daterad den 8 augusti

1985, skickades till Kabi den 13 augusti 1985. I rapporten står bl.a. slutsatsen att l-Iydrofobgelen binder 93.3 95% HIV tillsattes Preconativet. - av som Denna reducering räcker inte till att eliminera 6xl03 HIV, följaktligen kan infektiöst virus påvisas iFaktor IX preparat renats fram hydrofob gel. som genom Formuleringen att infektiöst virus påvisas i Faktor IX preparat som renats fram genom hydrofob gel kan, Kabi som påpekat, anses mindre väl vald eftersom kan uppfattningen HIV påvisats man att i den färdiga produk-

Så inte fallet vad konsulterna ville meddela var att försöksten. var utan tillförts HIV, motsvarande 6000 enheter, inte förmått binda gelen som denna mängd att liten mätbar mängd virus passerat kolonutan en men

nen. Försök 1 och 2 betraktades Kabi s.k. pilotförsök och anmärkav som reduceringen infektiöst virus ofullständig ledde inte till ningen att av var reaktioner inom Kabi. Snarare noterade att gelen band HIV, större man och det i sådan omfattning att det skäl att fortsätta utvärderingen av var hydrofobgelmetoden. En bindningskapacitet motsvarande 93 % ansågs

resultat. Emellertid bedömdes försöken, så som de utförts som ett gott metodik använts, tekniskt sett ofullkomliga. I KI och med den som vara hand önskade större mängder virus för vidare försök samt en första man kvantifiering infektiöst HIV. En ansträngning att få virus i större bättre av mängd från USA misslyckades pâ grund att virusmaterialet skadades av

Man beslöt då att Åsjö skulle fara över till Center for

under transport. Control CDC i Atlanta, USA, för att där i samarbete med dr Disease McDougal utföra försök 3 och 4. McDougal hade vid denna tid J.S. utvecklat kvantifieringsmetod för HIV väsentligt mer känslig en som var metodik stod till buds på KI. Från denna tid blev Fenyös än den som deltagande i utvärderingen perifer och arbetet blev till största delen mer

avhängigt Åsjös insatser.

Åsjö till CDC i september 1985. Försöken 3 och 4 genomfördes

reste på CDC, och kompletterades med försök 5 och 6 efter hemkomst. Samtliga försök kunde utföras med större mängder virus och med den känsligfrån CDC. Kabi erhöll fortlöpande information resulare metodiken om

försöksresultaten avrapporterades formellt Åsjö och Fenyö

taten men av 16 maj 1986. Slutsatsen blev att i försök 3 och 4 erhölls en först den

reduktion virus motsvarande 2,5 senare ändrat till 26 respektive 20,6

av gånger. Reduktionen ansågs inte säkert kunna tillskrivas hydrofobgelens virusbindande förmåga kunde bero artefakter. Således enligt vâr utan bedömning är hydrofobgelens bindningskapacitet för l-llV marginell om någon. Det bör emellertid observeras att när rapporten skickades var ens redan överföring HIV-smitta till blödarsjuka i samband med Preconaav tivbehandling i Sverige ett faktum.

försök skickades från Fenyö och Åsjö

En slutrapport gällande samtliga den lO oktober 1986. I denna görs ett tillägg till kommentarerna och slutsatserna från den 16 maj 1986. l tillägget har räknat om sifferman värdena från försöken 3 och 4. Man finner att tidigare angiven reduceförsök inte borde angivits 2,5 utan 26 gånger jmf ring i 3 vara som ovan. Men avslutas med orden: Således vår tidigare bedömrapporten

ning att hydrofobgelens bindningskapacitet för HIV är marginell om ens någon kvarstår. Denna slutsats grundar sig på enda försök ett 3 och även där på extrapolerade värden. Det bör återigen i baknoteras att grunden fanns då de fyra fallen HIV-smitta. av Det fanns en åsiktsskillnad framträder á sidan, som ena konsulternas från KI uppfattning hur försöksresultaten skulle tolkas och, å andra sidan,

Kabis tolkning av resultaten. Man kan anta att denna skillnad i bedöm-

ningen blev än accentuerad när fallen HIV-smitta mer av blev kända. Fenyö synes emellertid hela tiden ha tvekat inför hydrofobgelens förmåga att binda HIV. Hon ansåg sig givetvis inte ansvarig för hydrofob-

gelmetodens funktion i Kabis produktion och hade redan i rapporten den 8 augusti 1985 anmärkt metodens begränsning. Å om andra sidan hade försöken 1 och 2 visat hydrofobgelen band att HIV och hon hade då själv inte bedömt att situationen alarmerande. var Hon säger sig ha levt i

tron att Kabi arbetade med testat blod. Kabis företrädare uppfattade sig som mer kvalificerade än konsulterna när det gällde bedömningen av den biokemiska metodiken och gjorde sin resultatbedömning ur rent biokemisk synvinkel. Med det betraktelsesättet ansåg de resultaten att var lovande och reagerade inte inför det memento som trots allt också kan ut-

läsas ur ÅsjöFenyös första Kabis företrädare

rapport. synes ha varit

ovana med den siffermässigt stora variationen i försöksresultaten, som fanns speciellt i försök l och 2 även i de försöken. men senare De var benägna, när försöken 3-6 analyserades, använda att en resultattolkning

som reducerade försöksfelet medan konsultema, kanske i första hand Fenyö, hade en tolkning gjorde dem tveksamma som mer till hydrofobgelmetoden virusavlägsnande teknik. Kabi som ansåg dessutom att flera

av uträkningarna som konsultema utfört felaktiga. var

Det bör nämnas att Äsjö och Fenyö eniga i sin bedömning

var av resultaten och att diskussionerna med Kabi Mikaelsson och Einarsson fördes i en vänskaplig anda och gällde snarare principerna för tolkningen av resultaten än risken för att l-llV skulle kunna överföras med koagulations-

faktorpreparat. Man får intrycket åsiktsskillnaderna att avspeglar principiellt olika uppfattningar: praktisk, en teknisk uppfattning hos företräd-

arna för Kabi och en, mot bakgrund erfarenheter från hantering av av infektiösa virus, traditionellt försiktig hållning hos konsultema. mer Lik-

nande synpunkter har framkommit också under utredningens samtal med

de olika företrädarna.

Kabi har på utredningens begäran sammanställt skriftlig resultatanaen lyst Kabi synes genom sin resultatanalys ha styrkts i sin uppfattning att HIC med octanohydrazid Sepharose 4B, som var skonsamt för koagula-

tionsfaktorema, också tillfredsställande effektivt som ett HIV-avlägsvar nande steg i produktionen. Fenyö förefaller inte ha varit angelägen om att medverka i den vetenskapliga rapport beslöt skulle utarbetas basis av försöken som man 1-6. Rapporten nådde bara till manuskriptstadiet innan HIV-fallen efter Preconativbehandling blev kända, och rapporten blev aldrig publicerad. I

manuskriptet, daterat den 14 1986, fastslås emellertid Åsjö,

mars av Einarsson och McDougal att The present study shows that the hydrophobic technique capable to reduce HIV added to the factor IX con-

by than lO4-fold, which should provide good margin of

centrate greater a safety. Denna uppfattning metodens effektivitet anger Kabis ståndom punkt sá den innan fallen med HIV-överföring efter Preconativsom var behandling blev kända. Diskussionerna mellan Kabis representanter och konsulterna intensifierades därefter än mer och fortfarande råder i huvudsak åsiktsskillnader beträffande resultattolkningen. Man samma lyckades således varken 1986 eller komma fram till en gemensam senare slutrapport. Senare har Kabi 1988 i samarbete med Electronucleonics

Inc. USA tagit fram försöksresultat minst 104A infektiösa

som anger att enheter HIV kan avlägsnas från experimentellt infekterat Preconativ av hydrofobgelmetoden. Bl.a. mot den bakgrunden anser Kabi att genom visat att den citerade slutsatsen om den virusreducerande törman ovan mågan hos hydrofobgelmetoden jmf med manuskriptet till den vetenskapliga rapporten var berättigad. Som tidigare nämnts fanns hydrofobgelmetoden redan i användning i Kabis produktion 1985 för blodplasma avlägsna hepatit B virus. att ur Försöksserien 1-6 komplicerad och svår att genomföra och det tog var därför lång tid innan försöken var genomförda. Uppenbarligen Linden derade man risken för att svensk blodplasma skulle innehålla HIV. Sann-

olikt medverkade detta till att FenyöÅsjös avrapportering den 8 augusti

1985 inte Kabi upptogs incitament till en omvärdering av hydroav som fobgelmetoden. Konsulternas betydelse i forskningssamarbetet har uppenbarligen av Kabi uppfattats i första hand, teknisk hjälp. Fenyös tveksamhet som, en inför hydrofobgelmetodens effektivitet synes kanske bl.a. därför ha kommit i bakgrunden. Om det hade gällt att nyintroducera en metodik inte fallet utvärdera redan accepterad teknik måste försök som nu var en - 1-6 bedömas som ett otillräckligt underlag. Försöken 1 och 2 ansågs pilotförsök, ett de övriga fyra försöken blev tekniskt sett mindre vara av bra, alltså återstod av försöksuppläggningen ett underlag baserat endast tre invändningsfria försök.

I april 1986 fick professor Göran Wadell SLA:s uppdrag att utvärdera

hydrofobgeltekniken. Det var då redan känt att smitta överförts med Preconativ. Wadell pekar på flera svagheter i törsöksuppläggningen mängden virus använts i försöken, som att det är svårt att helt efterlikna produktionsmetodens förhållanden, de problem som kan uppstå genom att preparationema sådana är mycket proteinrika, som m.m.. Han säger sig ha svårt att bedöma metodens tillförlitlighetoch anser att en värdering av en tveksam metod i situation då fall en av överföring av HIV-smitta redan år kända knappast förefaller meningsfull

5.3 Mängden HIV i blodplasma

Det finns ett stort antal metoder som kan användas för att påvisa närvaro av virus och mäta viruskoncentrationer. Vilken metod väljer beror man på vilket virus och vilken viral aktivitet som skall studeras. Metodema kan eller mindre vara mer känsliga. Generellt gäller att det endast i undantagsfall går att påvisa närvaro av enstaka viruspartiklar. Vanligtvis använder man sig mått av som anges med olika slag av enheter. För mått på infektiositet används

ofta enheten IDSO. En lDso är en enhet som

motsvarar ett 50 % anslag i de cellkulturer eller djur som infekterats. Infektionsenheter är emellertid relativa begrepp, och kan därför variera beroende på vilken metodik som använts och metodikens känslighet. En

IDSO kan således bestå av några enstaka till tusentals, ibland miljontals

viruspartiklar, inte bara beroende vilket virus som studerats utan också avhängigt vilken bestämningsmetod som använts. Resultat erhållna med olika metoder kan därför vara svåra att jämföra.

HIV tillhör de virus det är svårt som att bestämma kvantitativt. 1985 var detta mycket svårt. Känsligheten hos de metoder som man då använde var låg och metodfelet liksom stort, osäkerheten i bestämningama. Som exempel kan man anföra uppgifter från 1985 som angav att en 1050 motsvarade allt ifrån 100 HIV-partiklar Petricciani et al, Lancet, 1985, till 10.000 partiklar McDougal et al, J.Immunol.Methods, 1985. Än svårare har det varit att uppskatta antalet infektiösa viruspartiklar i blodet hos en HIV-smittad individ. Dels kan mängden virus variera under sjukdornsförloppet, dels är metodiken osäker och dels finns en stor och vari-

erande mångd av det virus kan påvisas i blodet som inuti vita blodceller och är inte mätbart som fritt virus i blodplasma. Med modern s.k. PCR teknik har uppskattat HlV-infekterat man att blod kan innehålla ll miljoner viruspartiklar ml Piatak per et al, Science, 1993.

1985 ansåg HIV ett relativt sett mindre smittsamt virus. Anman att var byggde till del på iakttagelser den förhållandevis modesta tagandet om smittsamheten vid sexuell överföring HIV-infektionen men också av i vilken utsträckning hepatit B virus innehållande blod jämförelser av som AIDS-sjuka patienter kommit att orsaka smittoöverföring i och blod från samband med olyckshändelser med nålsstick, injektioner, m.m. Hepatitinfekterat blod verkade mycket smittsamt än blod från HIV-invara mer Vi smittsamheten blod från HIV-infekterade fekterade. vet numera att av väsentligt underskattad och att under vissa förhållande HlV-infekterat var blod sannolikt kan innehålla stora mängder infektiöst virus. Kabi har framfört 1985 utgått från antagandet att IDSO motsvarade 100 att man en viruspartiklari försöken l-2. Försöksresultatet att ungefär 93 % av angav till glaskolonnen tillsatt virus fastnade i gelen. Med Kabis uppfattning om hydrofobgelmetodens virusavlägsnande förmåga och Kabis kalkyl baserad

på försöksresultaten detta beräkningen att ml gel kunde binda ca gav en 56.000 viruspartiklar. Hydrofobgelkolonnen vid framställningen av Preconativ skulle, enligt Kabis bedömning, komma att utsättas för endast ett tiotal viruspartiklar m] gel. Man räknade därför med att man hade en per säkerhetsfaktor innebar att 5000 gånger mer virus kunde tas upp som ca kolonnen än vad trodde preparationen skulle kunna innehålla. av man ev. Med hänsyn även till den virusreducerande effekten av övriga steg i produktionen Preconativ beräknade Kabi 1986 att endast en miljondels av IDSO skulle kunna finnas kvar ml i preparatet och att detta skulle per motsvara viruspartikel 10 liter 10 000 ml Preconativ. en per Vi vet att detta felbedömning. En orsak till felbedömningen nu var en kan ligga i människan är avsevärt känslig för HIV-infektion än att mer cellodlingar, och att endast bråkdel infektionsenhet i cellodlingsen av en bestämningarna behövs för att etablera infektion hos människa. Men än sannolikt är att mängden infektiöst HIV i blodplasma från en HIVmer infekterad individ vida översteg vad Kabi, och andra, 1985 antog vara troligt. I efterkalkyler har Kabi beräknat, att med antagandet att en ml

plasma från HIV-infekterad blodgivare innehåller 10 miljoner en

viruspartiklar se tidigare ref Petiak et al, skulle den slutliga produkten

Preconativ kunna innehålla infektiös viruspartikel per ml. Det är en kanske mot denna bakgrund, och med beaktande av mängden preparat i samband med koagulationsfaktorbehandling, som fallen med som ges smittoöverföringen med Preconativ kan sin förklaring.

Sammanfattande kommentarer

Octanohydrazid Sepharose 4B gelen har framställts för Kabis räkning av

Pham1acia. Kabi hade 1985 goda erfarenheter att med hjälp hydroav av fobgelkromatografi kunna reducera hepatit B virus i blodplasmafrak-

tioner. Erfarenheterna gällde emellertid hepatitvirus och för metodens

användning mot HIV-smitta krävdes en ny och omfattande utprövning.

Hydrofobgelmetoden redan införd var som ett steg i framställningen av Preconativ när fallen koagulationsfaktoröverförd av HIV-smitta i USA

och Europa gav Kabi anledning experimentellt att undersöka metodens

ñnnâga att reducera mängden HIV som tillförts Preconativpreparaen tion Kunskaperna 1985 den troliga förekomsten om av HlVsmittade i

Sverige ledde till antagandet att högst l 1000 plasmadonationer per skulle kunna komma från en HIV-infekterad donator och att mängden virus i en HIV-infekterads blodplasma relativt var liten. Produktionen Preconativ av fortgick därför oberoende av den påbörjade utvärderingen hydrofobav gelmetodens effektivitet för att avlägsna HIV.

Beredskapen i den händelse hydrofobgelmetoden inte fungerade så som

man förväntade förefaller ha varit låg. Sedan våren l985 visste man att

värmebehandling faktor lX-preparat av kunde nyttjas utan förhöjd trombosrisk biverkning, stam men utprövning av värmebehandling för att inaktivera HIV synes inte ha ingått i planeringen. Från och med den

15 november 1985 reducerades risken för HIV i Preconativ att genom Kabi endast använde blod från HIV-negativa donatorer.

Utfallet av försöksserien, utfördes som i samarbete med Klzs virus-insti

tution, tolkades från början olika av konsultema och Kabi. Inom Kabi ansågs resultaten tala för att hydrofobgelmetoden fungerade så som man

förväntat. Men inte heller konsulterna från Kl menade att de första resul-

taten som de visserligen ansåg visade den - att virusbindande förmågan

hos hydrofobgelen endast måttlig alarmerande, var - var eftersom de,

åtminstone Fenyö, förmodade att Kabi endast använde sig av testat blod. Före fallen med HIV-infektion hos Preconativbehandlade patienter förev faller först inte heller ha lett till några allvarliga övervägan-

den om införandet alternativa, av virusinaktiverande metoder.

Invändningar kan det resas mot vetenskapliga konceptet: att förlita sig ,på

en för ändamålet oprövad affmitetskromatografisk metodik för att för-

hindra överföring så allvarlig sjukdom av en som AIDS. De många resul-

tatinfluerande variablerna i HIC kräver utförlig utprovning för att man

skall nå optimal effekt metoden. Kabi förlitade av sig hydrofobgel-

metoden i sin produktion Preconativ av utan att ha en invändningsfri

vetenskaplig utvärdering metoden som ett HIV-avlägsnande säkerhetsav steg. Det är viktigt att komma ihåg att hydrofobgelmetoden fanns införd i Kabis produktion för att förhindra hepatit-smitta i Preconativ när utvärderingen metodens effekt på HIV påbörjades. Kanske förhållandet att av metoden redan fanns i produktionsprocessen hämmade övervägandena om införandet alternativa ocheller kompletterande metoder och åtgärder. av Kabi liksom andra på fältet verksamma felbedömde 1985 smittsamheten och mängden HIV i blod från HIV-infekterade individer. Troligtvis innehöll den infekterade satsen râplasma avsevärt mer virus än vad Kabi av laborerat med i sina kalkyler. Det är möjligt att produktionskolonnens överbelastad och släppte igenom infektiöst virus. Även hydrofobgel blev andra förklaringar är emellertid möjliga.

överväganden

angående Kabis roll

i Preconativärendet

När det gäller Kabis agerande och ansvar i Preconativärendet har utredningen inriktat sin granskning framför allt på följande frågor, nämligen Kabis användande hydrofobgelmetoden av för virusinaktivering, Kabis marknadsföring Preconativ framställt med denna av metod, Kabis informationsansvar gentemot SLA samt Kabis blandning av testad och icke testad blodplasma i tillverkning. samma

6.1 Användande

av gelmetoden för inaktivering

av HIV

Gelmetoden har närmare beskrivits i föregående kap. Den utgörs av en reduktionsmetod innebär att virus avlägsnas som genom bindning till en gel. Teoretiskt kan reduktionsförfarandet tänkas bli upprepat i ett stort antal led sâ att blodplasman helt befrias från virus. I praktiken kan det dock inte med 100-procentig säkerhet garanteras att alla viruspartiklar avlägsnas. Varje partikel som blir kvar i plasman behåller sin smittoeffekt oförändrad. Här skiljer sig gelmetoden från värmebehandlingsmetoden som påverkar samtliga viruspartiklar i blodplasman och oskadliggör deras infektivitet. Värmebehandling utförd - vid rätt temperatur och under tillräckligt lång tid är på så sätt klart överlägsen - en metod när det gäller virusinaktivering.

Vid valet av reningsmetod måste också andra omständigheter vägas in. Reducering gelmetoden påverkar i huvudsak genom inte blodplasman på annat sätt än att det skadliga viruset adsorberas bort. Med uppvärmning förhåller det sig annorlunda. Blodfaktorkomponentema kan ta skada eller förlora i effektivitet. En ökad risk för blodplasman att kan framkalla blodpropp har också diskuterats. Dessa problem var i mitten pâ 1980-talet mest uttalade beträffande faktor IX-preparat. Värmebehandlade sådana preparat kom ut på marknaden först 1985 men slutlig utvärdering när det gällde HIV skedde Innan fått klart för sig senare. man vid vilken temperatur och under hur lång tid värmebehandlingen skulle ske inträffade

HIV-överföring även med värmebehandlade i dessa fall utländska prepa- Från mitten 1985 får dock dessa problem anses i stort sett överrat. av

vunna. Kabi hade infört gelmetoden i sin produktion redan 1983, då för att avlägsna hepatit B virus blodplasman. Erfarenheterna betecknades som ur goda och lades till grund för Kabis beslut att använda metoden mycket också för reduktion HIV. Frågan är Kabi i det läget överskattade av om sina tidigare erfarenheter metoden och gjorde för lättvindig parallell av en mellan reducering hepatit-virus och reducering HIV. I den riskav av värdering Kabi måste göra kunde möjligen viss risk för hepatit B som en eftersom den sjukdomen är mindre allvarlig. Motsvarande accepteras riskbedömning borde inte kunna göras för HIV enligt vad man visste som redan 198485 ledde till dödlig sjukdom utan möjlighet till adekvat en behandling. Utredningen vill dock inte kritisera Kabis åtgärd att fortsätta att använda gelmetoden i sin produktion i förhoppning att den också skulle reducera HIV. De altemativ stod till buds med värmebehandling var vid den som tidpunkten, 1984, inte självklart säkrare och någon utvärdering av värmemetoden beträffande HIV förelåg inte. Kabi hade också ledande som tillverkare blödarmedicin i Sverige att ta hänsyn till det behov av konav tinuerlig tillgång på faktor VIII- och faktor IX-preparat som förelåg. En

avvägning fick således också ske mellan att tillhandahålla ett preparat inte i alla avseenden dokumenterat riskfritt och att inte tillhandasom var alls. Det skulle kunna äventyra de blödarsjukhålla något preparat senare as liv och hälsa. Det bör också framhållas att det vid denna tid inte hade förekommit

särskilt många fall HIV i Sverige. Totalt hade 16 fall anmälts t.o.m. av det hade ännu inte hittats någon HIV-smittad bland 1984 men person landets blodgivare. De begränsade kunskaperna om förekomst av HIVsmittade blodgivare ledde till att högst l 1000 plasmadonationer anper kunna komma från HIV-infekterad donator och att mängden virus i togs HIV-infekterad blodplasma var relativt liten. en Den 20 februari 1985 blev det emellertid känt att man upptäckt en blodv givare visat sig HIV-positiv. Frågan uppstår om det i detta läge som vara invändningsfritt Kabi fattade beslut att fortsätta behandla faktor var att om lX-preparatet, Preconativ, med gelmetoden samtidigt som Kabi beslöt att omgående införa värmebehandling faktor VIII-preparatet, Octonativ. av Kabi hade visserligen kommit längre i förberedelserna för värmebehandling Octonativ och funnit att gelmetoden inte i alla avseenden av lämplig för Octonativ eftersom gelen band också en del faktor Vlllvar

komponenter, beslutet måste i första hand men ses som resultatet av en riskavvägning. Huruvida det i detta läge var riktigt av Kabi att göra en annan riskvärdering beträffande Preconativ och låta tillverkningen fort-

sätta med bibehållen rening endast gelmetoden genom kan naturligtvis

sättas ifråga. Kabi har hänvisat till gelmetodens teoretiska överlägsenhet

och till de framgångar Kabi hade haft med metoden som vid rening från

hepatit B virus. Vidare har Kabi erinrat om de komplikationer som värmebehandling enligt vad man vid den tiden visste kunde ha för faktor

IX-preparat. Kabis ställningstagande framstår mot bakgrund dessa av förhållanden och den kunskap då hade som man om HIV:s smittsamhet

som förståeligt. En viktig omständighet i sammanhanget är att det vid den

tidpunkten inte framkommit några ifrågasättanden gelmetodens av tillförlitlighet från något håll, en omständighet jämte föreliggande som -

information hade betydelse för SLA:s - medgivande den 12 1985 mars till Kabi att fortsätta med gelmetoden vid

Preconativframställningen.

Att Kabi och SLA överens gelmetoden var om att skulle utvärderas

beträffande dess effekt på HIV förändrar inte utredningens slutsats. Det

kan visserligen sägas att utvärdering rimligen bör föregå ett beslut om

godkännande. Hade t.ex. Preconativ inte redan varit registrerat som far-

macevtisk specialitet hade förutsättningar sannolikt inte förelegat för en

registrering förrän resultatet utvärderingen av förelåg klar. I och med att

preparatet redan var registrerat och ytterligare att en reningsmetod hade

aktualiserats därefter följd som av en ny smitta, låg det inte något hand-

läggningsmässigt felaktigt i utvärderingen

att skedde under tiden som

preparatet var tillgängligt på marknaden.

Med hänsyn till den vikt som SLA mycket tydligt lät Kabi förstå att

SLA knöt till utvärderingen får det ha ålegat Kabi med kraft anses att och

med användande av minsta möjliga tid genomföra utvärderingen. Det är

möjligt att denna skulle ha kunnat ske i högre ett tempo än vad som blev

fallet. Studierna dock mycket komplicerad var av natur och krävde till-

gång till extern expertis, säkerhetsutrustning

och särskild teknik som inte

var tillgänglig i Sverige. Kabi kan knappast klandras för någon

försummelse i detta avseende.

6.2 Kabis tillhandahållande Preconativ under

av

utvärderingstiden

Att det skulle dröja ganska lång tid innan resultatet den i april 1985 av startade utvärderingen gelmetoden skulle föreligga måste ha stått klart av för både Kabi och SLA. Erfarenhetsmåssigt kräver valideringsverksamhet detta slag tidsåtgång uppemot ett år eller mer. Detta förhållande av en inte ha aktualiserat frågan huruvida det lämpligt att under tiden synes var tillhandahålla Preconativ på marknaden. Inte heller har det ansetts motiverat att i FASS-texter beskriva att risk för överförande av HIV inte kunde helt uteslutas. En sådan text fanns beträffande hepatit t.0.m. 1985 års FASS. Fr.0.m. 1986 års FASS endast följande: För att ytterligangavs reducera risken för överföring hepatitvirus och HIV har i produkare av tionen införts ett specifikt reningssteg baserat på affinitetskromatografi. Det har inte heller i det material utredningen förfogat över framgått som att Kabi eller SLA på något sätt varnade läkare och patienter för risken för HIV-smitta vid behandling med Preconativ. Nu i efterhand kan det sägas att det borde ha varit på sin plats med en sådan varning. I varje fall är det svårt att förstå varför den tidigare FASS-texten beträffande hepatit inte återkom i senare årgångar med samlydelse också för HIV. Det kan visserligen sågas att varje behandma lande läkare själv borde kunna dra slutsatser angående risken eftersom Preconativ framställs humanplasma. Sådana slutsatser drogs dock inte. av Den patient smittades Preconativ vid operation i september som genom en 1985 har inför utredningen uppgivit att han inte fick någon som helst varning för smittrisk Preconativ inför operationen. Skulle en vargenom ning utfärdas får ansvaret för detta i första hand åvila Kabi. Att Kabi inte vidtog någon åtgärd får tillskrivas Kabis vid denna tid stora övertygelse gelmetodens effektivitet, uppfattning fann stöd i SLA:s medom en som givande till Kabi att även i fortsättningen använda metoden. Det har i annat sammanhang framhållits att försäljningen av Preconativ borde ha licensbelagts i avvaktan på utvärderingen av hydrofobgelmetoden och att Kabi borde ha tagit initiativ till en sådan åtgärd. Man skulle därigenom göra behandlande läkare observanta på de risker som behandling med Preconativ skulle kunna ha med avseende på överföring smitta. Ett beslut licensbeläggning skulle emellertid förutsätta att av om registreringen Preconativ drogs tillbaka. Det kan inte uteslutas att SLA av i ett sådant läge hade aktualiserat frågan samma åtgärder också för om andra blodbaserade preparat, t.ex. Octonativ. Det är vål känt att SLA vid denna tidpunkt hade uppfattningen att såväl vårmebehandling som

behandling med hydrofobgelteknik hade sina förtjänster men också sina brister och att ingen metod egentligen var bättre eller sämre än den andra. Ingrepp av så allvarlig natur indragning registrering som av av ett preparat framställt med den metoden skulle därför möjligen ha kunnat ena initiera indragning registreringen framställda av av preparat med den andra metoden. Sådana beslut skulle komplicera och kanske allvarligt störa försörjningen preparat för de blödarsjuka. av Utredningen nöjer sig därför på denna punkt med ett konstaterande att Kabi möjligen hade bort än vad framgår det material mer som av som utredningen haft tillgång till i olika sammanhang - genom artiklar, föredrag och annan information framhålla att Preconativ inte - var en 100 procentigt säker produkt och att risk för överförande HIV-smitta av inte kunde helt uteslutas. En lämplig åtgärd kunde ha varit att vända sig direkt

till de läkare behandlade blödarsjuka och inte som som var särskilt många.

6.3 Kabis

informationsansvar gentemot SLA

Den med SLA överenskomna utvärderingen gelmetoden krävde för sitt av genomförande tillgång till virologisk expertis inte fanns inom Kabi. som I avsnitt 4.8 har redovisats hur Kabi uppdrog åt Eva Maria Fenyö och

Birgitta Åsjö att göra experimentell

en undersökning. Det låg i sakens natur att forskarna skulle avrapportera sina försök fortlöpande till Kabi

och det har vid de sammanträffanden och samtal utredningen haft som med forskarna och företrädare för Kabi framkommit att man redan från början hade mycket täta kontakter och omfattande diskussioner kring arbetet. Någon skriftlig avrapportering verkar inte ha skett förrän Eva

Maria Fenyö och Birgitta Äsjö

den 13 augusti 1985 sände över en rapport, daterad den 8 augusti 1985, med redovisning vissa primärdata av och vissa slutsatser. De sistnämnda gick ut på att gelen band 93,3-95 %

av HIV som tillsattes Preconativet denna reducering men att inte räckte till att eliminera 6 000 infektiösa enheter HIV. Följaktligen kunde infektiöst virus påvisas i faktor lX-preparat som renats fram hydrofob genom gel.

Kabi har betonat att gällde Överbelastningsförsök rapporten utan en given parallell till vad då visste förekomst HIV i blodplasma man om av och att slutsatserna måste relateras till detta. Läser slutsatserna man som hänförliga till produktionsförhållanden får man, har Kabi framhållit, en felaktig bild. Det framgår emellertid samtidigt mycket klart att Kabis bio-

kemiska expertis och de båda virologema hade mycket skilda uppfattningar tolkningen det dittills framtagna materialet. En av Kabis om av företrädare har inför utredningen beskrivit diskussionerna mellan de båda

sidorna vetenskapskrock. En har redovisat att hon läste som en annan irritation eftersom den enligt hennes mening innehöll rapporten med stor åtskilliga felberäkningar och tveksamheter. Samtidigt visade rapporte

har det framhållits från Kabis sida, att gelen band virus. Huruvida Kabi hade bort dra den slutsatsen av augustirapporten att tillverkningen Preconativ borde stoppas under den fortsatta utvärdeav ringstiden är svårt att säga. Valet stod mellan att stoppa produktionen eller fortsätta producera med gelmetoden. Att Kabi bestämde sig för att på det i augusti föreliggande materialet välja det sistnämnda alteratt efterhand beklagas. Valet stod har det sedermera visat nativet kan nu i sig knappast i överensstämmelse med vetenskap och beprövad erfaren- het. Att det möjligen fick göra det då kan dock inte uteslutas. anses Det må hur helst med vilken tolkning hade mest fog vid vara som som denna tidpunkt. Frågan har belysts och kommenterats i föregående kapi

tel. Vad framstår klart anmärkningsvärt är att Kabi valde att som som hålla SLA helt utanför varje helst infomiation om rapporten. Varken som när kom in till Kabi i augusti 1985 eller senare har Kabi överrapporten lämnat den till SLA eller informerat SLA rapportens innehåll. om Rapporten år de facto ännu inte överlänmad till SLA Kabi. Detta är av desto egendomligare SLA uttrycklig förutsättning för Kabis som som fortsatta användande gelmetoden redan vid sammanträdet den 12 mars av 1985 krävde att metoden blev Validerad. Företrädare för SLA har upp givit att SLA muntligen vid ett flertal tillfällen efterlyst hos företrädare för Kabi redovisning valideringsförsöken och att Kabi därvid svarat att av något material värde inte att redovisa. Detta har Kabi bekräftat av var inför utredningen. Bortsett från att svaret felaktigti sak var det också var ett avsteg från den överenskommelse Kabi träffat med SLA om utsom

värderingen. SLA hade all anledning att förvänta sig att Kabi skulle lojalt

följa den överenskommelsen. Kabi har invänt att rapporten från forskarna var att betrakta som etá: internt underhandsmaterial. Invändningen kan när det gäller att bedöma - Kabis skyldighet att informera SLA knappast förtjäna avseende. Med stor tydlighet har framgått under utredningsarbetet att kontakter mellan SLA och läkemedelsföretag mycket bygger på förtroende för varandra, för öppenhet och brett informationsutbyte. Att denna ordning plötsligt

skulle upphöra vid rapport gällde ett ytterst angeläget en som

säkerhetsärende bara för att rapporten innehöll information Kabi ville som ifrågasätta kan inte accepteras.

Enligt 19 a § läkemedelskungörelsen åligger det den som fått registrering farmacevtisk specialitet informera av en att SLA om bl.a. nya rön beträffande specialiteten kan betydelse som vara av för registreringen. Det är uppenbart att denna föreskrift skulle få omedelbar tillämpning om utvärderingen skulle visa att gelmetoden inte hade godtagbar effekt mot HIV. Enligt utredningens bedömning kan det hävdas forskarnas att augustirapport hade ett så stort informationsvärde det oberoende att av Kabis ifrågasättande i enligt med 19 § ålegat Kabi vidarebefordra - a att rapporten till SLA eller informera SLA rapportens innehåll. Det bör också om antecknas att Kabi inte heller hade någon anledning att förvänta sig att SLA skulle informeras rapporten någon försorg. om genom annans Kabis försummelse förstärks att SLA också under av hösten 1985 vid ett flertal tillfällen efterfrågat dokumentation från valideringen men trots detta inte fått del av rapporten eller något annat material.

Genom att inte vidarebefordra den aktuella informationen har Kabi förtagit SLA möjligheten att ompröva sitt ställningstagande att Preconativ alltjämt fick tillverkas med användande gelmetoden. av Det är inte meningsfullt att spekulera i vilka åtgärder SLA hade vidtagit om SLA fått del av rapporten. När väl smittfallen blev kända i mars 1986 vände sig SLA omgående till extern virologkonsult och fick en synpunkter som satte gelmetodens tillförlitligheti fråga. Det kan inte uteslutas att något liknande hade kunnat ske redan i augustiseptember 1985 och givit SLA anledning att dra in registreringen för Preconativ eller vidta andra åtgärder.

6.4 Användandet av testad och otestad

blodplasma i samma tillverkning

Sedan maj 1985 gällde Socialstyrelsens föreskrifter att blod och plasma

inte fick tas från tillhörde personer som vissa nämnare angivna riskgrupper. I samma månad började de första blodcentralema att testa blodgivare på förekomst av antikroppar mot HIV. Vid september månads utgång testades i praktiken alla blodgivare i landet. Kabi själv initiativ tog ett genom en skrivelse den 4 juni 1985 till samtliga blodcentraler i landet

som resulterade i att Kabi fr.o.m. den 15 augusti endast tog emot blodplasma som testad. Det lager otestad plasma var av som Kabi redan hade fortsatte Kabi att använda tillsammans med testad plasma fram till den 15

november 1985. Kabi tillhandahöll också produkter framställda av otestad plasma fram till mitten av april 1986. Det får anses lovvärt att Kabi i juni 1985 aviserade sin avsikt att genomföra obligatorisk testning alla bloddonationer inom kort. Vad av Kabi vid den tidpunkten inte förefaller att ha tagit klar ställning till var hur Kabi skulle förfara med det lager av otestad blodplasma som före taget förfogade över. Det verkar som om företaget saknade en genom tänkt strategi för hur övergången till användande av enbart testad råvara skulle verkstållas. Det allmänt bekant sådan övergång krävde var att en viss omstållningstid på tvâ till tre månader. En sådan tid kunde i och. en för sig mätas ut mellan Kabis brev den 4 juni och Slutdatum då all ny råvara skulle vara testad. Det kunde därför inte helt uteslutas att Kabis uppläggning kunde uppfattas så att det efter den 15 augusti inte längre skulle användas någon otestad råvara i produktionen. Att dra samma slutsats av formuleringen i Kabis brev den 4 juni vilket SLA gjorde - är däremot knappast rimligt. I brevet sägs ingenting om Kabis inneligganw de lager otestat blod och brevet var utformat som en enkät till blodav centralema deras testningskapacitet. Var SLA osäker om den rätta om tolkningen brevet hade SLA lämpligen kunnat kontakta Kabi vilket. av inte skedde. Vad som möjligen kan efterlysas även i detta avseende är information från Kabi till SLA. Socialstyrelsen ägnade stor uppmärksamhet åt säkerhetsfrâgor i samband med blodgivning och hade utfärdat föreskrifter i ämnet. När Kabi för sin del införde ännu mer restriktiva föreskrifter kunde det möjligen anses motiverat att Kabi informerade SLA om sitt beslut. Om Kabi hade tagit sådan kontakt hade det missförstånd mellan en Kabi och SLA som sedan uppstod kunnat undvikas. SLA hade också givits möjligheter att lämna synpunkter och eventuella anvisningar för i vilken omfattning den otestade blodplasman hade kunnat användas i produktionen. Under tiden fram till den 15 november 1985 använde således Kabi såväl testad icke-testad blodplasma i sin tillverkning. Eftersom det under som den tiden inte fanns någon föreskrift om obligatorisk testning av blod givare eller bloddonationer kan Kabis förfarande inte anses formellt felaktigt. Det borde också stå klart för t.ex. SLA att en övergång till endast testad råvara krävde sin övergångstid för att inte äventyra störning i den industriella processen och för att säkra tillräcklig tillgång på färdig produkt. Det kan möjligen hävdas att det var något osnyggt att Kabi handlade Kabi gjorde företaget kan inte direkt klandras för att det som men otestad blodplasma tillsammans med testad använde det gamla lagret av

plasma. Det hör också till saken att Kabi hela tiden hade ett led med i produktionen som innebar att virus inaktiverades genom vännebehandling eller gelteknik.

Efter mottagandet Eva Maria Fenyös och Birgitta Åsjös

av rapport i augusti 1985 hade Kabi dock bort fråga sig om det klokt att använda var otestat blod just till framställningen Preconativ. Fler och fler av rapporter hade då inkommit från utlandet framgångar med värmebehandlingsom metoden. Att använda den metoden vid utnyttjande av otestad råvara borde därför framstå försvarligt. Den testade blodplasman som mer kunde då reserveras för tillverkningen Preconativ. av När det slutligen gäller huruvida det riktigt Kabi var av att sälja Preconativ tillverkat på otestad plasma ända fram till den 14 mars 1986 är

utredningen närmast den uppfattningen detta knappast av att kan accepteras. Införandet av kravet på test blodgivare av var ett led i Kabis strävan att förbättra säkerheten hos sina produkter. Det måste således förutsättas att nya produkter säkrare än gamla. Denna var omständighet hade bort föranleda Kabi att så produktionen - snart som på testat Preconativ tagit fart upphöra med försäljningen äldre lager - av otestat Preconativ. Detta hade enligt utredningens bedömning bort kunna ske betydligt tidigare än vad som blev fallet. Kabi kan inte undgå kritik nu på den här punkten.

6.6.

Sammanfattning

Kabi kan inte kritiseras för att företaget fortsatte att använda hydrofobgel-

metoden i sin tillverkning Preconativ för inaktivera inte bara av att hepatit B virus utan också HIV. En omprövning av detta ställningstagande hade bort ske när det i februari 1985 blev bekant funnit blodgivare att man en som visat sig vara HIV-positiv.

Preconativutredningen har dock förståelse föratt Kabi fortfarande satsade pá gelmetoden samtidigt arbete med utvärdering som av metoden omgående sattes igång. Att Kabi vidhöll metoden även efter uppdragsforskamas första rapport den 8 augusti 1985 med vissa preliminära slutsatser angående gelteknikens tillförlitlighetkan däremot beklagas.

Klart klandervärt är att Kabi underlät informera att SLA om augustirapporten. En skyldighet att informera SLA kan utläsas i 19 a § läkemedelskungörelsen. Genom Kabis underlåtenhet betogs SLA möjligheten att bedöma huruvida fortsatt produktion Preconativ kunde av accepteras med användande av hydrofobgelmetoden enda reningsmetod. som

Kabi hade även i övrigt bort för bättre information angående svara en för biverkningar vid användandet Preconativ. En upplysning riskerna av inte 100 procentigt säker produkt och att risk för att Preconativ var en HIV-smitta-inte kunde helt uteslutas hade bort tas in i överföring av sätt bort förmedlas till behandlande läkare och FASS och även pâ annat berörda patienter. gäller Kabis åtgärd blanda testad och otestad blodplasma i När det att sin produktion fram till den 15 november 1985 gör utredningen den bedömningen förfarandet osnyggt att åtgärden inte kan direkt att var men Kabi hade däremot tidigare än vad skedde bort upphöra klandras. som med försäljningen Preconativ framställt på otestad blodråvara. av som var

överväganden

angående SLA:s

roll i Preconativärendet

När det gäller SLA:s roll i Preconativärendet har utredningen inriktat sin

granskning framför allt på följande frågor, nämligen allmänt SLA:s om tillsyn, godkännandet hydrofobgelmetoden av för virusinaktivering, med-

givandet att metoden fick användas medan utvärdering pågick, uppfölj-

ningen utvärderingen, bevakningen av av frågan om Kabis användande av testad och otestad blodplasma i tillverkning, SLA:s inspektion samma och insatser när smittfallen inträffat samt myndighetens rutiner beträffande

dokumentering.

7.1 Allmänt SLA:s

om tillsyn

Enligt 17 § läkemedelsförordningen

1962:701 ålåg det Socialstyrelsen

att utöva tillsyn över efterlevnaden förordningen av och i anslutning där-

till meddelade Föreskrifter. Vid den tid är aktuell som i ärendet åvilade tillsynsuppgiften styrelsens

läkemedelsavdelning, SLA. För att kunna

utöva tillsynen på ett effektivt sätt hade SLA enligt 18 § bl.a. rätt att få tillträde till lokal där läkemedel tillverkades, rått att ta prov av läkemedel

och att företa undersökning. Om det behövdes för att tillsynsverksam-

heten skulle kunna fullgöras fick SLA förelägga lämpligt vite.

Syftet med den statliga tillsynen är att genom olika kontroll- och infor-

mationsinsatser, grundade på vetenskaplig kompetens och metodik samt

beprövad erfarenhet, främja säkerhet och effektivitet i försörjning och

användning av läkemedel. Endast läkemedel som på ett vetenskapligt invändningsfritt sätt dokumenterats vara effektiva, säkra och hög tillav verkningskvalitet skall godkännas för användning i hälso- och sjukvården.

I 4 § läkemedelsförordningen

anges de grundläggande kraven på ett läke-

medel så att det skall fullgod beskaffenhet vara av och inte vid normal användning får medföra skadeverkningar som står i missförhållande till

den avsedda effekten. Ett läkemedel kan således acepteras även om det på något sätt kan vara skadligt för patienten. En avvägning måste i sådana fall alltid göras mellan nyttan och skadan med medlet. I den avväg-

ningen kan pendeln tillåtas göra olika stora utslag beroende på sjukdomens svårighetsgrad. Är det fråga livshotande sjukdom där om en behandlingsaltemativen är få kan få acceptera ett läkemedel även om man biverkningar. En komplikation är att vår kundet ger upphov till svåra skap har sina begränsningar och att det därför bli nödvändigt att ständigt hålla sig á jour med tillkommande erfarenhet och nya rön inom forskning, teknik och andra områden. Det nuvarande systemet för läkemedelskontroll bygger på en skyldighet för tillverkaren att ta fram det material behövs för den statliga tillsom Det är alltså denne skall underlag för tillsynsmyndighetens synen. som ge beslut. Och det år även denne har bevisbördan för att ett läkemedel som uppfyller grundläggande krav på kvalitet, effekt och säkerhet och inte har oacceptabla biverkningar. Ä andra sidan åvilar det tillsynsmyndigheten att bedöma materialet på ett vetenskapligt sätt. Vidare åligger det myndigheten när läkemedlet väl blivit tillgängligt för klinisk användning att bedriva uppföljande efterkontroll i takt med nyvunna kunskaper och erfarenheter. Det är givet att tillsynsmyndighetens uppgifter är mycket viktiga och ansvarskrävande. Myndighetens verksamhet skall fungera som en garanti för att den enskilde kan ha tilltro till de läkemedel som erbjuds i landet. En sådan tilltro förutsätter att kommersiella intressen aldrig får gå före den enskildes säkerhet till liv och hälsa och att tillsynen alltid grundas på bedömningar står i överensstämmelse med vetenskap och beprövad som erfarenhet. Preconativutredningen har inte under den korta tid som stått till förfogande kunnat göra någon djupare undersökning av hur tillsynsmyndigheten allmänt sett lever upp till dessa mål. Den granskning som utredningen har kunnat genomföra har dock inte givit anledning till något särskilt uttalande utöver följande. Det har från vissa håll antytts att tillsynsmyndighetens framtoning som företrädare för den statliga kontrollen blivit något för tam. Förhållandet mellan läkemdelsföretagen i varje fall de svenska företagen och till- - synsmyndigheten skulle ha utvecklat sig och mer i riktning mot sammer förstånd och samarbete. Skillnaden i rollerna kontrollerad och kontsom rollant skulle samtidigt ha suddats ut. Det har från företrädare från både SLA och Kabi framhållits att kontakterna dem emellan bygger på förtroende för varandra men också respekt för varandras skilda funktioner på läkemedelsområdet. Sammanträffanden sker inte bara i anslutning till pågående ärenden utan också i stor utsträckning i samband med kurser, konferenser och symposier i

Sverige och i utlandet liksom vid sammanträden med olika offentliga och privata organ där både läkemedelsindustrin och tillsynsmyndigheten är representerade. Det faller av sig självt att det sådana breda kongenom taktytor kan växa fram en känsla samhörighet och kollegialitet framför av allt på det vetenskapliga området. Utredningen har inte funnit att denna utveckling såvitt framgår det material utredningen - av som förfogat över - gått så långt att den påverkat tillsynsmyndighetens fria och oberoende ställning. Det ñnns därför inte anledning till något kritiskt påpekande.

7.2 Godkännandet

av hydrofobgelmetoden för virusinaktivering

Den 24 januari 1983 anökte Kabi godkännande om av hydrofobgelmetoden för framställning Preconativ. Av ansökan framgick av att Kabi därigenom ville minska risken ñr överföring hepatit B. SLA beslöt, efter av viss skriftväxling med Kabi, den 28 april 1983 godkänna att den modifierade isoleringsprocessen för specialiteten. Beslutet fattades av en handläggare på SLArs registreringsbyrá. Mot beslutet i sak kan inte riktas någon kritik. Vid tidpunkten för beslutet förelåg en tillfredsställande dokumentation från Kabis sida angående gelmetodens användbarhet för adsorption hepatit-virus. av Huruvida ärendet borde prövas och avgöras av en handläggare eller föras på högre beslutsnivå kan upp en naturligtvis diskuteras. Av de anvisningar Socialstyrelsen hade utfärdat för Registrering som av farmacevtiska specialiteter och som gällde vid beslutstillfillet Nr 31 framgår att olika handläggningskrav kunde ställas ärendet gällde om en helt ny tillverkningsmetod eller metod kompletterade en som den tidigare tillverkningsmetoden, t.ex. i detta ärende införandet som genom av ett extra reningssteg. Någon skyldighet för Kabi inhämta att SLA:s godkännande förelåg sannolikt inte. Att Kabi ändå lämnade in en ansökan kan troligen hänga samman med att Kabi ville redovisa geltekniken i kommande FASS-text. Mot bakgrund av vad anförts utredningen inget fel i beslutet nu ser att om godkännande träffades på handläggamivå. Erfarenheterna från Preconativårendet kan däremot enligt utredningens bedömning göra det motiverat närmare att se över i vilken omfattning godkännande bör inhämtas för ändringar i tillverkningsförfarandet för registrerade specialiteter.

7.3 Medgivande att använda metoden under

pågående utvärdering

Utredningen har i avsnitt 6.1 bedömt Kabis beslut att fortsätta behandla Preconativ med gelmetoden efter beskedet att funnit HIV-p0si- - man en tiv blodgivare samtidigt Kabi beslöt att införa värmebehandling - som såvitt gällde Octonativ. Utredningen har efter redovisning av olika skål kunde tala för Kabis bedömning uttryckt förståelse för Kabis beslut. som Med hänvisning till dessa skäl kommer utredningen till samma slutsats när det gäller bedöma SLA:s beslut att medge Kabi att använda gelmeatt toden även i fortsättningen. Företrädaren för SLA har inför utredningen uppgivit SLA stödde sitt ställningstagande dels på den information att vid den tidpunkten tillgänglig beträffande gelmetodens lämplighet som var för virusadsorption, dels på det förhållandet att det inte från något håll kommit fram något ifrågasättande beträffande teknikens tillförlitlighet. Även det bör påpekas den information farms om teknikens om att som lämplighet för adsorption HIV mycket begränsad, är utredningen av var beredd att acceptera SLA:s ställningstagande. Ytterligare anledningen till att utredningen är beredd att godta SLA:s en beslut är att beslutet kombinerades med ett krav på utvärdering av metoden och att SLA förvissat sig att Kabi ställde upp på detta krav. om

7.4 SLA:s bevakning av utvärderingen

Utvecklingen HIV-problemet följdes enligt vad utredningen kunnat av finna uppmärksamhet hos SLA och Socialstyrelsen i övrigt. med stor

Åtgärder vidtogs bl.a. för så långt möjligt undvika att få HlV-srnitta i

att bloddonationer. SLA:s företrädare har inför utredningen uppgivit att han snabbt blev informerad Kabis uppdrag till de två forskarna på Karoom linska Institutet och för deras försök. Han har också uppgivit om starten han upplystes fortsatta försök i USA. Vidare har han angivit att att om 1985, hösten 1985 och första kvartalet 1986 vid han under sommaren upprepade tillfällen muntligen efterfrågat hur utvärderingen fortlöpte. Han hade emellertid inte fått några andra av Kabi än att försöken fortsatte svar och att de dittills visat att hydrofobgelen band HIV. Något skriftligt material hade han inte fått, således inte den redan den 13 augusti 1985 till den 8 augusti med vissa slutsatser. Han har Kabi avsända rapporten av inför utredningen uppgivit att han bedömde det som klart klandervärt av

Kabi att undanhålla SLA information och därigenom förta SLA möjligheten att ompröva registreringen Preconativ av eller vidta andra åtgärder. Närmare hörd om sina efterforskningar hos Kabi har han uppgivit att dessa uteslutande hade framförts muntligt. Någon skriftlig framställning

eller något skriftligt föreläggande hade inte gjorts, eftersom en sådan åtgärd inte framstod som növändig med hänsyn till det goda infonnations-

utbyte som eljest rådde mellan Kabi och SLA. Han kunde inte ange hur många påminnelser hade gjorts, i vilka sammanhang som de hade förekommit och vad de exakt hade haft för innehåll. mera Någon dokumentation om gjorda påminnelser fanns inte heller. Några försök att erhålla upplysningar direkt från forskarna hade han inte gjort.- Företrädare för

Kabi har vitsordat att muntliga förfrågningar resultat från utvärdeom ringen hade förekommit har samtidigt men sagt att de inte uppfattade kontakterna preciserade krav på information. som Utredningen har i avsnitt 6.3 allvarligt klandrat Kabi för dess underlåtenhet att sända över augusti-rapporten till SLA eller informera SLA om rapportens innehåll. En sådan åtgärd borde i det rådande läget självvara klar. Utredningen har dock inte kunnat undgå få intrycket att att SLA själv har viss del i skulden till myndigheten blev en att utan information. De efterlysningar som gjorts från SLArs sida vid olika tillfällen förefaller ha framförts på ett alltför kraftlöst sätt och de har i vart fall inte givit något resultat. Det borde ha stått klart för SLA forskarna att och Kabi hade fortlöpande kontakt och att forskarna rimligen på något sätt avrapporterade hur deras arbete fortskred. Det kunde därför ha varit på sin

plats att SLA direkt efterhörde det förelåg något skriftligt om material. I ett sådant läge hade Kabi knappast kunnat ha underlåtit omnämna att augustirapporten.

Man skall också ha i minnet att SLA bedömt det mycket angeläget som att en utvärdering skedde gelmetoden och kopplat detta av som ett villkor till metodens fortsatta användande. Med beaktande detta förhållande av framstår det förvånande att SLA inte med som större eftertryck krävde upplysningar under utvärderingsarbetets gång.

7.5 Bevakning av frågan om Kabis användande av testad och otestad blodplasma i samma

tillverkning

Utredningen har i avsnitt 6.4. behandlat Kabis tillvägagångssätt att fram till den 15 november 1985 blanda testad och otestad blodplasma i sin produktion. Kabis åtgärd har bedömts som osnygg men inte direkt klandervärd. En brist i kommunikationerna mellan Kabi och SLA har också kommenterats. SLA har hävdat att Kabis åtgärd att blanda testad och icke testad råvara strider mot god tillverkningssed på läkemedelsområdet och även mot den information Kabi gick ut med i sitt brev den 4 juni 1985 till samtliga som blodcentraler. I det brevet förklarade nämligen Kabi att det var angeläget att snarast övergå till tillverkning från enbart testad negativ plasma. - - Utredningen har redan anfört att Kabis brev den 4 juni inte innehåller något uttalande att Kabi från en viss tidpunkt skulle använda endast om testad blodplasma i sin produktion och att SLA gör en övertolkning av texten i brevet. Eftersom SLA reagerat så starkt på Kabis tillvägagångssätt att använda det gamla lagret otestad råvara tillsammans med ny testad råvara inav ställer sig frågan varför SLA när myndigheten fick kännedom om Kabis brev den 4 juni 1985 till blodcentralema inte tog kontakt :md Kabi för att efterhöra vilka planer företaget hade. Ett enkelt telefonsamtal hade kunnat klargöra saken och SLA hade därmed bliviti stånd att bedöma det lämpliga och etiska i Kabis åtgärd. Jämväl på denna punkt gör utredningen således konstaterandet att kommunikationerna inte fungerat helt tillfredsställande mellan Kabi och SLA och att även SLA får ta på sig ett visst ansvar för detta.

7.6 SLA:s inspektion Kabi

av

I avsnitt 4.16 har redovisats hur läkemedelsinspektören Miles Fors den 25 1986 inledde inspektion Kabi sedan smittfallen blivit känmars en av da. Att SLA omgående initierade en inspektion i anledning av det inträffade är naturlig följd av föreskrifterna i l7 § läkemedelsförordningen en och 26 § läkemedelskungörelsen. Inspektionen förefaller också ha genomförts med omsorg oh utan tidsutdräkt, åtminstone att döma det material minnesanteckningar och av annat som återfinns i Kabis dokumentation. Vad som är särdeles an- -

märkningsvärt däremot är att det inte finns någon som helst dokumen-

tation angående inspektionen i SLA:s handlingar. Inspektionen är inte ens uppförd i myndighetens inspektionsdiarium och den har aldrig mynnat ut

i någon slutrapport eller något ställningstagande från myndighetens sida.

Miles Fors anteckningar egna och de till Miles Fors från annan befatt-

ningshavare hos SLA överlämnade handlingarna angående Preconativ-

ärendet har inte kunnat återfinnas. Utredningens efterforskningar mateav rialet har inte lett till något resultat.

Några närmare föreskrifter reglerar hur inspektion som en skall doku-

menteras och följas finns inte i läkemedelsförfattningama. upp Genom den internationella regleringen på området, PIC, finns vissa riktlinjer och

SLA hade vid den aktuella tidpunkten sedan länge byggt upp fasta

rutiner. Varje inspektion åsattes inledningsvis ett internnummer i en löpande serie för verksamhetsåret. Sedan rapport över inspektionen upprättats registrerades denna i myndighetens diarium. l rapporten togs in inspektörens bedömningar och förslag. Sedan ärendet avslutats arkivera-

des samtliga handlingar i det aktuella företagets s.k. ñle.

Det kan bara konstateras att samtliga dessa rutiner har underlåtits i

Preconativárendet. Ingen på SLA har kunnat ge någon förklaring till

detta. Underlåtenheten är desto anmärkningsvärd inspektionen mer som rörde det mest uppseendeväckande och allvarliga ärende om läkemedels-

biverkningar SLA dittills hade haft. Ärendet som benämndes i termer

som katastrof, ehuru SLA enligt vad som uppgivits för utredningen vid

den tidpunkten inte upplevde att myndigheten hade något som helst an-

svar för det inträffade.

Utredningen kan för sin del endast konstatera att SLA på den här punk-

ten inte har följt sina rutiner och underlåtenheten egna att försvårar och i vissa avseenden omöjliggör efterföljande granskning en av myndighetens åtgöranden i ärendet.

Som angivits har inspektionen Kabi i anledning ovan av av Preconativärendet inte heller resulterat i någon slutlig bedömning det inträffade av från SLA:s sida. Av allmänna förvaltningsrättsliga utgångspunkter borde följa att varje ärende tillsynsmyndighet som en initierar också avslutas

med något slag av beslut. Det måste vara av värde både för den som

inspekteras och för den eljest är berörd som av ärendet att del tillav synsmyndighetens bedömning. Likaså kan det vara av intresse för andra

företrädare för läkemedelsindustrin, för företrädare för hälso- och sjuk-

vården samt för allmänheten få del hur att av tillsynsmyndigheten på ser frågor tillverkning och tillhandhållande om av läkemedel.

Nog väcker det förvåning att SLA inte ens i detta mycket speciella ärende har funnit anledning att fatta ett slutligt beslut med redovisning för det inträffade, för eventuella förklaringar till vad som skett och överväganden inför framtiden hur liknande saker skall kunna förhindras. Utredningen kan inte uttrycka någon direkt kritik mot SLA för att något sådant beslut inte fattats eftersom föreskrifter och praxis inte tvingade myndigheten att göra så. Ingenting hade emellertid hindrat myndigheten med hänsyn till allvaret i det inträffade ändå fatta ett sådant beslut. att Enligt utredningens mening kan det motiverat att närmare utreda vara huruvida ordning bör införas enligt vilken inledda inspektionsärenden en alltid avslutas med någon form av slutligt beslut.

7.7 Tillsynsmyndighetens bristande

dokumentation

Det har redan i olika sammanhang framgått att SLA i Precomtivärendet arbetade med något informell attityd i sina kontakter med läkemedelsen företag och andra och låtit förtroendet för dem ta över behovet av egen dokumentering inhämtade uppgifter och vidtagna åtgärder. Detta förav hållande har också framhållits försvårat möjligheten att i eftersom ovan hand följa tillsynsmyndighetens insatser i ärendet. Enligt 16 § förvaltningslagen i dess lydelse vid den aktuella tidpunkten fanns det anteckningsskyldighet för uppgifter som lämnades av sökanen de i ett ärende, anteckning ansågs behövlig. Bestämmelsen lämom en nade ganska fritt utrymme för i vilken omfattning anteckningar behövde ske. Ytterst fick detta avgöras med ledning av den aktuella frågans vikt. Det bör då antecknas att Preconativärendet avsåg i sin egenskap av registreringsärende myndighetsutövning mot enskild, att det innehöll många svåra och känsliga ställningstaganden närmast interimistisk karaktär, av bl.a. tillstånd att använda tillverkningsmetod inte validerats, och en som riskvägningama i ärendet svårare och komplicerade än ide att var mer flesta andra registreringsärenden. Enligt utredningens mening hade det därför varit befogat att SLA i tämligen stor omfattning förde anteckningar över sina muntliga kontakter med Kabi och andra i ärendet. SLA kan inte undgå kritik för sin underlåtenhet i detta avseende. Genom den förvaltningslagen trädde i kraft den 1 januari 1987 nya som har reglerna myndigheternas anteckningsskyldighet skärpts. Enligt om 15 § i den lagen åligger det myndighet som får uppgifter på annat nya en sätt än handling och kan ha betydelse för utgången i ett genom en som ärende, att anteckna uppgiften ärendet avser myndighetsutövning mot om

någon enskild. Med hänsyn härtill och till Läkemedelsverket att enligt vad utredningen förstått redan har tagit - upp frågan hur tillsynsmyndig-

hetens dokumentering skall ombesörjas framöver, avstår utredningen från

att själv lägga något förslag i saken.

Sammanfattning

De. ibland antydda uppgifterna, förhållandet att mellan tillsynsmyndig-

heten och läkemedelsföretagen skulle ha utvecklat sig mer och mer i

riktning mot samförstånd och samarbete och att skillnaden i rollerna som kontrollerad och kontrollant samtidigt skulle ha suddats ut, har inte kun-

nat bekräftas Preconativutredningens genom arbete. Tillsynsmyndighetens

fria och oberoende ställning har såvitt utredningen kunnat finna inte på-

verkats den kollegialitet på det av vetenskapliga området förvisso som föreligger mellan aktörerna läkemedelsområdet. på

sLAzs beslut att medge fortsatt tillverkning av Preconativ våren 1985

med användande av gelmetoden lämnas kritik utan särskilt som SLA

ställde villkor för sitt godkännande som att metoden skulle utvärderas.

Kalvi har tidigare klandrats för företaget inte att informerade SLA om

utvärderingsarbetets fortskridande. Utredningen anser dock att SLA inte

själv kan undgå kritik för att myndigheten inte kraftfullt mer än vad som

skedde efterlyste information från Kabi.

Även när det gäller kontakterna mellan SLA och Kabi i frågan om an-

vändande testad och otestad blodplasma av i samma tillverkning har kom-

munikationerna mellan parterna varit bristfälliga. SLA får ta på sig ett

visst ansvar även för detta.

Tillsynsniyndigheten har i omfattning stor underlåtit att dokumentera

uppgifter muntligen tillförts Preconativårendet. som Samma torde gälla

generellt för andra registreringsärenden. Denna kritiska iakttagelse har

Läkemedelsverket redan uppmärksammats på och åtgärder övervägs en-

ligt vad verket låtit förstå för en ändring. Vad framstår särskilt som som anmärkningsvärt i Preconativärendet är att all dokumentation angående

SLAzs inspektion av Kabi är borta. Någon förklaring härtill har inte gått

att få.

Erfarenheterna från Preconativärendet gör det enligt utredningens me-

ning motiverat att närmare över i vilken omfattning se godkännande bör

inhämtas hos tillsynsmyndigheten för ändringar i tillverkningsförfarandet

beträffande registrerade specialiteter. Vidare bör det enligt utredningens

mening utredas huruvida ordning bör införas en enligt vilken inledda

inspektionsärenden alltid skall avslutas med någon form av beslut.

8 Hade

det inträffade kunnat undvikas

Det är numera klarlagt att de fyra blödarsjuka smittades Preconagenom tivbehandling under tiden september-oktober 1985, den smittade att satsen Preconativ tillverkades Kabi i april 1985 och av att den smittade bloddonationen tappades på sjukhus i juni ett 1984. Enligt utredningens direktiv skall en bedömning göras smittoöverföringen rimligen om borde ha kunnat undvikas ett annat handlande från Kabis och genom SLA:s sida. Frågan år delvis av hypotetisk beskaffenhet och kan inte besvaras med ett klart eller nej. I det följande behandlas några frågor som skulle kunna tänkas ha påverkat händelseutvecklingen.

8.1 HIV-test

av blodplasman

Den grundläggande orsaken till srnittoöverföringen är Kabi för tillatt verkningen av den aktuella satsen Preconativ använde sig blodav en donation HIV-smittad. Hade all råvara som var testats på förekomst av antikroppar mot HIV skulle den smittade donationen ha kunnat sållas ut

och kasseras. Möjligheter att genomföra HIV-test för praktiskt bruk blev

tillgängliga i 1985 allmän testning blodplasma mars men av var inte genomförd förrän vid september månads utgång. Fr.o.m. mitten av november 1985 all nyproduktion Preconativ baserad var av på HIV-testad plasmaråvara. Det kan möjligen påstås att Kabi kunde ha genomfört övergången något tidigare men det skulle i så fall endast röra sig om

någon eller några månader. Eftersom den aktuella satsen Preconativ till-

verkades i april 1985 skulle inte en sådan åtgärd ha kunnat förhindra tillverkningen av den smittade satsen.

HIV i

8.2 Åtgärder för reduktion av mängden

blodplasman

överföring HIV med inhemska plasmaprodukter blev När risken för av i 1985 i och med påvisandet HIV-infektion hos en uppenbar mars av blodgivare, hade värmebehandling visat sig användbar för svensk vara i faktor VIII-koncentrat. De nyttjade metoderna för inaktivering av HIV varierade dock och frågan metodemas effektitivitet värmebehandling om delvis kontroversiell. Värrnebehandling Octonativ, Kabis faktor var av infördes snabbt i slutet 1985 på basen av utländska VIII-preparat, av mars och egna erfarenheter. åtgärd vidtogs inte beträffande Preconativ två skäl. För Motsvarande av Kabi redan metod för virusreducering i denna till det första använde en hydrofobgelmetoden, visat sig väl lämpad för avlägsnande verkning, som hepatit B-virus och effektivitet i det avseendet ñck anses som av vars tillräckligt belagd. För det andra saknades det vid denna tid internationellt dokumentation beträffande värmebehandling faktor lX-konetablerad av Kabis studier sådan behandling hade inte kommit centrat och egna av särskilt långt. användandet hydrofobgelmetoden har utredningen i När det gäller av kapitel 5 redovisat metodens svagheter vilka förstärktes genom den felbedömning Kabi på grund dåvarande kunskap gjorde om som - av mängden HIV i smittat blod. Tveksamheter föreligger i och för sig om metodens användbarhet för att förhindra överföring en så allvarlig av HIV innan utvärdering metodens effektivitet skett. smitta som av Utredningen har emellertid uttalat förståelse för att Kabi och SLA bedömde metoden i brist på säkrare metod som användbar våren - annan - 1985. Vad utredningen däremot har svårare att förstå är varför Kabi inte med kraft samtidigt bedrev försök med vännebehandling av Preconativ. Stumed värmebehandling faktor IX-koncentrat hade Kabi inlett i dier av början 1985. Avsikten bl.a. att studera risken för trombogenicitet. av var Sedan våren 1985 visste dock utländska erfarenheter att man genom värmebehandling faktor IX-koncentrat kunde ske utan förhöjd tromav biverkning. Om Kabi hade fortsatt sina försök med värmebebosrisk som handling faktor IX-preparat med större intensitet än nu blev fallet av som värmebehandlat Preconativ med nödvändiga kliniska studier hade ett rimligen tillgängligt under senhösten 1985. kunnat vara Med tanke blödarsjuka patienterna HIV-smittades under på att de fyra tiden september-oktober 1985 är det inte säkert att övergång till en

värmebehandling Preconativ skulle ha kunnat förhindra av smittoöverföringen. För detta skulle i så fall krävas att alla tidigare tillverkade satser Preconativ skulle ha dragits in. En sådan åtgärd framstår som mindre trolig med tanke på de problem som i så fall skulle ha uppstått beträffan-

de tillgången på svensktillverkat faktor IX-preparat.

Frågan får emellertid komma i ett läge när Kabi i anses annat augusti 1985 får del av de preliminära bedömningarna sina uppdragsforskare av angående gelmetodens tillförlitlighet. Utredningen har tidigare i avsnitt 6.3 konstaterat att Kabi skulle ha informerat SLA om innehållet i forskarnas rapport den 8 augusti. Genom att underlåta detta har Kabi omöjlig-

gjort för SLA att göra riskbedömning i det en egen nya kunskapsläget och besluta om åtgärder. Det är naturligtvis svårt att bedöma vilka åtgärder SLA i så fall hade aktualiserat. Om SLA beslutat att licensbelågga

Preconativ i avvaktan på slutlig utvärdering en är det möjligt att den blödarsjuke smittades vid operation den som en 10 september 1985 hade - genom den uppmärksamhet kring risken för HIV-smitta licenssom kravet hade medfört senarelagt operationen och klarat sig från smitta. - För detta hade dock fordrats att SLA handlade med mycket skyndstor samhet och hade möjlighet att bedöma de påtagliga konsekvenser för

tillgången på blödarmedicin avregistrering som en av Preconativ som krävs för licensbeläggning hade inneburit. För övriga - tre smittade patienter som enligt vad utredningen förstått år beroende kontinuerlig - av behandling med blödarmedicin hade denna åtgärd isolerad knappast kunnat medföra att smitta undvikits.

8.3 Frågan om ersättningspreparat

När Preconativ drogs in den 14 1986 i samband med mars att det första smittfallet hade rapporterats medgav SLA användning av det österrikiska faktor IX-preparatet Prothromplex, tillverkat av Immuno, ñr att täcka sjukvårdens behov. Ansökan registrering om kom in till SLA redan i december 1980 dokumentation men om validering av värmebehandling kom in först den 23 augusti 1985.

Det kan således konstateras att det farms ett ersättningspreparat latent

tillgängligti det tidsmässigt kritiska skedet. Om bedömningen inom Kabi ocheller SLA från och med våren 1985 hade varit att behandling med Preconativ innebar reell en om än liten risk för överföring av HIV, kunde användning av Preconativ ha upphört eller begränsats i avvaktan på antingen att införde värmebehandling man av preparatet eller genomförde

övergång till HIV-testad plasma i tillverkningen. Som ersättningspreparat till Preconativ skulle då kunna använda Prothromplex licens. man Hypotetiskt skulle åtgärder enligt dessa linjer ha kunnat förhindra över föringen HIV-smitta till de fyra blödarsjuka patienterna. Det måste av emellertid samtidigt framhållas att på våren 1985 inte visste mer om man den faktiska säkerheten med Prothromplex jämfört med Preconativ.

8.4 Produktinformation och utformning av

FASS-texter

I avsnitt 6.2 har utredningen funnit att Kabi i sin informationsverksamhet hade bort än blev fallet framhålla att Preconativ inte var en 100 mer som procentigt säker produkt och att risk för överföring av HIV-smitta inte kunde helt uteslutas. Bl.a. har utredningen anmärkt på att Kabi i de texter Kabi sänt in till FASS sker regel i oktober året före årgången som som tagit bort varningen för hepatit-smitta och aldrig fört in någon varning för HIV-smitta utan endast hänvisat till det specifika reningssteget baserat på

affmitetskromatografi. Det kan självfallet inte bortses från att en bättre infonnation inte minst riktad direkt till specialkliniker för blödarsjuka om risken för smitta, hade gjort behandlande läkare försiktigare i sin användning av Preconativ. De behandlade patienterna hade också kunnat informeras och beredas möjlighet att själva ta ställning till behandling med Preconativ. Det är ganska troligt att åtminstone den smittades vid operationen person som den 10 september 1985 då hade tvekat att genomföra operationen vid det tillfället så mycket sannolikare det fanns ett tidigare fall av smittosom överföring i familjen i samband med operation. En bättre information från Kabi riskerna med Preconativ i avvaktan om på den validering hydrofobgelmetoden som SLA hade begärt hade av kunnat bidra till ett undvikande eller begränsande av det inträffade.

8.5 Sammanfattning

Med åtgärder i efterhand inte ter sig orimliga är det inte osannolikt som att det inträffade hade kunnat undvikas eller i vart fall begränsas. Konsek- HIV-infektion, problematiken annan vidd ån venserna av som ger en risken för överföring t.ex. hepatit B-smitta, hade motiverat en mer av öppen redovisning svårigheterna och mer rationell hantering av av en

ärendet. Bristande kunskapsunderlag smittsamheten om av HIV och mängden HIV i blodplasma, allt för stort förtroende till gelmetoden och otillräckligt informationsutbyte mellan Kabi och SLA har klart bidragit till de olycksbringande bedömningar gjorts och som som föranlett de fyra srnittfallen.

Bilaga

Kalendarium över Preconativ-ärendet

25 maj 1973 Preconativ registrerades farmacevtisk som en specialitet hos Socialstyrelsens läkemedelsavdelning, SLA, ansökan Kabi av som ett faktor IX preparat.

9 juli 1975 Kabi ansökte om patent pä hydrofob affinitetskromatografi-mctod en för :ivskiljandekoncentrering hepativirus B blandningar av typ ur av biologiskt material, den s.k. gelmetoden.

24 januari 1983 Kabi ansökte om godkännande ändrad produktionsmetod för Preconaav tiv. Enligt ansökan avsåg Kabi använda gelmetoden att för att reducera risken att hepatitvirus typ B överfördes Preconativ. genom

8 mars 1983

Socialstyrelsen beslutade föreskrifter SOSFS 1983:6 om med skyldighet för läkare som misstänker eller konstaterar fall AIDS anmäla detta av att till Statens Bakteriologiska Laboratorium, SBL.

28 april 1983

SLA godkände Kabis gelmetod för tillverkning av Preconativ.

25 juni 1984 Den aktuella bloddonationen med HIV-smittat blod ägde rum.

E2 juli 1984

Socialstyrelsen beslutade föreskrifter rörande blodgivning, om blodtransfusion m.m. SOSFS 1984:27 och allmänna råd om blodverksamhet SOSFS 1984:28. Föreskrifterna trädde i kraft den l oktober 1984.

September 1984 Kabi inledde försök med värmebehandling av faktor VIII-preparat Octonativ. Kliniska studier planerades att genomföras i mars 1985.

Början av 1985 Kabi påbörjade försök med värmebehandling av Preconativ.

5 februari 1985 Kabi översände förslag diskussionspunkter till ett kommande möte ett med SLA den 12 1985. B1.a. önskade Kabi att diskutera risk för mars överföring HIV blodprodukter, testning blodgivare avseende av genom av förekomst HIV olika metoder att inaktivera virus, däribland av samt värmebehandling och gelmetoden.

20 februari 1985 Kabi fick kännedom att HIV-smittad blodgivare hittats i Sverige. Tre om plasmadonationer tappade 1984 från denne givare har ingått i Octonativ-satser, inte i Preconativ. Kabi beslutade att stoppa försäljningen men av Octonativ.

21 februari 1985 Kabi drog in Octonativ för värmebehandling.

22 februari 1985 SLA beslutade alla faktor VIII-preparat skulle värmebehandlas 68°C att i 24 timmar eller motsvarande.

25 februari 1985

Värmebandlat Octonativ fanns åter i handeln.

12 mars 1985 Kabi redogjorde vid mötet med SLA bl.a. för de olika inaktiveringsmetoder företaget använde för respektive produkt. SLA accepterade att Kabi fortsatte med gelmetoden och krävde att utvärdering av metoden skulle en diskuterade även hur Kabi skulle handskas med otestat äga rum. Man blod lämnats givare vid senare bloddonation visats vara som av som

HIV-positiv. Det beslutades att SLA skulle diskutera denna fråga vidare och återkomma till Kabi med besked.

Mars 1985 Metoder att HIV-testa blod blev kommersiellt tillgängligai Sverige. Metoderna var godkända av den amerikanska motsvarigheten till Socialstyrelsen, FDA.

Våren 1985 De blödarsjukas förening och enskilda tillskrev Socialstyrelsen personer och Socialdepartementet och varnade för riskerna med HIV-smitta via blödarmediciner. Skrivelserna innehöll såväl krav åtgärder för pa att förhindra HIV-smitta frågor rörande vad Socialstyrelsen avsåg som att göra för att hindra att blödarsjuka skulle bli HIV-smittade medicin. av

Våren 1985 Kabi fortsatte sina försök med varmebehandling av Preconativ. Försöken visade i maj 1985 att risk inte förelåg för trombogenicitet.

April 1985 Den smittade satsen Preconativ Tv 54179 som orsakade de fyra smittofallen tillverkades.

23 april 1985 Kabi påbörjade sina studier för att visa att gelmetoden även fungerade på

HIV. Kabi konsulterade Birgitta Åsjö och Eva Maria Fenyö skulle

som utföra testerna. Under april månad utfördes det första i serie fören av sök.

3 maj 1985 Socialstyrelsen beslutade den 19 1985 föreskrifter och allmänna mars om råd angående AIDS SOSFS 1985:4. Dessa utkom dock från tryckeriet först den 3 maj 1985 och trädde i kraft två veckor senare. l dessa föreskrevs som komplettering till SOSFS 1984:27 blod och plasma för - - att transfusion liksom för tillverkning av blodprodukter inte fick tas från personer som tillhörde vissa uppraknade riskgrupper, bl.a. sådana som vid undersökning visat sig ha antikroppar mot HIV. l beslut Socialav

styrelsen denna dag angående införande test av blod- och plasmagivare av avseende HIV uttalade styrelsen i form rekommendation att det var av en avseende antikroppar mot HIV samtliga blodgivare angeläget att test av genomfördes möjligt. l framtiden borde blodgivare kontrolleras snarast minst gång år och helst vid varje tappningstillfälle. en per

Mitten av maj 1985 En del blodcentraler påbörjade HIV-testning av blodgivare.

30 maj 1985 uppdragsavtal slöts mellan Kabi och Eva Maria Fenyö och Ett formellt

Åsjö, Instutitionen för Virologi, Karolinska Institutet, innebärande

Birgitta forskarna skulle utföra utvärderingsstudier av gelmetoden. att

1 juni 1985 internt Kabi-meddelande skall ett telefonsamtal mellan avdel- Enligt ett Kjell Strandberg, SLA, och Lars Olof Johansson, Kabi ningschefen - , Enligt intemmeddelandet skall ha diskuterat hur man skulle ägt rum. man tidigare bloddonationer från blodgivare som senare visat sig förfara med vara HIV-positiva.

4 juni 1985 Kabi tillställde samtliga blodcentraler skrivelse med anledning av att man farm det angeläget övergå till att använda testad råvara i produktionen. att

12 juni 1985 Stockholms läns landsting införde första landsting HIV-test av samt som liga blodgivare.

19 juni 1985 med information till samtliga aktuella facktidskrifter och alla SLA gick ut landsting de risker för smittospridning AIDS via de läkemedel som om av farms den svenska marknaden.

juli 1985 Juni - Experiment två HlV-modellstudien gelmetoden utfördes. nr av av

25 juni 1985 SLA tillskrev Kabi och begärde dokumentation senast den 15 september 1985 som utvisade att risk för HIV-smitta inte förelåg för vissa uppräknade blodbaserade preparat dock Preconativ.

8 augusti 1985

Eva Maria Fenyö och Birgitta Åsjö upprättade rapport över de två första

försöken.

13 augusti 1985 Rapporten av den 8 augusti 1985 avsändes till Kabi.

15 augusti 1985 Kabi tog till sin produktion inte längre blod emot som inte provtagits och befunnits negativt vad HIV, fortsatte vara avser men man att använda inneliggande lager otestat blod. av

30 augusti 1985 Som svar på SLA:s förfrågan upprättade Kabi Plasma rapporten Derivatives risk of Aids transmission. I den sades bl.a. - att endast HIV-negae tiv plasma togs emot Kabi sedan den 15 augusti 1985. Vidare sades av att modellstudier pågick avseende gelmetodens effekt på HIV. I rapporten framhölls att preliminära experiment visat gelen adsoberar HIV att samt att ytterligare studier planerades för att göra kvantifiering. en

September 1985

Birgitta Åsjö utförde försök

nr 3 och 4 i gelstudien hos Center for Dise ase Controll i Atlanta, USA.

13 september 1985 Kabi avsände rapporten av den 30 augusti 1985 till SLA.

September oktober 1985 - Under denna tid smittades de fyra blödarsjuka patienterna, varav en genom operation den 10 september 1985. Ytterligare 17 patienter behandlades med samma tillverkningssats, dock bli smittade. utan att

l oktober 1985 Vid denna tidpunkt hade i stort sett samtliga blodcentraler genomfört HIV-testning blodgivare. Däremot testade ännu inte alla blodcentraler av samtliga donationer.

Hösten 1985 Ingvar Sjöholm, SLA, stötte vid upprepade tillfällen på hos Kabi och önskade besked gelmetoden fungerade mot HIV. Sjöholm fick lugom nande besked allt pekade i rätt riktning. Påstötningar gjordes också om att under vintern.

12 november 1985 Kabi översände FASS-text för sina blodprodukter till SLA avsett för ny 1986 års FASS och beträffande Preconativ bl.a. att preparatet uppgav genomgick ett virusavskiljande reningssteg.

15 november 1985 Kabi upphörde enligt uppgift med att använda otestad blodplasma egen för produktion blödarmedicin. Dock fortsatte man att sälja tidigare av producerat Preconativ och andra blodpreparat som var tillverkat - otestad blodplasma.

7 januari 1986 Inkom skrivelse upprättad den 18 december 1985 till Kabi från Föreningför blödarsjuka i Sverige. I skrivelsen begärdes upplysningar bl.a. om en hur lagret blodprodukter tillverkade av otestad blodplasma. stort var av Vidare önskades besked när endast produkter tillverkade på testad om blodplasma skulle finnas på marknaden.

Januari 1986 Blodgivaren donerat det smittade blodet som användes vid tillverksom ningen den ifrågavarande satsen med Preconativ upptäcktes vara posiav tiv vid HIV-test.

30 Januari 1986

Birgitta Åsjö höll ett föredrag inför lokalt symposium i Göteborg

ett om hydrofobgel-adsorption HIV. Vid symposiumet diskuterades de olika av inaktiveringsmetodema.

Februari 1986 De sista testerna av gelmetoden slutfördes.

10 februari 1986 Kabi svarade på skrivelsen från Föreningen för blödarsjuka i Sverige och uppgav att varje plasmaenhet kontrollerades frånvaron hepatit B av antigen och antikroppar mot HIV. Vidare sades att det för Preconativ hade införts ett specifikt reningssteg, som effektivt adsorberade hepatitvirus och HIV.

11 mars 1986 Vid en debatt i riksdagen lämnade socialminister Gertrud Sigurdsen svar på interpellation om vissa ersättningsfrågor för AIDS-smittade. Statsrådet anförde bl.a. att sedan början 1985 värmebehandlade Kabi samtliga av där tillverkade blodpreparat och sedan 1985 testades samtliga sommaren blodgivare i vårt land. Risken för smittspridning vid behandling med blod och blodprodukter inom hälso- och sjukvården ansågs enligt statsrådet vara i allt väsentligt eliminerad.

14 mars 1986 Det uppdagades vid en rutinkontroll på Allmänna Sjukhuset, Malmö, att en 17 -ârig blödarsjuk hemofili B-patient blivit HIV-smittad Preconaav tiv. Kabi genomförde på kvällen telefonkedja för att stoppa försäljningen av Preconativ.

15 mars 1986 Kabi bekräftade per brev till apotek m.fl .att försäljningen Preconativ av hade stoppats.

17 mars 1986 Kabi drog in samtliga förpackningar med Preconativ för de skulle att värmebehandlas.

18 mars 1986 Kabi meddelade SLA att HIV-smitta sannolikt hade överförts genom Preconativ. I skrivelsen redogjorde Kabi bl.a. för vilka åtgärder som vidtagits med anledning det inträffade. av

24-25 mars 1986 Ytterligare blödarsjuka hemofili B-patienter rapporterades smittade tre HIV Preconativ. Ett fallen kunde dock senare avskrivas som av genom av falskt positivt.

25-27 mars 1986 Läkemedelsinspektörema Lars-Gunnar Kinnander, Roland Forsberg och Miles Fors besökte Kabi den 25 1986. Vid detta tillfälle berättade mars Lars-Erik Böttiger, Kabi, funnit HIV-smittad blodprofessor att man en blod använts vid framställning Preconativ. givare som lämnat som av Miles Fors återkom de två följande dagarna för att med hjälp av Kabis personal efterforska den smittade satsen Preconativ. Någon rapport avinte och Miles Fors arbetsmaterial och till honom utlånade lämnades Ingvar Sjöholm har inte kunnat återfinnas. Miles minnesanteckningar av Fors avled den 25 oktober 1986.

26 mars 1986 Kabi översände utvärderingsrapport angående gelmetodens förmåga att i Preconativ Scientific Report 86 96 139 till SLA. reducera HIV avsedd publiceras i Transfusion, men så skedde aldrig. Rapporten var att

27 mars 1986 beslutade endast produkter framställda testad plasma fick SLA att av säljas av Kabi.

29 mars 1986 SLA modifierade sin föreskrift den 27 mars 1986 på så sätt att även av produkter tillverkade otestad plasma fick användas om vitalindikation

förelåg.

Mars april 1986 - Samtliga svenska hemofili B-patienter behandlats med Preconativ som under 1985 kallades till HIV- kontroll, varvid ytterligare HIV- positiv en patient upptäcktes.

14 april 1986 SLA översände ett koncept till Kabi angående ett kommande möte den 17 april 1986. Enligt konceptet skulle diskutera Kabis man utvärderingsprogram, bristen på information från Kabi angående den 8 rapporten av augusti 1985, inblandningen icke-testad råvara vid produktionen av av Preconativ samt kvalitetskontroll kolonnmaterialet användes vid av som gelmetoden.

17 april 1986 Ett enligt parterna upprört möte ägde mellan rum SLA och Kabi. Vid mötet kritiserade SLA Kabi bl.a. för använt sig icke-testad att man av plasma i produktionen efter den 15 augusti 1985. SLA kritiserade vidare Kabi för att Kabi inte överlämnat den 8 augusti 1985 till rapporten av SLA.

25 april 1986 Professor Göran Wadell, Virologen, Regionsjukhuset i Umeå, som hade fått i uppdrag av SLA att extern konsult göra bedömning gelsom en av metoden lämnade sitt utlåtande.

Slutet av april 1986 Kabi drog in resterande förpackningar av Octonativ tillverkade som var av icke-testad blodplasma.

14 maj 1986 Ingvar Sjöholm lämnade redogörelse för Preconativ-ärendet inför AIDSdelegationen. Enligt föredragningspromemoria upprättad den 7 maj 1985 lade SLA hela ansvaret för det inträffade på Kabi.

16 maj 1986

Eva Maria Fenyö och Birgitta Åsjö avlämnade rapport till Kabi över de

sista försöken med gelmetoden. Enligt deras bedömning var hydrofobgelens bindningskapacitet för HIV marginell om ens någon.

4 juni 1986 Kabi översände den första rapporten, daterad den 29 maj 1986, angående det inträffade till SLA.

14 augusti 1986 Kabi redovisade för SLA vidtagna åtgärder beträffande tillverkningen av Preconativ.

26 augusti 1986 2 daterad den 8 juli 1986 angående utredning- Kabi översände rapport nr i Preconativ-ärendet till SLA. en

10 oktober 1986 Eva Maria Fenyö översände forskarnas slutrapport. Den tidigare slutsatredovisad den 8 augusti 1985 och den 16 maj 1986 sen i rapporterna av kvarstod.

24 oktober 1986 Kabi anmälde ändrad tillverkningsmetod för Preconativ till SLA. Kabi införde torr värmebehandling vid 68°C under 48 timmar.

27 november 1986 Kabi översände 3 daterad den 18 november 1986 angående rapport nr utredningen i Preconativ-ärendet till SLA.

11 december 1986 Kabi översände till SLA material innehållande utvärdering av värmebehandlat Preconativ.

22 december 1986 SLA godkände värmebehandlat Preconativ. Preparatet hade genomgått värmebehandling vid 68°C under 48 timmar.

23 december 1986 Värmebehandlat Preconativ blev tillgängligti handeln.

31 mars 1987 Kabi översände rapport nr 4 daterad den 28 januari 1987 angående utredningen i Preconativ-ärendet till SLA.

29 mars 1993 Kabi anmälde till Läkemedelsverket att företaget önskade återkalla registreringen för Preconativ from. den 1 juli 1993.

1 april 1993 Läkemedelsverket beslutade att registreringen för den farmacevtiska specialiteten Preconativ skall upphöra gälla fr.0.m. att den 1 juli 1993.

1993 07- 2 2 -

sTogggsaat-Løn

Statens

offentliga utredningar 1993

Kronologisk förteckning

Stymings-ochsamarbetsfonner i biståndet. UD 36.Lag om totalforsvarsplikt. Fö. 2.Kursplanerför gnmdskolan. U. 37Justitiekattslem. Enöversyn JK:sarbetsuppgifter av Ersättningför kvalitetocheffektivitet. Ju. m.m. - Utformning av ett nytt resurstilldelningssystem för 38.Hälso ochsjukvårdenframtiden i tre modeller.S. grundläggande högskoleutbildning. U. - 39.En gräns ñlmcensuren. för Ku. 4.Statligtstödtill rehabilitering tonyrskadade av 40.Fri-ochrâttighetsfrågor. DelA ochB. Ju. flyktingar m. fl. S. 4l.Folk-ochbostadsräkning år 1990ochi framtiden. 5 Bensodiazepinerberoendeframkallande psykofar- Fi. . maka.S. 42.Försvarets högskolor.Fö. Livsmedelshygien ochsmåskalig livsmedelsproduk-43.Politik mot arbetslöshet. A. tion.Jo. 44.Översyn tjånsteinkomstbeskattrtingen. av Fi. 7.[löneskillnader ochlöncdiskriminering. 45.Trosabrytersigloss.Bytänkande ellerdemokratins Omkvinnorochmän arbetsmarknaden. Ku. räddning. C.

löneskillnaderochlönediskriminering. Omkvinnor 46.Vissakyrkofrågor.C. ochmånpåarbetsmarknaden. Bilagedel. Ku. 47.Konsekvenservalmöjligheter av inomskola Postlag.K. barnomsorg, äldreomsorg ochprimärvård.C. l0.En ny datalag.Ju. 48.Kommunala verksamheter i egen förvaltningochi ll. Socialförsåkringsregister. S. kommunala aktiebilag.Enjämförandestudie.C. 12.Vårdhögskolor 49.Ettår medbetalningsansvar. S. - kvalitet utveckling huvudmannaskap. - - U. Soserveringsbestâmmelser. S.

l3.Ökadkonkurrenspåjämvågen. K. sLNaturupplevelser buller utan - en kvalitet att våma. 14.EGochvaragrundlagar. Ju. M.

lisvenska reglerför internationell omfördelning av 52.Ersättning vidarbetslöshet. A. oljavid en oljekris.N. SlKosmadsutjåmning mellankommuner.Fi. 16.Nyavillkor för ekonomiochpolitik ekonomi- 54.Utvisning grund brott.Ku. - av kommissionens förslag.Fi. 55.Detallmännas skadeståndsansvar. Ju. 16.Nyavillkor för ekonomiochpolitik ekonomi- - 56.Kontrollen över kommissionens exportav strategiskt känsliga varor. förslag.Bilagor.Fi. UD. l7. Ägandet av radioochtelevision i allmänhetens 57.Beskattrtingfastigheter, av dell tjänst.Ku. - Schablonintåkt ellerfastighetsskatt Fi. l8.Acceptans ToleransDelaktighet. M. 58.Effektivare ledningistatligamyndigheter.Fi. 19.Kommunerna ochmiljöarbetet. M. S9.Nymarknadsföringslag. C. 20.Riksbanken ochprisstabiliteten. Fi. 60.Polisens rättsligabefogenheter. Ju. ZLÖkatpersonval.Ju. 61. Överföring HlV-smitta av genom läkemedlet 22.Vadär ett statsråds arbete värt Fi. Preconativ. S. 23.Kunskapens krona.U.

24.Utlånningslagen partiellöversyn.Ku. - en

25.Sociala åtgärderförjordbrukare. Jo.

26.Handläggningenvissasåkerhetsfrågor. av Ju.

27.Miljöbalk.Del l och M.

28.Bankstödsnâmnden. Fi.

29.Fortsattreformering företagsbeskattningen. av

Del2. Fi.

30.Rättentill biståndinomsocialtjänsten. S.

SLKommunernas roll alkoholområdet ochinom

missbrukarvården. S.

32.Nyanställningsskyddslag. A. 33.Åtgärderför att förbereda Sveriges jordbrukoch

livsmedelsindustri för EG.Jo.

34.Förarprövare. K.

35.Reaktion mot ungdomsbrott. Del A ochB. Ju.

Statens offentliga utredningar 1993

Systematisk

förteckning

Justitiedepartementet Folk-ochbostadsräkning år 1990ochi framtiden.[41] En ny datalag. [10] Översyn tjânsteinko av tbckattningen. [44] EG ochvåra grundlagar.[14] Kostnadsutjämning mellan kommuner. [53] Ökat personval.[21] Beskattning fastigheterdell av Handläggningen vissaSäkerhetsfrågan Schablonintäkt ellerfastighetsskatt [57] av [26] - Reaktion mot ungdomsbrott. Del A ochB. [35] Effektivareledningistatliga myndigheter. [58] Justitiekanslern. Enöversyn JK:sarbetsuppgifter av [37] Utbildningsdepartementet m.m. Fri- ochrättighetsfrágor. DelA ochB. [40] Kursplaner for grundskolan. [2] Det allmännas skadeståndsansvar. [55] Ersättning för kvalitet ocheffektivitet. Polisens rättsligabefogenheter. [60] Utformning av ett nytt resurstilldelningssystem för grundläggande högskoleutbildning. [3] Utrikesdepartementet Vårdhögskolor Stymings- ochsamarbetsformer i biståndet. [l] - kvalitet utveckling huvudmannaskap. - [12] Kontrollenöver strategiskt känsliga Kunskapens krona.[23] export av varor. [56] Försvarsdepartementet Jordbruksdepartementet Lag totaltörsvarsplikt. [36] Livsmedelshygien ochsmåskalig livsmedelsproduktion. om Försvarets högskolor.[42] 15] Socialaåtgärderförjordbrukare.[25] Socialdepartementet Åtgärderlör att förbereda Sveriges jordbruk och livsmedelsindustri för EG.[33] Statligtstödtill rehabilitering tortyrskadade av flyktingar m. n. [4] Arbetsmarknadsdepartementet Bensodiazepiner beroendeframkallande psykofarmaka. - [51 Nyartstållningsskyddslag. [32] Socialförsäkringsregister. [11] Politik mot arbetslöshet. [43] Rätten till biståndinomsocialtjänsten. [30] Ersättning vid arbetslöshet. [53] Kommunernas roll alkoholområdet ochinom Kulturdepartementet missbrukarvården. [31] Hålso- ochsjukvården i framtiden tre modeller.[38] Ulneskillrtader ochlönediskriminering. - Ettår med betalningsansvar. [49] Om kvinnor ochmän arbetsmarknaden. [7] §erveringsbestämmelser. [50] lñneskillnader ochlönediskriminering. Omkvinnor Överföring HIV-smitta ochmän arbetsmarknaden. Bilagedel. av genom läkemedlet [8] Preconativ.[61] Ägandet av radioochtelevisioniallmänhetens tjänst. ll7l

Kommunikationsdepartementet

Utlänningslagen partiellöversyn.[24] - en Postlag. [9] En gräns för filmcensuren. [39] Ökad konkurrens jämvågen.[13] Utvisning grund av brott.[54] Förarprovare. [34] Näringsdepartementet

Finansdepartementet Svenska reglerför internationell

omfördelning olja av vid oljekris.[15] Nyavillkor för ekonomiochpolitik ekonomi- - en kommisionens förslag.[16] Nyavillkor för ekonomiochpolitik ekonomi kommisionens förslag.Bilagor.[16] Riksbanken ochprisstabiliteten. [20] Vadår ett statsråds arbete vårt [22] Bankstödsnämnden. [28] Fortsattreformering företagsbeskattningen. av Del [29]

1993 Statens offentliga utredningar

Systematisk förteckning

Civildepartementet Trosabryter sigloss. Bytänkande eller demokratins räddning.[45] Vissa kyrkofrágor. [46] Konsekvenser av valmöjligheter inomskola. barnomsorg, äldreomsorg och primärvård. [47] Kommunala verksamheteregen i förvaltning och i kommunala aktiebilag.En jämförande studie. [48] Ny marknadsföringslag. [59]

Miljö- och naturresursdepartementet Acceptans Tolerans Delaktighet. [18] Kommunerna och miljöarbetet. [19] Miljöbalk.Del l och2. [27] Naturupplevelser utan buller en kvalitet värna. att - [51]