Översyn av Stiftelsen för internationell rapportering av läkemedelsbiverkningar betänkande

Ur KB:s samlingar

Digitaliserad år 2015

ÖVERSYN AV STIFTELSEN FÖR INTERNATIONELL

RAPPORTERING AV LÄKEMEDELS-

BIVERKNINGAR

då

K6/Va

SOC

Occ

kx

l

Statens offentliga utredningar w w 1999:99

w Socialdepartementet

Översyn av stiftelsen

för internationell

rapportering av

läkemedelsbiverkningar

Betänkande IJt_r_edningenom översyn av WHO-enheten

av for rapportering av läkemedelsbiverkningar Stockholm 1999

SOU ochDssomingår i 1999årsnummerseriekan köpasfrån FaktaInfo Direkt. För remissutsändningar SOU och Dsav somingår i 1999årsnummerseriesvarar FaktaInfo Direkt på uppdragavRegeringskanslietsförvaltningsavdelning.

Beställningsadress:FaktaInfo Direkt, Kundservice

Box 6430, 113 82 Stockholm

Tel: 08-587671 00, Fax: 08-587671 71

E-postorder@faktainfo.se

Svarapåremiss.Hur ochvarför. Statsrådsberedningen,1993.

Enliten broschyrsomunderlättararbetetför densomskall svarapå remiss. - Broschyrenkanbeställashos:

InformationRosenbad Regeringskansliet 10333Stockholm Fax: 08-40542 95 Telefon: 08-40547 29

Trycktav

REGERINGSKANSLIETS ISBN 9175°'82°'1

OFFSETCENTRAL ISSN 0375-250x

Stockholm1999

Till statsrådet och chefen för

Socialdepartementet

Genom beslut den 21 januari 1999 bemyndigade regeringen chefen för Socialdepartementet att tillkalla en särskild utredare med uppdrag att göra en översyn av WHO-enheten för rapportering av läkemedelsbiverkningar.

Med stöd av detta bemyndigande förordnades den 3 mars 1999 sakkunniga Åse Lidbeck särskild utredare.

som

Som sekreterare i utredningen förordnades revisionsdirektören Lars Markstedt.

Utredningen överlämnar härmed betänkandet Översyn av stiftelsen för internationell rapportering av läkemedelsbiverkningar SOU 1999:

Utredningens uppdrag är härmed avslutat

Stockholm i augusti 1999

Åse Lidbeck

Lars Markstedt

Sammanfattning

Utredningsuppdraget

Enligt ett avtal mellan svenska staten och WHO överfördes år 1978 det operativa ansvaret för att driva WHO:s för in-

program ternationell övervakning av läkemedel till en för ändamålet bildad WHO-enhet för rapportering av läkemedelsbiverkningar i Uppsala. Verksamheten bedrivs i stiftelseforrn under namnet Stiftelsen WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring.

Utredningens uppdrag är att förutsättningslöst se över de

organisatoriska aspekterna av stiftelsens verksamhet. Översynen skall inriktas frågor som hänger samman med 1978 års avtal och med statens finansiella stöd till verksamheten.

Utredningen har under arbetes gång haft löpande kontakter med WHO och Uppsala-centret. Synpunkter verksamheten har inhämtats från företrädare för deltagande nationella myndigheter, EG-kommissionen, den europeiska läkemedelsmyndigheten EMEA och läkemedelsindustrin.

Uppsala-centret

Då verksamheten överfördes till Sverige för drygt 20 år sedan finansierades den helt genom ett statligt bidrag. Centret hade då tre anställda och verksamheten huvudsakligen inriktad att

var samla in biverkningsrapporter och få datasystemet att fungera. Enligt 1978 års avtal skulle även WHO bidra till finansieringen men så blev inte fallet.

8 Sammanfattning

Genom försäljning av läkemedelsregister och andra produkter som tagits fram inom ramen för verksamheten har den finansiella basen kunnat breddas. Antalet anställda uppgår idag till 18 personer. Till centret finns även knutet ett 30-tal experter bistår

som centret med att identifiera och analysera nya biverkningar. Verksamheten omfattar idag följande aktiviteter:

Driften av biverkningsdatabasen -

Sammanställning av biverkningsrapporter och signalgenerering -

Datasökningar på uppdrag av nationella myndigheter och läke- -

medelsföretag

Forskning och utveckling -

Utbildning och stöd till nya centra -

Årliga möten med deltagande länder -

Information -

Försäljningsverksamhet -

År 1999 beräknas intäkterna totalt komma uppgå till

att ca 20 Mkr., varav 1,5 Mkr. utgör det statliga bidraget.

En allmän uppfattning är att centret och programverksamheten fungerar väl och att kvaliteten arbetet håller hög klass. Allt fler länder har också anslutit sig till WHO-programmet som med 63 deltagande länder inkl. nio associerade medlemmar idag är globalt.

WHO programmet och 1978 års avtal

Avtalet mellan WHO och svenska staten är oklart, flera punkter föråldrat och inte anpassat till stiftelselagen. I avtalet anges t.ex. att verksamheten som nu är helt fristående skall vara lokaliserad till dåvarande Socialstyrelsens läkemedelsavdelning, numera Läkemedelssverket. Vidare anges att verksamheten skall bedrivas enligt de mål och riktlinjer som bestäms av WHO, som också skall ha fullt ansvar för koordinering av programmet, beslut om att ansluta nya medlemsländer och spridning av information inklusive

Sammanfattning 9

publikationer. Enligt stiftelselagen har emellertid styrelsen ett odelat ansvar.

Enligt vad utredningen funnit ryms alla de verksamheter som nu bedrivs av stiftelsen inom ramen för avtalet mellan WHO och svenska staten. Att utarbeta och uppdatera ett systematiskt register över alla läkemedel och biverkningsterminologi, nämns visser-

en ligen inte uttryckligen i avtalet, men är nödvändigt för att centret skall kunna utföra sin huvuduppgift. Detsamma gäller sökningar i databasen på uppdrag av läkemedelsföretag. Att centret äger rätt att sälja produkter och tjänster framgår inte av stadgarna, men denna verksamhet kan anses ha ett naturligt samband med stiftel-

ändamål och är därför möjlig. sens

Uppföljning av läkemedelsbiverkningar

Sedan programmet inleddes har det skett betydande förändringar

läkemedelskontrollen. Kraven för att få sälja nya läkemedel har av skärpts. Tillståndsprövningen kan dock inte kan göras så fullständig att risken för oväntade, allvarliga biverkningar helt elimineras. Det kommer därför även i framtiden att finnas ett behov av att övervaka läkemedel och biverkningar.

Spontanrapporteringen täcker alla typer av biverkningar, läkemedel och patienter. Det är också en relativt snabbt och billig metod som sannolikt under överskådlig tid kommer att utgöra grunden för läkemedelsövervakningen nationell och intemationell nivå.

Läkemedelsföretagen har byggt upp globala databaser med uppgifter om sina egna läkemedel. Inom EU pågår uppbyggnaden

biverkningsdatabas kallad EudraWatch. Denna av en gemensam kommer sannolikt bli överlägsen WHO-databasen i vissa stycken. För att upptäcka sällsynta biverkningar och för övervakning av läkemedel mot tropiska sjukdomar och andra läkemedel som inte används industriländema bedöms dock WHO-databasen även fortsättningsvis komma att fylla en viktig funktion. Den ger också genom sin bredd möjlighet att göra mer fördjupade analyser av bi-

10 Sammanfattning

verkningsproblem. Potentialen för forskning tycks dock inte till fullo ha utnyttjats.

Verksamhetsformer

Uppsala-centret har tidigare behandlats som om det

var en myndighet. Först genom stiftelselagen som trädde i kraft den 1 januari 1996 klargjordes det att centret är en självständig juridisk person

inte omfattas av det statliga ekonomi-administrativa regelsom verket. Nya s.k. anslagsstiftelser kan inte längre bildas. Enligt statsmaktemas beslut bör statlig verksamhet inte bedrivas i stiftelsefonn.

Att centret är en stiftelse medför att ändamålet med verksamheten såsom det definierats i 1978 års avtal och stadgar inte går att ändra. Regeringen kan däremot ändra övriga paragrafer i stadgarna. Denna rätt kan inte delegeras.

överväganden och förslag

Enligt utredningens bedörrming kommer det även i framtiden att finnas ett behov av en global biverkningsdatabas. Vi anser att verksamhet vid Uppsala-centret i stort har en lämplig inriktning,

signalgenereringen bör utvecklas och ökad vikt läggs vid en men kvalificerad bedömning av biverkningssamband.

Utredningen anser att det både är möjligt och lämpligt att finansiera verksamheten genom försäljningsintäkter. Genom att centret utvecklat produkter läkemedelsindustrin efterfrågar

som och härigenom finansierat en väsentlig expansion av verksamheten finns det inte längre något behov av ett särskilt statsbidrag. Vi föreslår därför att det avvecklas.

Att omvandla centret till en myndighet, aktiebolag eller en ideell förening skulle med hänsyn till gällande stiftelselag vara tekniskt svårt och inte heller förenat med några uppenbara fördelar. Vi föreslår därför att stiftelseformen bibehålls. Den understryker också centrets oberoende ställning.

Sammanfattning ll

Centret bör även fortsättningsvis lokaliserat till Sverige.

vara Ytterligare ansträngningar bör göras för att öka tillgängligheten i det insamlade materialet och samverkan med den akademiska forskningen bör stärkas. Vi föreslår att centret ges en närmare

anknytning till Uppsala universitet.

Styrelsen för stiftelsen bör breddas så att den speglar WHOprogrammets internationella inriktning och ges en professionell sammansättning. Vi föreslår att styrelsen består fem ledamöter

av som utses av Uppsala universitet, varav tre på förslag från årsmötet med deltagande nationella centra.

Utredningen föreslår ändring stiftelsens stadgar. I de

en av nya stadgarna bör ändamålet med verksamheten försäljnings-

anges, verksamheten regleras och regler styrelsen uppgifter och

nya om sammansättning införas. Avtalet mellan WHO och svenska staten bör sägas upp och ersättas med ett liknande avtal mellan WHO och Uppsala universitet.

Utredningens förslag innebär årlig statsfinansiell besparing

en på 1,5 Mkr.

English Summary

Terms of reference

Under an agreement between the Swedish Government and the World Health Organization WHO, responsibility for the operational activities of the WHO Programme on International Drug Monitoring was transferred in 1978 to a specially created WHO unit for drug monitoring in Uppsala. This run as a foundation, known as the Foundation WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring.

A Government Committee of Inquiry charged with undertaking an unconditionally review of the organisational aspects of the Foundation’s activities. In particular, attention be given to issues relating to the 1978 agreement and Government financial support for the operational activities.

During the course of its inquiry, the Committee has had continuous contact with WHO and the Centre in Uppsala. Comments

obtained from representatives of participating national

were authorities, the EU Commission, the European Agency for the Evaluation of Medical Products EMEA and the pharmaceutical industry.

Centre in Uppsala

At the time of its transfer to Sweden just over 20 years ago, the Centre’s operational activities were wholly financed by the Government. Three people were employed at that time and the work was mainly concemed with collecting reports on adverse

14 English Summary

drug reactions and ensuring the functioning of the computer system. WHO was also to provide financial support under the 1978 agreement, but this did not happen.

became possible to broaden the financial base for operations through sales of the pharmaceutical register and other products developed within the framework of the Today there

programme. are 18 employees together with some 30 affiliated experts who assist at the Centre in identifying and analysing adverse drug

new reactions. Present day operational activities include the following:

Operating the data base on adverse drug reactions —

Compiling reports on adverse drug reactions and signal genera- —

tion

Computer searches on behalf of national authorities and phar- —

maceutical companies

Research and development —

Training and support for new centres —

Annual meetings with participating countries —

Information —-

Sales activities -

Revenue in 1999 estimated to total approximately SEK 20 million, of which SEK 1.5 million a Government subsidy.

The Centre and its operational programme are generally considered to function well and the work achieves a high standard. A growing number of countries affiliated to the WHO

are Programme which, with 63 participating countries including nine associate members now provides global Coverage.

WHO Programme and the 1978 Agreement

There a lack of clarity in the agreement between WHO and the Swedish Government. out-of-date number of points and

on a not adapted to the Act of Foundation. For example, the agreement stated that the Centre’s currently independent activities to be

were localised to the then Swedish Social Welfare Board’s pharmaceu-

English Summary 15

tical division, now kncwn as the Medical Products Agency. Further, stated that actvities should be carried out within policies determined by WHO which would also retain full responsibility for coordination of the Programme, participation of national and other centres and cissemination of information, including publications. Under the Xct of Foundation, however, the Board has undivided responsibilty.

According to the findngs of the Committee, all current activities are within the framevork of the agreement between WHO and the Swedish Govemmert. Although compiling and updating a systematic register of pharmaceuticals and an adverse drug reactions terminology ere not specifically mentioned in the agreement, they are essertial the Centre to carry out its main task. The same true of data base searches undertaken on behalf of pharmaceutical comparies. The regulations do not state that the Centre entitled to sell troducts and services, but these activities may be regarded as being naturally connected to the aims of the Foundation and are therebre feasible.

Following up adverse drig reactions

Considerable change has aken place drug monitoring since the programme was introduced. The requirements for selling new drugs have sharpened even though licensing tests cannot be made so complete as to wholl/ eliminate the risk of an unexpected, serious adverse drug rea:tion. will therefore be to

necessary continue to monitor drugsand their adverse reactions in the future.

Spontaneous reports th1t cover every type of adverse drug reaction, drugs and patients, ire a relatively rapid and cheap method which in the foreseeable future will probably comprise the basis for drugs monitoring at naional and international levels.

Pharmaceutical compaiies have built up global data bases, but these only contain information about their own products. A common adverse drug reaction data base being built up in the European Union, known as Eulra Watch. To some extent this likely be superior to the WHO ata base. The WHO data base will con-

16 English Summary

tinue to fill an important role, in particular in the discovery of rare adverse drug reactions and for monitoring drugs against tropical diseases and other medical products not used in industrial countries. Because of its broad base, will also allow for deeper analysis of the problems of adverse drug reactions. However, generally considered that existing research potential has not been

fully exploited.

Type of activities

The Centre at Uppsala was formerly treated as an authority, and only after the Act of Foundation came into force on 1 January 1996 did become clear that the Centre an independent juridical entity not embraced by the public administrative and economic regulatory framework. no longer possible to establish foundations financed by government subsidies. A Government decision laid down that government activities may not be conducted in the form of a foundation.

The fact that the Centre a foundation means that the object of its activities defined in the 1978 agreement and regulations may

as not be altered. On the other hand, the Government able to alter the other paragraphs in the regulations. This entitlement may not be delegated.

Considerations and proposals

In view, global date base for adverse drug reactions will con-

our a tinue to be in the future. We consider that the work of

necessary the Centre in Uppsala has on the whole a suitable approach. However, signal generating should be developed further and increased weight laid qualified judgement of the link with

upon a adverse drug reactions.

We consider both possible and suitable to finance activities from sales The products developed at the Centre are in

revenues. demand by the pharmaceutical industry so that there no longer

English Summary 17

any need for a special government subsidy. We therefore

propose that should be phased out.

In view of the current Act of Foundation, would be technically difficult to convert the Centre to an authority, limited

company or a non-profit association, and nor would there be any clear advantages in doing so. We suggest, therefore, that remain

a foundation. This also emphasises the Centre’s independent position.

The Centre should continue to be located in Sweden. Further efforts should be made to add to the accessibility of the collected material, and cooperation should be strengthened with academic research. We propose that the Centre should have closer links to Uppsala University.

The board of the foundation should be broadened, however, to reflect the international aspects of the WHO Programme. should be composed of professionals in this field. We propose that the board should comprise five members appointed by Uppsala University, three of whom to be proposed at the annual meeting with participating countries.

We propose a change to the regulations of the Foundation. The new regulations should state the aims of the activities, regulate marketing activities and contain new rules regarding the tasks of the board and its composition. The agreement between WHO and the Swedish Government should be replaced with agreement

an between WHO and Uppsala University.

The Committee of Inquiry’s proposal means an annual savings of SEK 1.5 million to Government finances.

Uppdraget och dess genomförande

Utredningsuppdraget

Enligt ett avtal mellan svenska staten och WHO från januari 1978 överfördes det operativa ansvaret för att driva WHO:s för

program internationell övervakning av läkemedel till en för ändamålet bildad WHO-enhet för rapportering av läkemedelsbiverkningar i Uppsala. Verksamheten bedrivs i stiftelseform under namnet Stiftelsen WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring. Under senare år har arbetsnamnet Uppsala Monitoring Centre UMC använts.

Utredningens uppdrag är att förutsättningslöst över de

se organisatoriska aspekterna av stiftelsens verksamhet. Översynen skall inriktas på frågor som hänger samman med avtalet mellan svenska staten och WHO och med statens finansiella stöd till verksamheten. Följande frågor skall särskilt utredas:

verksamhetens innehåll, omfattning och finansiering i relation -

till avtalet med WHO och enhetens stadgar, omvärldsförändringar som kan motivera en förändring verk-

av samheten samt vilka organisatoriska och finansiella konsekvenser dessa bör medföra, möjlighet till utveckling och finansiering eventuell verksam-

av het som inte förutsågs i det ursprungliga avtalet med WHO.

20 Uppdraget och dess genomförande

Uppdraget omfattar även att utreda:

i vilken utsträckning försäljning och annan verksamhet som —

inte är rapportering av läkemedelsbiverkningar är möjlig

respektive önskvärd att utveckla,

hur WHO, deltagande nationella centra, EG-komrnissionen, -—

den europeiska läkemedelsmyndigheten European Agency for

the Evaluation of Medical Products EMEA och läkemedels-

-

industrin ser centrets verksamhet samt om det finns några

särskilda svenska fördelar eller intressen av verksamheten,

utvecklingen inom EU vad gäller databaser och nomenklaturer -

inom läkemedelsområdet och de eventuella konsekvenser detta

kan få för centrets framtida verksamhet,

för- och nackdelar för centret att kunna stödja sig på t.ex. -

Läkemedelsverket eller en vetenskaplig institution respektive

att verksamheten bedrivs helt självständigt,

behovet expertfunktion som är knuten till centret och som - av en

utöver de årliga mötena med de nationella enheter som deltar i

programmet kan följa och ge råd om verksamhetens inriktning,

om verksamheten helt eller delvis bör eller kan bedrivas i an- —

forrn än en stiftelse, t.ex. som myndighet, aktiebolag, ideell

nan

förening eller ett sedvanligt WHO Collaborating Centre

som

där vetenskaplig institution eller en myndighet är huvudman,

en

hur styrelsen för centret bör vara sammansatt och -

övriga förslag utredaren bedömer relevans för - som vara av

WHO-enhetens verksamhet.

Utredaren skall under arbetet fortlöpande samråda med företrädare för WHO.

Utredningens direktiv redovisas i bilaga

Genomförande

Utredningen baseras bl.a. genomgång av följande dokument:

en

Uppdraget och dess genomförande 21

Beslut om bildande av WHO-enheten prop. 1977/78:25, bilaga —

socialutskottets betänkande 1977/78:19, rskr 1977/78:107

Stiftelsens verksamhetsberättelser, Styrelseprotokoll och pub- —

likationer

World Health Assembly, WHA, resolution 17.39, 19.35 och -

Implementation of WHO’s Revised Drug Safety Strategy and -

Efficacy of Pharmaceutical Products, Progress Report by the

Director-General, WHO 1992-03-18

Utredningen har haft fortlöpande samråd med WHO. Härutöver har särskilda överläggningar hållits med :

The European Agency for the Evaluation of Medical Products, -

EMEA Ett urval av de deltagande nationella läkemedelsverken

-

Karolinska Institutet -

Uppsala Universitet -

Vissa läkemedelsföretag -

Arbetet har bedrivits i nära kontakt med ledningen och personalen vid centret i Uppsala.

WHO

Collaborating Centre for

International Drug Monitoring

Historik

I mitten av 1960-talet beslöt WHO att inom ramen för sitt läkemedelsprogram inleda en internationell övervakning läkemedel

av genom att ställa samman och analysera nationella biverkningsrapporter. Tanken var att man genom att lägga samman ett mycket stort antal rapporter i en gemensam databas skulle skapa optimala villkor för att upptäcka allvarliga biverkningar. Beslutet kan ses mot bakgrund av neurosedynkatastrofen som uppdagades år 1961 och där läkemedclsförskrivning mot illamående hos gravida kvinnor medförde att ett stort antal barn föddes med svåra missbildningar.

Efter ett inledande pilotprojekt finansierat med främst

amerikanska federala medel och där tio länder deltog permanentades rapporteringen från år 1970 vid WHO i Geneve där det finansierades inom för organisationens reguljära budget. År 1977 be-

ramen slöt WHO att ändra inriktningen sitt läkemedelsarbete och bl.a. prioritera verksamheten med basläkemedel. I detta sammanhang, där utvecklingsländemas tillgång till ett mindre antal väl kända och definierade läkemedel sattes i centrum, gjordes bedömningen att övervakningsprogrammet kunde läggas ned. Det främsta motivet var att biverkningsrapporteringen framförallt ansågs vara av intresse för mer utvecklade länder.

Diskussioner fördes därefter mellan ett antal länder om förutsättningarna för att fortsätta rapporteringen. Sverige, med väl

en utvecklad läkemedelskontroll och där Socialstyrelsens läkemedels-

24 WHO Collaborating Centre for...

enhet och Uppsala Universitets Datacentral UDAC utvecklat ett modernt systern för registrering av biverkningar, bedömdes väl skickat att ta över verksamheten. Sedan svenska staten förklarat sig villig att svara för en del av finansieringen slöts ett avtal med WHO se bilaga 2.

Enligt avtalet, som träffades den 12 januari 1978, skulle vad som kallades de operativa delarna av WHO:s program för internationell läkemedelsövervakning föras över till Uppsala. Verksamheten skulle vara lokaliserad vid Socialstyrelsens läkemedelsavdelning i Uppsala. Arbetet skulle bedrivas inom ramen för Världshälsoorganisationens allmänna policy och WHO skulle också ta det fulla ansvaret för samordningen av programmet, besluta vilka nationella eller andra centra som skulle få delta samt ansvara för spridning av information inklusive framställda publikationer. Det framgick vidare att svenska staten skulle garantera utrustning m.m. för verksamheten på vad som sägs i avtalet 1977 års verksamhetsnivå. WHO skulle förutom att medverka till att centrets rapporter publicerades också finansiera den medicinska ledningen samt arrangera vetenskapliga konferenser där den information som framkommit kunde värderas och granskas.

Av avtalet framgick vidare att arbetsuppgifterna skulle vara att

a. insamla, analysera, lagra, utvinna och sammanställa rapporter

om misstänkta läkemedelsbiverkningar från nationella och

andra centra som deltar i WHO programmet,

följa den vetenskapliga litteraturen och samla publikationer om

läkemedelsbiverkningar, c. utveckla metoder för att utvärdera graden och betydelsen av bi-

verkningar och för att få tillgång till tidiga vamingssignaler om

allvarliga reaktioner,

initiera retrospektiva och prospektiva studier över inträffade lä-

kemedelsbiverkningar, e. utföra vetenskapliga studier av problem som hänför sig till bi-

verkningarna

förse WHO med resultat som erhålls under a-e och bidra till att

relevant information utarbetas för distribution till nationella

WHO Collaborating Centre for... 25

centra och centra som deltar i WHO:s eller när så är

program

lämpligt till medlemsländerna,

på WHO:s begäran bistå vid upprättandet eller utvecklingen av

nationella övervakningscentra i utvecklingsländer och i förbätt-

dessa länders övervakningssystem, ringar av i samarbete med WHO organisera vetenskapliga konferenser för att granska och utvärdera den information som insamlats och för att granska centrets arbete.

Organisatoriskt fick verksamheten formen av en stiftelse och knöts som ett s.k. WHO Collborating Centre till Socialstyrelsen.

Stadgarna för Stiftelsen WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring fastställdes av regeringen den 26 januari 1978. Vissa ändringar har gjorts i dessa stadgar, men i huvudsak är de alltjämt gällande. Nu gällande stadgar redovisas i bilaga Stiftelsen ändamål framgår inte explicit av dessa, men det anges att verksamheten skall bedrivas i enlighet med avtalet mellan Sveriges regering och WHO. Stiftelsen, skall ha sitt säte i Uppsala, har

som en styrelse bestående av tre ledamöter och tre personliga suppleanter. Samtliga dessa utses av regeringen för en tid av högst tre år i sänder. Verksamheten leds föreståndare som förordnas av

av en regeringen. Hos stiftelsen får i övrigt finnas personal inom ramen för anvisade lönemedel.

På styrelsen ankommer det främst att besluta om verksamhetens inriktning inom ramen för beslutade medel och avtalet med WHO samt att i övrigt till att verksamheten bedrivs i enlighet

se med avtalet och stadgarna. Styrelsen skall vidare förvalta de medel

ställs till stiftelsens förfogande och årligen till regeringen som inge framställning bidrag för nästkommande budgetår. På

en om styrelsen ankommer också att fastställa arbetsordningen för stiftelsen, anställa annan personal än föreståndaren och i övrigt se till att verksamheten bedrivs ett ändamålsenligt sätt. Slutligen anges i stadgarna att om stiftelsen upphör med sin verksamhet skall dess tillgångar tillfalla staten.

I enlighet med avtalet överfördes våren 1978 WHO:s biverkningsdatabas till dåvarande Socialstyrelsen läkemedelsavdelning numera Läkemedelsverket i Uppsala. Arbetet vid stiftelsen, som

26 WHO Collaborating Centre for...

inledningsvis sysselsatte tre personer, inriktades framförallt att få datasystemet och den löpande inrapportering biverkningar att

av fungera. Parallellt med biverkningsregistret utarbetades ett läkemedelsregister Drug Dictionary där varje läkemedel före-

som kom i en biverkningsrapport fördes upp. Kostnaderna för verksamheten täcktes i sin helhet av svenska staten via årliga anslag. Den medicinska ledning, som förutsatts i avtalet med WHO, korn att handhas av chefen för Socialstyrelsen läkemedelsavdelning.

Chefen för Socialstyrelsens läkemedelsavdelning respektive chefen för Läkemedelsverket, sedan läkemedelsavdelningen den 1 januari 1990 ombildats till en egen myndighet, var under åren 1978 1998 ordförande i stiftelses styrelse. I övrigt har svensk

medicinsk expertis och tjänstemän vid Socialdepartementet ingått i styrelse. Någon internationell representation har inte funnits, men en tjänsteman från WHO:s huvudkontor har adjungerats till styrelsen.

Vid granskningen av 1997 års bokslut anmärkte revisorerna att vissa fonderade medel inte ingick i årsredovisningen. Styrelsen avgick och en interimsstyrelse med administrativ kompetens tillsattes för att bl.a se över och förbättra redovisningen. Denna styrelse lät genomföra en granskning av hur de fonderade medlen använts. Granskningen visade att medlen använts till att genomföra årsmöten med nationella centra, att stimulera uppbyggnaden av centra i utvecklingsländer och andra uppgifter enligt 1978 års avtal.

Verksamheten expanderar

När den operativa verksamheten överfördes till Sverige år 1978 deltog ett 20-tal länder i rapporteringen. Av dessa krävdes att de på nationell nivå hade ett system för rapportering av biverkningar och att de hade en myndighet eller motsvarande med åtminstone en anställd medicinsk specialist som kunde svara för kontroll och analys av rapporterna. Varje deltagande land skulle därefter via sin nationella myndighet vidarebefordra sina biverkningsrapporter,

WHO Collaborating Centre for... 27

exklusive information om rapporterande läkare och patient, till WHO-databasen i en för ändamålet utarbetad terminologi, WHO- ART Adverse Reaction Terminology. I Uppsala sammanställdes materialet och olika typer av förteckningar över biverkningarna utarbetades. Dessa tillställdes därefter de deltagande myndigheterna.

Under 1980-talet när lagstiftningen i flera länder ålade läkemedelsföretagen att följa och rapportera samtliga biverkningar hade dessa behov av att utveckla egna datasystem för biverkningsbevakning. I detta sammanhang uppkom ett vidare intresse för det läkemedelsregister Drug Dictionary och den terminologi för klassificering av biverkningar WHO-ART, som centret i Uppsala byggt Stiftelsens ledning ansåg att det var lämpligt att

upp. industrin fick tillgång till dessa produkter mot en skälig betalning.

Genom ett beslut i regleringsbrevet för stiftelsen budgetåret 1991/92 medgavs stiftelsen en uttrycklig rätt att bedriva uppdragsverksamhet och att ta betalt för sina tjänster. Med hjälp av försäljningsintäktema kunde en medicinsk chef tillsättas, först deltid och från och med år 1993 på heltid.

Under ledning den nye chefen expanderade verksamheten

av kraftigt och inte minst informationsarbetet och marknadsföringen utvecklades väsentligt. Som en del i den mer utåtriktade verksamheten kom stiftelsen att arbeta under beteckningen Uppsala Monitoring Centre UMC. De ökade intäkterna från försäljningen skapade också möjligheter att i högre grad än tidigare arbeta efter de riktlinjer lagts fast i avtalet mellan WHO och den svenska

som regeringen.

Enligt detta avtal fattas beslut om att ta med nya deltagare av Världshälsoorganisationen efter samråd med centret i Uppsala. I ansökningsförfarandet ingår bl.a. att den ansökande myndigheten skall skicka in 20 biverkningsrapporter till registret i Uppsala där

kvalitetsbedömning görs. Antalet länder har, delvis till följd av en aktiva ansträngningar från centret, successivt ökat så att nu totalt 63 länder inklusive nio associerade länder medverkar. Alla folkrika länder med undantag för Brasilien deltar idag i WHO-programmet som utvecklats till att täcka närmare 95 procent av världens befolkning.

28 WHO Collaborating Centre for...

Som tidigare nämnts angav avtalet att centret skulle för-

vara lagt till dåvarande Socialstyrelsens läkemedelsavdelning i Uppsala. I samband med att verksamheten expanderade flyttade man först till ett annex intill Läkemedelsverket och

sommaren 1997 till en kontorslokal som stiftelsen köpte i centrala Uppsala. Läkemedelsverket behövde då annexbyggnaden för sin egen verksamhet och det blev också ekonomiskt fördelaktigare att flytta till egna lokaler.

Organisation

Idag är totalt 18 personer anställda vid Uppsala-centret som har engelska som arbetsspråk. Härutöver bistår ett 30-tal medicinska experter runt om i världen utan ersättning med granskning av utvalda grupper av biverkningsrapporter. Verksamheten är under föreståndaren organiserad i följande fyra enheter:

Internal afiairs

Denna enhet tar emot och granskar nya biverkningsrapporter, lägger in dem i datasystemet och ansvarar för sammanställningarna av rapporterna. Till arbetet hör att hålla löpande kontakt med nationella centra i olika frågor. Enheten svarar även för uppdateringen och produktionen av läkemedelsregistret Drug Dictionary och biverkningsterminologin WHO-ART samt för de kundkontakter som följer av detta. Härutöver sköter man intemadministrationen exklusive bokföring som har lagts ut en bokföringsbyrå. Vid enheten finns fem tjänster.

External aflairs Public sector

— Enheten svarar för allmänna kontakter med nationella centra, för utbildning och för extern information. Till arbetet hör råd

att ge och stöd vid uppbyggnaden av biverkningscentra i utvecklings-

WHO Collaborating Centre for... 29

länderna samt att bistå WHO vid prövningen av ansökningar från länder som vill ansluta sig till programmet. Enheten har också ett sammanhållande ansvar för de datasökningar utförs på

som uppdrag av nationella myndigheter och företag. Vidare enheten

svarar för koordineringen av signalanalysema och för att de externa experterna får erforderligt material. Vid enheten finns tre tjänster.

External afiairs Paying clients

— Enheten svarar för marknadsföring och försäljning till läkemedelsföretag och andra kunder. En viktig uppgift är hålla löpande kontakt med dessa och att ge råd och assistans vid användningen

av Drug Dictionary och WHO-ART. Vid enheten finns tre tjänster.

Research Development

Enheten svarar för de forsknings- och utvecklingsaktiviteter

som bedrivs inklusive utvecklingen av datasystemet. Enhetens personal har också medverkat i det internationella arbetet vad gäller bl.a. standarder för lagring och elektronisk överföring biverknings-

av rapporter CIOMS 1A och läkemedelsnomenklatur inom den europeiska standardiseringsorganisationen CEN. Vid enheten finns sex tjänster.

Ekonomi

I avtalet mellan WHO och svenska staten preciserades inte de

avtalsslutande parternas finansiella åtaganden, i tilläggsbud-

men geten från oktober 1977 prop. 1977/78:25, femte huvudtiteln, E.16 "Bidrag till driften WHO-enheten för rapportering

av av läkemedelsbiverkningar angavs att kostnaderna preliminärt beräknades uppgå till 1,5 Mkr. per år, varav Sverige skulle bidra med 920 000 kr. Av det svenska bidraget avsåg 573 000 kr lönemedel och 347 000 kr omkostnader.

30 WHO Collaborating Centre for...

I propositionen angavs också att avtalet förutsattes gälla för en tid av tre år från och med den 1 januari 1978 och det därefter att kunde förlängas med tre år i sänder, men att envar av parterna skulle kunna säga avtalet med månaders varsel. upp sex Verksamheten kom dock helt att finansieras Sverige. Anav slaget uppgick under det första halvåret januari juni 1978 till - 439 000 kr. Fram till och med budgetåret 1988/89 räknades anslaget upp motsvarande den allmänna pris- och löneutvecklingen,

men har därefter realt minskat. I nedanstående tabell redovisas de

totala intäkterna och kostnaderna samt statsbidragets storlek och

årets resultat för perioden den 1 juni 1988 den 31 december - 1998. Beloppen har justerats med de inkomster och utgifter som betalats via det s.k. reservkontot.

Tabell 1 Uppsala centrets ekonomi

Som framgår tabellen har statsbidragets betydelse minskat i takt

av med att försäljningen och därmed intäkterna ökat kraftigt under de senaste åren. Under budgetåret 1995/96 beviljade EU-komrnissionen ett anslag på 0,5 Mkr. för ett projekt som syftade till att i

samarbete med ett marknadsstatistiskt företag IMS

International ut-

veckla en modell för samköra biverkningsdata i WHO-databasen

WHO Collaborating Centre for... 31

med data om försäljning läkemedel. I övrigt har forsknings- och

av utvecklingsaktivitetema huvudsakligen finansierats försälj-

genom ningsverksamheten.

Överskottet från försäljningsverksamheten har

ackumulerats. Den 31 december 1998 uppgick det kapitalet inklusive årets

egna vinst till 9,0 Mkr.

för internationell

WHO-pro grammet

av läkemedel

övervakning

WHO:s Verksamhet läkemedelsområdet

Som redan framhållits är stiftelsens ändamål att handha de

operativa delarna av WHO:s program för internationell övervakning

av läkemedelsbiverkningar. En biverkan definieras skadlig,

som en oavsedd reaktion som inträffar vid doser som normalt används vid profylax, diagnos eller behandling sjukdom. Programmet

av en tillkom år 1968 sedan Världshälsoförsamlingen i två resolutioner WHA 17.39 och WHA 19.35 uppdragit generalsekreteraren att utveckla metoder för övervakning läkemedelsbiverkningar och

av att etablera ett internationellt rapporteringssystem i syfte

att upptäcka allvarliga biverkningar på ett så tidigt stadium möjligt.

som Någon revidering programmet gjordes inte i samband med

av överflyttningen till Uppsala.

År 1985 gjordes

en omfattande översyn av WHO:s samlade läkemedelsarbete som resulterade i att läkemedelsstrategi ut-

en ny arbetades. Denna antogs sedermera världshälsoförsarnlingen i

av resolutionen WHA 39.27. Strategin innebar bl.a. att WHO skulle arbeta för en harmoniserad nomenklatur för läkemedelssubstanser, utarbeta riktlinjer för kvalitetskrav för tillverkning och kontroll

av läkemedel, sammanställa förteckningar över s.k. basläkemedel och förskrivningsrutiner samt arbeta med infonnation, allt i syfte

att främja rationell läkemedelsanvändning, inte minst i utveck-

en lingsländerna. Den strategin påverkade inte biverknings-

nya rapporteringen som överhuvudtaget inte berördes i resolutionen.

34 WHO—programmet för internationell...

I slutet av 1980-talet lät dock WHO ett antal experter över se programmet. Detta utmynnade i en rapport redovisades för som världshälsoförsarnlingen år 1992. Även författarna ansåg det om omöjligt att uttala sig om programmets nytta i termer sparade av liv eller förhindrade skador de ändå uppfattningen att verkvar av samheten fyllde ett syfte. Utan internationell databas skulle en upptäckten och kontrollen biverkningen försvåras. Rapporten av pekade dock på att biverkningsprogrammet, till skillnad från mycken annan WHO-verksamhet, framförallt utnyttjades av mer utvecklade länder då det förutsatte en fungerande nationell läkemedelskontroll. Rapportförfattama ansåg att vissa förbättringar verksamav heten kunde göras. Sålunda framhölls att programmet borde utvidgas geografiskt och att det borde förstärkas med rådgivande en grupp för säkerhetsövervakning liknade de finns vid som numera flertalet läkemedelsverk. Denna skulle kunna bistå i frågor om risk-nyttoanalyser samt utvärdera det löpande arbetet och metodologin i ljuset av tekniska framsteg. Rapporten kom aldrig att föranleda något beslut WHO av om revidering av programmet eller några riktlinjer för verksamnya heten i Uppsala. Centret har emellertid på hand anammat egen vissa av slutsatserna och metodologi och teknik har utvecklats löpande. Årsmötet med deltagande nationella också centra har getts en mer aktiv roll och därigenom kommit att fylla något av den funktion föreslogs för den rådgivande Vidare som gruppen. har antalet deltagande länder än fördubblats under år mer senare och stora länder som Ryssland, Kina och Indien har anslutit sig till

programmet. Enligt 1978 års avtal skulle Världshälsoorganisationen bl.a. svara för koordineringen programmet. Detta har främst inneav burit att WHO fattat formella beslut anslutning länder om av nya och fastställt programmet för det årliga mötet med deltagande läkemedelsmyndigheten Inom WHO har det också funnits en

1 Imlementation of WHO:s Revised Drug Strategy on Safety and Efficacy of Pharmaceutical Products, Progress report by the Director-General, WHO 1992-03-18.

WHO-programmet för internationell... 35

tjänsteman som har haft ett särskilt ansvar för programmet och hållit löpande kontakter med deltagande nationella centra. Han har även medverkat i styrelsearbetet men i enlighet med WHO:s policy endast som observatör. I arbetstid har detta totalt inneburit knappt 1/3 tjänst.

Kontaktema mellan Uppsala-centret och WHO i Geneve har i övrigt i stor utsträckning byggt på personliga initiativ och någon mer målinriktad styrning eller utveckling av övervakningsprogrammet har inte förekommit. Den uppdelning av programmet i en operationell del och en annan som antyds i avtalet förefaller heller aldrig ha realiserats. Även vissa policydokument från Uppsala

om diskuterats med företrädare för WHO är det sammanfattande intrycket att verksamheten har levt ett eget liv och aldrig något mer påtagligt sätt integrerats i WHO:s allmänna läkemedelsarbete. En tolkning är att WHO:s program för internationell övervakning

läkemedelsbiverkningar helt kommit att bestå de s.k. av av operativa delarna program, d.v.s. den verksamhet som

av samma bedrivs i Uppsala.

Under våren 1999 har WHO:s huvudkontor under sin nya generaldirektör organiserats om och verksamheten, som tidigare var uppdelad på en femtiotal program, har nu sammanförts till nio s.k. kluster. Samtliga läkemedelsfrågor har förts till klustret för hälsoteknologi och läkemedel, vilket är indelat i tre avdelningar, nämligen mediciner och basläkemedel, vacciner samt klinisk teknologi. I samband med omorganisationen har den tjänst till vilken kontakterna med Uppsala-centret hänförts hållits vakant. WHO:s avsikt är att biverkningsfrågoma skall sorteras in under avdelningen för mediciner och basläkemedel även om det framhålls att samtliga avdelningar kommer att ha kontakter med biverkningsprogrammet.

Totalt finns idag 1 300 s.k. WHO Collaborating Centres. Dessa utgör vanligtvis enhet eller ett laboratorium inom exempelvis

en ett universitet. Normalt svarar de för en delaktivitet inom ett forskningsprogram WHO enligt artikel 2 i sin konstitution har in-

som tresse att stödja. Vissa centra får finansiella bidrag från WHO

av för sitt arbete. Centret i Uppsala är unikt så till vida att det numera inte ingår i någon större institution, att WHO-programmet utgör

36 WHO-programmet för internationell...

hela verksamheten och att centret har huvudansvaret för ett WHOprogram utan att få finansiellt stöd från den programansvarige.

Då ett nytt WHO Collaborating Centre utses skall det normalt finnas en godkänd arbetsplan för verksamheten. För Uppsalacentret fanns tidigare bara det allmänna avtalet, i april 1997

men träffade WHO och stiftelsens ledning en överenskommelse om arbetet för perioden 1997-2000. I denna anges endast i allmänna termer vilka aktiviteter som skall bedrivas och några verksarnhetsmål och krav resultat återfinns inte. Vissa måldokument har dock utarbetats inom stiftelsen.

Världshälsoorganisationen har under våren 1999 inlett över-

en syn av hela verksamheten med Collaborating Centres med målsättningen att minska antalet och eventuellt införa ett system med tidsbegränsade samarbetsavtal. En ytterligare målsättning är att WHOorganisationen i ökad utsträckning skall tala med en röst. En slutrapport från detta arbete väntas under delen året. Re-

senare av dan nu framhålls dock från Geneve att centret i Uppsala bedriver vad man vill kalla reguljär WHO verksamhet och att arbetet måste drivas vidare. Om detta också kommer att medföra att WHO önskar spela en mer aktiv roll i ledningen av arbetet är ännu för tidigt att yttra sig om.

Vid de överläggningar som utredningen haft med företrädare för WHO:s läkemedelskluster har de framhållit att det är angeläget att global nivå förbättra övervakningen av läkemedel och att Världshälsoorganisationen liksom Uppsala-centret bör hjälpa medlemsländema att etablera och utveckla nationella system för biverkningsrapponering. Den påbörjade metodutvecklingen för bedömning av nytta och risk vid användning av läkemedel bör drivas vidare och särskilda åtgärder vidtas för att förbättra läkemedelssäkerheten i utvecklingsländerna. En annan angelägen fråga är att finna vägar för att involvera nya aktörer såsom företag och forskare i arbetet. WHO har dock inte fattat något beslut om övervakningsprogrammets framtida inriktning och i vad mån dessa överväganden skulle kunna påverka det fortsatta arbetet är oklart. Från WHO har dock framhållits att man numera ser biverkningsrapporteringen som ett nödvändigt inslag i organisationens arbete

WH 0-programmet för internationell... 37

och mar. poängterar att verksamheten i Uppsala håller hög standard.

Uppsala-centrets Verksamhet

I Uppsala skall de operationella delarna av programmet för like medelsbiverkningar utföras. Detta har tolkats enligt följande:

Drift av biverkningsdatabasen

En huvuduppgift är att centralt samla in, analysera och lagra den information biverkningar skickats in till nationella centra.

om som I Sverige och flera andra länder rapporterar i första hand sjukvårdspersonal till de nationella läkemedelsverken, medan i andra länder t.ex. USA, huvuddelen av rapporterna går via läkemedelsföretagen till den nationella myndigheten. Flertalet länder tillämpar s.k. spontanrapportering det förekommer också att

men man på nationell nivå går ut med riktade enkäter avseende

mer något eller några läkemedel eller grupper läkemedel.

av

Mellan länderna förekommer stora skillnader i organisationen av biverkningsrapporteringen, rapporternas utformning, innehåll och kvalitet samt omfattningen av de medicinska bedömningar som görs. WHO-programmet har inte haft som syfte att åstadkomma ett harmoniserat rapporteringssystem vilket i viss utsträckning påverkat användbarheten databasen. Enligt den år 1998

av framställda Guide to participating countries skall dock varje

rapport innehålla följande uppgifter:

Land, uppgiftslämnare, datum, förloppet biverkan samt - av pa-

tientens ålder och kön.

Typ av rapport, dvs. om det rör sig om s.k. spontanrapport eller -

om biverkningen noterats i särskild uppföljningsstudie.

en Benämningen på den misstänkta biverkan eller biverkningarna

-

högst sex stycken , varvid WHO-ART skall användas.

38 WHO-programmet för internationell...

Benänming på det eller de läkemedel högst 6 stycken in- - som tagits samt indikation om vilket misstänks orsaka reaktiosorn nen eller om det handlar interaktion mellan flera läkemedel. om Uppgifter om mängd, frekvens, form läkemedlet tid- - av samt punkt när intaget började respektive slutade samt orsaken till förskrivningen enligt WHO:s internationella klassificering av sjukdomar ICD. Kommentarer till förändringar i biverkan vid utsättning eller reexponering av läkemedlet samt medicinsk bedömning en av samband mellan biverkan och det aktuella läkemedlet. Denna del av rapporteringen är dock inte obligatorisk.

Många nationella centra har numera datoriserade biverkningsregister med möjlighet att automatiskt överföra uppgifter diskett per eller e-mail. I Uppsala kontrolleras att rapporten är formellt korrekt samt att aktuella läkemedel och biverkningsterrner finns i Drug Dictionary respektive i WHO-ART. Om det rör sig om ett helt nytt läkemedel görs en komplettering i Drug Dictionary med angivande av en preliminär kod i det internationella anatomiskaterapeutiska-kerniska systemet, s.k. ATC-kod. Om andra termer än de som finns i WHO-ART använts för rapporteringen översätts dessa till WHO-ART. Om så behövs skapas term. Därefter en ny läggs uppgifterna in i databasen. Databasen, som uppdateras varje vecka, består för närvarande av drygt två miljoner biverkningsrapporter. Under 1995 och 1996 kom det in drygt 130 000 nya rapporter året. Därefter har om antalet rninskat, främst beroende på att USA, normalt bidrar som med 60 000 rapporter år, på grund förändringar i sitt dataper av system temporärt inte deltagit i rapporteringen. I tabell 1 redovisas antalet rapporter med uppdelning länder för perioden 1995 — 1998. Vad gäller år 1998 bör påpekas att på grund eftersläpav ningar i rapporteringen alla rapporter för detta år inte hade kommit in då statistiken ställdes i april 1999. samman

WHO-programmet för internationell. 39

..

Tabell 2 Antalet biverkningsrapporter år och land 1995-98

per

Land 1995 1996 1997 1998 Argentina 24 249 61 Australien 6 619 8 017 8 229 5 346 Belgien 497 612 690 315 Bulgarien 183 109 94 91 Kanada 4 581 3 076 2 869 788 Chile 74 78 75 89 Costa Rica 52 58 4 2 Danmark 1 278 1 433 1 344 939 Estland 4 4 3 9 Filippinerna 107 82 28 122 Finland 638 618 574 541 Frankrike 10 603 14 084 11 575 7 059

40 WHO-programmet för internationell...

Land 1995 1996 1997 1998 Rumänien 3 1 30 6 4 Ryssland 2 2 5 8 Schweiz 845 827 615 226 Singapore 346 301 200 200 Spanien 4 322 3 955 973 15 Slovakien 610 405 408 426 Storbritannien 16 024 15 055 15 219 12 669 Sverige 2713 2901 2573 1812 Sydafrika 154 167 209 142 Tanzania 17 15 16 Thailand 3 808 4 328 2 936 442 Tjeckien 250 392 383 247 Tunisien 103 200 l Turkiet 72 35 14 17 Tyskland 6 411 8 484 6 129 7 485 Ungern 48 111 6 Uruguay 1 10 USA 60 965 61 350 32 319 5 101 Venezuela 22 6 29 20 Zimbabwe 2 23 Österrike 312 347 406 470 Totalt 131 082 137 235 98 219 60 928

De nationella myndigheterna skall skicka in uppgifterna till Uppsala med lämplig frekvens, dock minst en gång i kvartalet. Vissa centra t.ex. Storbritannien, rapporterar varje månad och Sverige var fjortonde dag medan andra bara skickar uppgifter en gång året. I syfte att få en snabbare rapportering har nationella

om centra möjlighet att översända icke granskade rapporter till Uppsala och om så behövs senare lärrma kompletterande uppgifter.

WHO-programmet för internationell... 41

Sammanställning av rapporter och signalgenerering

Enligt l978-års avtal skall Uppsala-centret ställa och

samman analysera biverkningsrapporter och generera tidiga vamingssignaler för allvarliga biverkningar. Analysema sker till del auto-

en matiskt och resulterar i kvartalsvisa och årliga sammanställningar som översänds till de nationella myndigheterna underlag i

som deras fortsatta arbete. Bl.a. listas när viss biverkan ett läke-

en av medel förekommit två respektive fem gånger samt alla rapporter med vissa allvarliga biverkningar critical terms enligt särskild

en förteckning. Antalet misstänkta biverkningar finns med i

som dessa sammanställningar uppgår till omkring 10 000 om året.

När WHO-programmet för internationell övervakning läke-

av medel inleddes fanns förhoppningar om att statistiska

man genom bearbetningar av rapporterade biverkningar automatiskt skulle kunna skapa ett Ear1y-Waming-System. Detta kunde dock inte realiseras bl.a. på grund av tekniska begränsningar i datasystemet. Som närmare beskrivs i det följande har Uppsala-centret under de senaste åren bedrivit ett tekniskt utvecklingsarbete med syfte att förbättra underlaget för signalgenereringen. Underlagsmaterialets varierande kvalitet påverkas självfallet inte detta och ett bety-

av dande mått av manuell analys bedöms därför alltid komma att behövas. Sedan år 1990 har en internationell expertpanel successivt byggts upp där idag 30 specialister inom olika områden och från olika länder på frivillig basis, arbetar med att identifiera och analysera nya, kliniskt-farmakologiskt viktiga biverkningar inom olika s.k. specifika organklasser t.ex. lever, hud och hjärta. Varje expert erhåller kvartalsvis utskrift över misstänkta biverkningar

en inom sitt område. Experten väljer de rapporter bedöms ha

som störst klinisk relevans och skriver kort redogörelse. Totalt

en produceras 40 -50 sådana signalmeddelanden året. Dessa

om publiceras i ett dokument som kallas SIGNAL Analysis of

- Adverse Reaction Reports New to the WHO System och

- som distribueras till deltagande nationella myndigheter. Eftersom experternas medverkan sker frivillig basis och de sällan har möjlighet att ta fram kompletterande information varierar kvaliteten i Uppsala-centrets signalmeddelanden.

42 WHO-programme för internationell...

I en enkätz år 1994 till deltagande nationella centra angående dessa signalmeddelanden framkom att sex av 37 svarande myndigheter alltid såg dessa som användbara medan 21 ansåg att de ofta var användbara. På frågan vad man gör med informationen angav 24 centra att de beslutat att följa upp en eller flera av signalerna och 19 centra angav att de publicerat dem. Nio nationella centra angav att ändringar gjorts i läkemedelsbeskrivningarna och åtta att de tagit kontakt med tillverkarna för att få ytterligare information. Sammanfattnings konstaterades att signalmeddelandena hade haft positiva effekter läkemedelsövervalmingen. Många av de tidiga signalerna hade visat samband som därefter ytterligare bekräftats av den medicinska forskningen.

Datasökningar

Enligt 1978 års avtal skall Uppsala-centret sammanställa rapporter om misstänkta biverkningar och förse WHO med resultaten samt bidra till att relevant information distribueras till nationella centra.

Förutom de kvartalssammanställningar och andra rapporter som framställs finns också möjligheter att göra särskilda sökningar. Nationella centra som så önskar kan utan kostnad koppla

sig on-line till databasen. Även företag har denna möjlighet, upp men de får då endast tillgång till data från de ca 30 länder som medger fri åtkomst av biverkningsdata exkl. personuppgifter. Vissa länder tillåter nämligen inte att deras rapporter utnyttjas av läkemedelsföretagen. Kostnaden för uppkoppling är ca 12 000 kr för universitet och icke-kommersiella organisationer och cirka 36 000 kr för företag. Ett 30-tal nationella centra och ett 10-tal företag använder sig idag av denna möjlighet.

Trots möjligheten till direkttillgång finns det behov av hjälp med särskilda datasökningar som t.ex. när sammanställningar av biverkningar önskas för en viss åldersgrupp. Totalt görs närmare

2Impact and Credibility of the WHO Adverse Reaction Signals, Fuick H och Edwards R, Drug Information Journal, Vol 30, sid 461-464, 1996.

WHO-programmetför internationell... 43

100 sådana sökningar på förfrågan nationella Dessa är

av centra. idag kostnadsfria.

Såväl amerikansk europeisk lagstiftning ålägger

som numera företagen en noggrann övervakning och uppföljning saluförda

av läkemedel. De stora läkemedelsföretagen har därför byggt

upp databaser som för deras egna preparat i vissa avseenden innehåller mer information än finns hos centret. Företagens register

som innehåller t.ex. försäljningsvolymer på olika marknader. Ändå beställer företagen sökningar i WHO-databasen framförallt för få

att en kontroll och komplettering sitt eget material. Det kan

av exempelvis gälla information om andra närbesläktade läkemedel eller biverkningar som grund nationella rapporteringsrutiner inte

av kommit företagen tillhanda. Ungefär 200 sådana sökningar utförs varje år och intäkterna för dessa uppgår till 400 000 kr.

ca

Trots att 1978 års avtal med WHO föreskrev en betydande grad av sekretess vad gäller biverkningsdata har centret arbetat aktivt för att få tillstånd en större öppenhet detta område. Ett

argument som framförts för att inte sprida information har varit att denna kan missbrukas och misstolkas så att patienter avstår från viktiga läkemedel. För att minska dessa risker har centret arbetat aktivt med att framställa riktlinjer för information biverk

om ningar3. Som följd av bl.a. detta arbete har alltfler länder börjat tillämpa en högre grad av öppenhet inom detta område.

Forskning och utveckling

Enligt 1978 års avtal skall Uppsala-centret följa den vetenskapliga litteraturen på området, initiera retrospektiva och prospektiva

studier över inträffade läkemedelsbiverkningar och utföra vetenskapliga studier av problem som hänför sig till biverkningarna.

Med de begränsade ekonomiska och personella

resurser som inledningsvis ställdes till förfogande fanns egentligen inga förutsättningar att bedriva någon forsknings- och utvecklingsverksam-

3 The Erice-declaration- On Communicating Drug Safety Information. September 1997

44 WHO-programmetför internationell...

het. Detta påpekades också i ett dokument från WHO år 1992, där man med hänvisning till bl.a. verksamhetens resurser framhöll att det inte var en rimlig uppgift att exempelvis följa den vetenskapliga litteraturen.

Sedan centret genom sin försäljningsverksarnhet väsentligt ökat sina resurser har dock FoU-verksamheten kommit att spela en mer framträdande roll. Inriktningen arbete har varit att vidga och förfina användningen av WHO-databasen samt att utveckla verktyg och metoder för att analysera data om läkemedelssäkerhet. De viktigaste projekten har varit följande:

Neurala nätverk för att identifiera och analysera biverknings- samband Under år 1997 registrerades varje kvartal ca 30 000 nya kombinationer av läkemedel och biverkningar. Att ur denna mängd identifiera vad som i första hand behöver granskas närmare av expertpanelen är ett uppenbart problem. Ett annat problem är att identifiera när en viss känd biverkan plötsligt börjar öka i frekvens.

För att upptäcka och analysera biverkningssamband har en datorrnodell utvecklats i samarbete med Kungliga tekniska högskolan baserad Bayesians teori för neurala nätverk en modell för bearbetning av stora datamängder, inspirerad av den mänskliga hjärnas arbetssätt En utgångspunkt för denna nya statistiska be-

. räkningsmodell är att vanligare förekommande en viss typ av biverkan är, desto mindre är sannolikheten att ytterligare rapporter om denna biverkan är en signal av intresse. Med hjälp av modellen kommer man att i t.ex. kvartalssaimnanställningarna kunna kvantifiera i vilken grad en specifik kombination av ett läkemedel och en biverkan skiljer sig från hela WHO-databasen och beräkna konfidensintervall för varje kombination. Härigenom kan man fram de kombinationer som förefaller mest väsentliga att arbeta vidare med.

Klassificering och övervakning av örtmediciner - I WHO-databasen finns det för närvarande ca 10 000 rapporter om biverkningar av örtmediciner. I många utvecklingsländer utgör s.k. traditionella mediciner basen för läkemedelsförsörjningen. Klassi-

WHO-programmet för internationell... 45

ficeringen av örtmediciner är inte enhetlig och indikationema för deras användning varierar starkt mellan olika länder och regioner. Ett samarbete har inletts med Royal Botanical Gardens i England och Royal Dutch Association for the Advancement of Pharmacy i Nederländerna för att utveckla ett klassificeringssystem för naturläkemedel och förbättra biverkningsrapporteringen vad gäller sådana läkemedel.

Informationstelmologisk uppgradering - WHO-programmets databas utformades i slutet av 1970-talet med de tekniska lösningar som då fanns. Olika tekniska förbättringar har successivt gjorts. För närvarande pågår ett arbete med att an-

systemet till den nya standard för lagring och elektronisk passa överföring av biverkningsrapporter som överenskommits internationellt.

Utveckling av länkar mellan olika terminologier - WHO har sedan länge utvecklat en terminologi International

- Classification of Diseases ICD som allmänt används inom

sjukvården. Ett arbete pågår med att utveckla ett program kallat XML som medger att man lätt kan göra överlänkningar mellan WHO:s biverkningsterminologi WHO-ART och den senaste ICD-versionen ICD 10 samt skapa länka till övriga biverk-

- ningstemiinologier.

och stöd till centra

Utbildning nya

Enligt avtalet skall Uppsala-centret WHO:s begäran bistå vid upprättandet eller utvecklingen av nationella övervakningscentra i utvecklingsländerna samt i förbättringar av dessa länders övervakningssystem.

Under senare år har ett mer aktivt arbete bedrivits för att öka antalet deltagande länder. Under 1990-talet har således antalet rapporterande länder nästan fördubblats och bl.a. Kina och Indien anslutits till systemet. Den större rapporteringsvolym bör på sikt komma att ge en mer heltäckande databas och innebära att

46 WHO-programmet för internationell...

rapporteringen kring biverkningar av läkemedel som grund av sjukdomspanoraman m.m. är mer frekventa i utvecklingsländerna förbättras.

Sedan år 1993 genomförs årligen en två-veckorskurs i Uppsala om biverkningar och biverkningsrapportering för medarbetare på nya och gamla deltagande centra. Från och med år 1999 kommer dessa att hållas vartannat år men kompletteras med regionala kurser under mellanliggande år. En kursavgift, som i vissa fall täckts av WHO genom stipendier, tas ut.

En heltäckande beskrivning över hur de enskilda nationella biverkningsprogrammen är uppbyggda och hur de drivs har utarbetats, vilket sägs vara en värdefullt material för tillkommande medlemsländer och för industrin.

Årliga möten med nationella centra

Uppsala-centret skall enligt 1978 års avtal organisera vetenskapliga konferenser för att granska pågående arbete m.m.

I samarbete med WHO ordnas ett årligt möte med deltagande nationella centra för att informera om programmet och utbyta erfarenheter. Årsmötena hålls på olika platser i världen. Under 1998 hölls årsmötet i Tokyo. Med anledning av att det var 50 år sedan Världshälsoorganisationen grundades och 30 år sedan programmet för internationell övervakning av läkemedelsbiverkningar inleddes, hölls detta år även en jubileumskonferens Uppsala.

Årsmötena har efter önskemål från medlemsländerna gjorts

mer interaktiva och probleminriktade och fyller härigenom bättre den funktion avses i avtalet och som också efterlystes i den

som tidigare nämnda expertrapporten från 1992.

Information

Enligt 1978 års avtal skall centret bidra till att relevant information utarbetas för distribution till nationella centra och andra som deltar i programmet eller när så är lämpligt till medlemsländerna.

WHO-programmet för internationell. 47

..

WHO skall ha det fulla ansvaret för spridningen information

av inklusive rapporter. WHO skall också bidra till kostnaderna för publicering av resultat från verksamheten. Av avtalet framgår vidare att de uppgifter, som överförs till centret, liksom allt arbete där, skall behandlas enligt de regler för sekretess gällde när

som arbetet bedrevs vid WHO:s huvudkontor.

Förutom ovan nämnda kvartalsrapporter och signalmeddelanden publiceras årligen fyra nyhetsbrev. Dessa innehåller infonnation om biverkningar som uppmärksammats i medlemsländerna och distribueras kostnadsfritt till deltagande nationella myndigheter. All information går numera direkt från Uppsalacentret utan inblandning av WHO.

Det material som tas fram år av värde inte bara för de deltagande nationella myndigheterna, utan även för andra myndigheter liksom för läkemedelsindustrin och forskare världen över. Till följd av bestämmelserna om sekretess i 1978 års avtal är informationen för närvarande inte allmänt tillgänglig. Under senare år har dock ett aktivt arbete bedrivits för att sprida informationen till vidare

en krets än de deltagande nationella centra. Detta har bl.a. skett genom att man öppnat en hemsida internet. På denna finns uppgifter om centrets organisation, produkter och service, aktuella projekt och möten samt förkortad version nyhetsbrevet.

en av Under de senaste åren har hemsidan utvecklats. Man har även startat en diskussionsgrupp via internet som kallas vigimed. Denna är öppen för alla som arbetar vid nationella centra.

Sedan år 1996 publiceras också The Uppsala Reports"

som ger allmän information utvecklingen inom WHO-programmet.

om Publikationen tillhandahålls gratis till 500 mottagare

ca - myndigheter, läkemedelsföretag m.fl. Även Uppsalarapportema återfinns på hemsidan.

Härutöver bidrar medarbetarna vid centret årligen med något tiotal artiklar i vetenskapliga tidskrifter

m.m.

48 WH O-programmet för internationell...

Försäljningsverksainhet

Frågan om Uppsala-centret skall få ta betalt för sina produkter regleras inte i 1978 års avtal.

.

Alla produkter som framställs tillhandahålls gratis till nationella centra medan vinstgivande företag får betala enligt marknadsmässiga principer. Universitet och andra icke-kommersiella organisationer får betala ett självkostnadspris.

Som nämnts påbörjades försäljningen till läkemedelsföretagen i

mitten av 1980-talet. Frågan om försäljningen och prissättningen har vid ett flertal tillfällen behandlats i styrelsen. I 1991 års regleringsbrev bekräftade regeringen att centret får ta betalt för sina produkter. Försäljningen har varit en förutsättning för verksamhetens expansion och för att finansiera de aktiviteter som angavs i 1978 års avtal.

Försäljningen av Drug Dictionary är den viktigaste intäktskällan. Detta register, som upprättats för att kunna identifiera och på ett enhetligt sätt koda de läkemedel som förekommer i biverkningsrapporter världen över, innehåller för närvarande 40 000

ca varunamn läkemedel, varav två tredjedelar med endast en aktiv kemisk substans och de övriga med flera aktiva substanser. Det totala antalet kemiska substanser uppgår till drygt 8 000. Drug Dictionary innehåller uppgifter om handelsnamn, aktiva substanser och tillverkare. Det är uppbyggt enligt en hierarkisk klassificering baserad på det s.k. ATC-systemet, vilket gör det möjligt att på ett enkelt och flexibelt sätt söka information. Nya läkemedelsnamn förs kontinuerligt in i registret. Ett arbete pågår att komplettera Drug Dictionary med uppgifter om läkemedelsformer tabletter, lösningar etc. m.m.

De totala intäkterna av försäljningen av läkemedelsregistret

uppgick år 1998 till 12,9 Mkr. Centrets bedörrmingen, före-

som faller delas av läkemedelsföretagen, är att dessa framöver i minst samma omfattning som hittills kommer att efterfråga Drug Dictionary. Inom överskådlig tid torde inte heller någon konkurrerande produkt uppträda marknaden.

Den näst största intäktskällan är WHO-ART, d.v.s. det system för kodning av biverkningar som har använts inom WHO-pro-

WH O-programmet för internationell... 49

grammet i över 25 år. Intäkterna från försäljningen WHO-ART

av uppgick år 1998 till 1,9 Mkr. WHO-ART för närvarande är

som det mest spridda systemet för klassificering av biverkningar upptar ca 3000 termer och finns utgivet fem språk; engelska, franska, tyska, spanska och portugisiska. Nya tenner införs successivt.

Marknaden för WHO-ART är mer svårbedömd. Sedan år 1990 pågår ett arbete för att förenkla och harmonisera läkemedelskontrollen. I detta arbete deltar läkemedelsmyndighetema och läkemedelsindustrin i EU, Japan och USA. På brittiskt initiativ har ett nytt mer detaljerat system utvecklats för klassificering biverk-

av ningar m.m., det s.k. MedDRA, där alla de 0rd och uttryck

som används journaler och biverkningsrapporter skall återfinnas. Uppdateringen och försäljningen av MedDRA har lagts ut ett privat företag.

Liksom WHO-ART är MedDRA hierarkiskt uppbyggt, det

men har fler nivåer och totalt ca 60 000 termer. Flertalet de 3 000

av ca WHO-ART-termema återfinns dock i den senaste versionen 2.1 av MedDRA. Antalet termer i MedDRA inte har någon mot-

som svarighet i WHO-ART är självfallet i de flesta fall kan

större, men man associera mellan språken.

MedDRA används redan nu av läkemedelsmyndighetema i USA och Japan och kommer successivt och med början år 1999 att införas inom EU och de länder som ansökt medlemskap i

om Unionen. Enligt en enkät till medlemsländerna EG-kommis-

som sionen låtit göra har alla länder utom Italien och Grekland utarbetade planer för att senast år 2000 införa MedDRA. Flera länder angav dock att de hade tekniska svårigheter att klara detta. De internationella läkemedelsföretagen som skall rapportera till läkemedelsmyndighetema i USA, Japan och EU har även de övergått till MedDRA.

Sannolikt kommer MedDRA att på sikt helt ersätta WHO-ART. Övergången till MedDRA kommer dock att ske gradvis och under de närmaste åren bedömer centret att WHO-ART kommer att kunna säljas om än i successivt minskad omfattning.

50 WHO-programmet för internationell...

Verksamheten i förhållande till 1978 års avtal

och stiftelsens stadgar

I utredningsuppdraget ingår att analysera verksamheten i relation till avtalet mellan WHO och svenska staten liksom i relation till stiftelsens stadgar. Inledningsvis kan konstateras att avtalet innehåller en rad oklarheter och att stiftelsen aldrig arbetat fullt ut enligt detta. När verksamheten överfördes till Sverige gavs heller aldrig de finansiella förutsättningarna för att bedriva alla de aktiviteter som nämns i avtalet. Dessa var heller aldrig aktuella när arbetet bedrevs WHO i Geneve. Idag omfattar dock verksamheten i stort alla aktiviteter enligt avtalet men den finansieras via försäljningsintälcter, något som inte var fömtsett och inte heller reglerat i stiftelsens stadgar. En detaljerad genomgång visar följande:

Artikel l

Enligt avtalet skulle de operativa delarna av WHO-programmet för internationell övervakning av läkemedel flyttas över till Sverige och lokaliseras till Socialstyrelsens läkemedelsavdelning i Uppsala.

Begreppen operativa delar har aldrig deñnierats klart varför det inte framgår vem som formellt äger databasen. WHO har i olika sammanhang hävdat att organisationen eller eventuellt de deltagande länderna äger databasen som i så fall endast förvaltas av stiftelsen, något som kan vara en rimlig tolkning. Det kan å andra sidan hädas att de operativa delarna är att de aktiviteter som finns uppräknade i artikel 3 och att stiftelsen härigenom successivt bygger upp databasen och därmed skulle kunna ha en roll utöver den rent förvaltande. Stadgarnas bestämmelse om att stiftelsens tillgångar skall tillfalla svenska staten om verksamheten av någon anledning upphör talar för detta.

Begreppet operativa delar skulle också kunna avse genomförandet av programmet medan WHO skulle ansvara för program-

WHO-programmet för internationell... 51

innehåll. Det är dock oklart hur verksamheten skulle påverkas av

eventuell revidering av WHO programmet. Den uppdelning av en verksamheten i en operativ och en ospecificerad annan del, som görs i avtalet, förefaller sammanfattningsvis föga ändamålsenlig. Av väsentlig betydelse är dock att upphovsrätten och ägandet till databasen klarläggs.

Uppsala-centret är numera såväl lokalmässigt som adrninistrativt helt fristående från såväl Socialstyrelsen som Läkemedelsverket.

Artikel 2

Enligt avtalet skall arbetet bedrivas inom ramen för de mål och riktlinjer policy som bestäms av WHO, som skall ha fullt ansvar för koordineringen av programmet, vilka länder som deltar och spridningen information inklusive publikationer.

av i Inledningsvis försökte den programansvarige vid WHO i Geneve styra verksamhet med en snäv tolkning av avtalet innebärande att verksamheten i huvudsak avsåg att rent konkret bygga upp och underhålla WHO-databasen. Under 1990-talet förändrades dock inställningen och Uppsala-centret har i realiteten fått huvudansvaret för programmet och dess utveckling. WHO har hållits informerad om verksamheten vid centret och har bl.a. deltagit som observatör vid många av styrelsemötena, men några formella och aktuella beslut från WHO om riktlinjer för verksamhetens utveckling, koordinering och infonnationsspridning finns inte. WHO utser dock formellt deltagarländema även om den reella prövningen görs inom ramen för programverksamheten.

Med anledning av att avtalet lägger fast att WHO skall svara för koordinering m.m. förtjänar att påpekas att den valda stiftelseformen lägger vissa restriktioner möjligheterna att formulera nya mål och riktlinjer för i vart fall de operativa delarna av programmet. Enligt stiftelselagen skall nämligen en stiftelses ändamål såsom det formulerats i stiftelseförordnandet vara styrande för förvaltningen så länge stiftelsen består. En stiftelses ändamål ligger således fast och kan inte ändras.

52 WHO-programmet för internationell...

Innebörden av att WHO skall ha det fulla ansvaret för koordineringen är vidare oklar med hänsyn till att stiftelsen har en styrelse som utses av svenska regeringen. Enligt stiftelselagen gäller att styrelsen har det yttersta ansvaret för att stiftelsen fullgör sina uppgifter. Om stiftelsens tillgångar används på ett sätt som strider mot stiftelsens ändamål kan t.ex. styrelseledamötema drabbas av skadestånd.

En ytterligare oklarhet gäller vad som skall avses med begreppet spridning av information inklusive publikationer. Inom programmet framställs publikationema Drug Dictionary och WHO- ART och försäljningen dessa bär verksamheten. Även

av upp om WHO i sin publikationsförteckning anger båda dessa som WHOpublikationer har man senare år inte hävdat att Världshälsoorganisationen skall sköta försäljningen och få de intäkter denna genererar. Det förefaller i stället som att enighet råder om att Uppsala-centret skall svara för informationsspridningen, inklusive publikationema. WHO har inte heller längre några principiella invändningar mot att finansiera verksamhet med försäljningsalctiviteter under förutsättning att de

inte strider mot WHO:s mål, -

inte påverkar verksamhetens inriktning eller ger kunderna ett -

otillbörligt inflytande,

att prissättningen inte försvårar för utvecklingsländerna att få -

tillgång till materialet.

Artikel 3

Uppsala-centrets uppgifter i åtta punkter i avtalet bilaga

anges se 2 som alla berör läkemedelsbiverkningar. Samtliga dessa aktiviteter bedrivs om än i varierande omfattning. Det kan dock påpekas att någon systematisk insamling av vetenskapliga publikationer om biverkningar inte görs då resurser har saknats för att bygga upp en egen litteraturdatabas. Tidigare utnyttjades Läkemedelsverkets bibliotek för litteraturbevakning men idag behövs inte denna service eftersom man via internet kan göra litteratursökningar. Det

WHO-programmet för internationell... 53

finns även ett företag Adis Press gör datasökningar

som om artiklar om biverkningar och publicerar resultaten i tidskriften Reaction.

Under senare år har vissa utvecklingsprojekt diskuterats

som skulle innebära vidare uppgifter än de som anges i avtalet. Således har diskussioner förts om att bygga internationell databas

upp en om läkemedelsförgiftningar och ett pilotprojekt påbörjades. Tanken var att den nya databasen skulle finansieras av The International Programme on Chemical Safety IPCS som WHO medverkar Över hälften av alla förgiftningsfall orsakas läkemedel

av och några av de nationella centra som finns för registrering av läkemedelsbiverkningar fungerar även som giftinformationscentraler. Mot bakgrund av de principiella skillnader som finns mellan förgiftningar och läkemedelsbiverkningar beslöt styrelsen att inte engagera sig i detta arbete. Någon diskussion huruvida

om verksamheten var förenlig med avtal och stadgar förekom dock inte vid detta tillfälle. Enligt WHO:s definition av biverkningar se bilaga 5 förefaller dock inte förgiftningsfrågor utan vidare ligga inom stiftelsens ändamål.

Samtidigt kan påpekas att det finns ett nära samband mellan läkemedelsbiverkningar och förgiftningar grund överdoser

av av läkemedel. Doseringen av läkemedel är individberoende och en dos som är lämplig för en viss person kan leda till förgiftning för en annan. Inträffade förgiftningar och överdoser innebär en möjlighet att öka kunskaperna om läkemedlens verkningar. Stiftelsens styrelse har sedermera fastslagit att frågor om överdosering kan anses ligga inom verksamhetsområdet.

Många läkemedel är beroendeframkallande. Centret har medverkat i WHO:s program rörande läkemedelsberoende The Programme on Substance Abuse. Dessa aktiviteter har ansetts ligga inom ramen för arbetsuppgifterna vilket förefaller rimligt utifrån biverkningsdefinitionen samtidigt som relationen mellan de två WHO programmen för biverkningar å sidan och för läke-

ena medelsberoende å andra sidan är oklar och inte regleras i avtalet.

Vissa läkemedel, t.ex. antibiotika, används både bland människor och djur och vissa läkemedelsverk ansvarar för båda dessa användningsområden. Från centrets ledning har liknande ut-

en

54 WHO-programmetför internationell...

vidgning av verksamhetsområdet angivits ett tänkbart som expansionsområde. Oavsett detta sakligt motiverat eller inte om vore ger avtalet och stadgarna inte utrymme för sådan utveckling. en

Artikel 4

Enligt avtalet skall de data samlas in och allt arbete görs som som i anslutning härtill behandlas med grad sekretess samma av som om det hade utförts vid WHO:s huvudkontor vid tiden för avtalets slutande. Då WHO-databasen överfördes till Uppsala år 1978 i plinvar cip alla uppgifter konfidentiella och uppgifter biverkningar utom lämnades normalt bara till nationella centra. Företrädare för WHO har också hävdat att varje land i någon mening äger sina data och att centret inte kan förfoga fritt över uppgifterna i databasen. Successivt har emellertid allt större öppenhet börjat tillämen att pas, vilket bl.a. sammanhänger med att ett ökat antal länder medger en friare tillgång till informationen i sina nationella register.

Världshälsoförsamlingen tog också ställning till frågan tillgång

om till data år 1992 år 1992 då det fastställdes att generalsekreteraren har att avgöra hur data anförtrotts WHO skall användas. I som 1992 års rapport om WHO-programmet vidare angavs att centret efter prövning i varje enskilt fall kan lämna ut uppgifter till dem som har kompetens att tillgodogöra sig informationen inom myndigheter, forskningsorgan och industri. Informationen skall härvid användas för hypotesprövning vad gäller definierade säkerhetsproblem och de nationella centra bidragit med informationen som skall ges tillfälle att kommentera resultaten innan de publiceras. Mot bakgrund av att får hundratals förfrågningar år är man per dessa riktlinjer dock i praktiken omöjliga att tillämpa. Numera lämnas uppgifter till läkemedelsföretag och andra intressenter som anses ett legitimt intresse för frågorna, även regelrätta om datasökningar bara kan göras på uppgifter från länder med fri tillgång till information.

WHO-programmet för internationell... 55

Artikel 5

Enligt avtalet skall verksamheten ledas vetenskapligt skolad

av en läkare med lämplig erfarenhet, som skall utses genom en ömsesidig överenskommelse mellan WHO och svenska staten.

Enligt stadgarna är det regeringen utser chefen för centret

som och något krav att Världshälsoorganisationen skall godta regeringens förslag finns inte. Hittills har bara chef utsetts och i det

en fallet var man överens om kandidaten.

I avtalet berörs inte styrelsefrågan. Enligt stadgarna är det den svenska regeringen som utser styrelsen. Som nämnts är det enligt stiftelselagen styrelsen som har det yttersta ansvaret för stiftelsens verksamhet.

Artikel 6

I avtalet anges att svenska staten med utgångspunkt i verksam-

hetens omfattning år 1977 skall tillhandahålla de anordningar

l som behövs och att WHO skall bidra till kostnaden för den medicinska ledningen av centret och för publicering av resultat från verksamheten.

Begreppet 1977 års nivå har aldrig definierats.

Den ursprungliga finansieringen antyder förhållandevis begränsad verk-

att en samhet avsågs. Inledningsvis arbetade också bara tre personer med att sköta registerverksamheten. Samtidigt måste omfattande

en mer verksamhet förespeglat de avtalsslutande parterna. Den omfattning i som skisserades för verksamheten i avtalet och den tänkta finan- 1 sieringen har dock aldrig korresponderat. Att tillhanda hålla anordi ningar med utgångspunkt i verksamheten på 1977 års nivå förefaller dock svårt att förena med de krav teknisk modernisering

I

som driften av en stor databas ställer.

Svenska staten har tillhandahållit lokaler, datautrustning m.m.

l

som behövs för att driva programmet och även inledningsvis i sva- E rat för hela personalkostnaden. WHO har inte givit något bidrag till drift och utveckling av verksamheten. Vad publicerings-

avser

56 WHO-programmet för internationell...

verksamheten har WHO sig bidragit till några kostnader eller vare krävt några intäkter. Som påpekats tidigare är den svenska statens bidrag numera av underordnad betydelse.

Artikel 7

Enligt avtalet skall inga kostnader åvila centret för de vetenskapliga möten som skall anordnas i samarbete med WHO. Centret arrangerar tillsammans med WHO årliga möten för alla deltagande länder. Kostnaderna för dessa möten har dock burits av de deltagande länderna och i viss utsträckning WHO av centret. har inte bidragit till finansieringen haft visst inflytande men ett över program och innehåll.

Artikel 8

Avtalet kan när som helst sägas upp av WHO eller svenska staten genom att endera parten sex månader före årets utgång meddelar sina intentioner. Enligt stadgarna skall stiftelsens tillgångar tillfalla svenska staten verksamheten upphör. Det inte om anges vilka grunder som avtalet kan sägas Stiftelserättsligt är det upp. dock inte möjligt att genom ändring i avtalet överföra stiftelsens tillgångar till staten. Stadgarna för stiftelsen har till skillnad från avtalet ändrats vid två tillfällen sedan 1978. De är därför mera aktuella än avtalet och mer i överensstämmelse med hur verksamheten faktiskt bedrivs. Nu gällande stadgar framgår av bilaga En brist kan dock anses vara att stiftelsens ändamål inte uttryckligen framgår stadgarna. av Bestämmelsen i 5§ att styrelsen skall besluta verksamom om hetens inriktning inom ramen för anvisade medel är också något missvisande, eftersom verksamheten i huvudsak finansienumera ras genom försäljningsintäkter. Detsamma gäller bestämmelsen om att styrelsen skall se till att stiftelsen registeransvarig som enligt datalagen 1993:289 följer gällande föreskrifter för person-

WHO-programmet för internationell... 57

register, eftersom dels datalagen har ersatts personuppgifts-

av lagen 1998:204, dels WHO-databasen inte innehåller

några personuppgifter.

Sammanfattningsvis konstaterar utredningen att alla de verksamheter som nu bedrivs inom avtalet mellan WHO och

ryms svenska staten. Att utarbeta och uppdatera ett systematiskt register över alla läkemedel och en biverkningsterrninologi, nämns visserligen inte uttryckligen i avtalet, är nödvändigt för att centret

men skall kunna utföra sin huvuduppgift. Detsamma gäller sökningar i databasen på uppdrag av läkemedelsföretag, eftersom ett syfte med dessa sökningar är att läkemedelsföretagen skall kunna få ett underlag för bedömning av biverkningsrisker med de läkemedel man marknadsför. Försäljningen av sökningar i WHO-databasen har ett naturligt samband med stiftelsens ändamål.

Avtalet med WHO är dock oklart och på flera punkter föråldrat. Avtalet och stiftelsens stadgar talar inte heller samma språk och behöver därför ses över.

Uppföljning av läkemedelsbiverkningar

Utredningen har haft att överväga vilka omvärldsförändringar

som kan motivera en ändrad inriktning av verksamheten vid Uppsalacentret samt vilka organisatoriska och finansiella konsekvenser detta bör medföra. Som framgått av föregående avsnitt innebär den nuvarande stiftelseforrnen vissa restriktioner vad gäller möjligheterna att enkelt förändra verksamheten i förhållande till WHO:s program för internationell läkemedelsövervakning såsom det formulerats i 1978 års avtal.. Detta WHO och inte

program, som stiftelsen eller svenska regeringen förfogar över, har inte i grunden förändrats sedan den operativa verksamheten överfördes till Uppsala. Någon översyn av avtalet har inte gjorts trots att det i propositionen prop.l997/78:25 om överförandet verksam-

av heten till Uppsala angavs att avtalet förutsattes gälla för tid

en av tre år och därefter förlängas med tre år i taget.

Spontanrapportering och nationella biverkningsuppfölj ningar

I ansträngningama att upptäcka och kartlägga biverkningar spelar den s.k. spontanrapporteringen, som utgör grunden för den nationella rapporteringen och därmed rapporteringen till WHO-databasen, en viktig roll. Spontanrapporteringen bygger att sjukvårdspersonal identifierar och rapporterar till läkemedelsföretag eller till en nationell myndighet vad misstänker läke-

man vara en medelsbiverkan.

När programmet aktualiserades på 1960-talet hade flertalet länder ingen formaliserad övervakning av läkemedelsbiverkningar. Inte heller förelåg något systematiskt internationellt informationsutbyte. Att i en databas samla en så stor andel som möjligt av alla rapporterade misstänkta biverkningarna sågs då som ett sätt att snabbt få kunskap om inträffade händelser och härigenom kunna upprätta ett mer eller mindre automatiskt verkande varningssystem. Trots att erfarenheterna därefter givit vid handen att ett mer soñstikerat arbete med större möjligheter till vidareuppföljningar är nödvändigt för att kunna klargöra eventuella samband mellan läkemedelsintag och biverkningar, finns ändå en bred uppslutning kring värdet av WHO-databasen. Dock förefaller användningsornrådet för det insamlade materialet ha ändrats något till följd av utvecklingen inom biverkningsrapporteringen i övrigt.

Under den senaste tjugofemårsperioden har således läkemedelslagstiftningen i flera länder successivt skärpts, ofta till följd av inträffade allvarliga händelser. I USA och Japan samt inom EU och västvärlden i övrigt finns nu strikta regler om säkerhetsövervalming och rapportering av biverkningar. Lagstiftningen tar sikte på såväl fasen innan läkemedlet släpps ut på marknaden som försäljningsfasen och ålägger läkemedelsföretagen och i vissa länder även sjukvårdspersonalen ett ansvar för rapportering och uppföljning biverkningar. På nationell nivå förs också re-

av m gister över biverkningar och många nationella myndigheter har ett uttalat för att analysera biverkningsrapporter. Detta har

ansvar inneburit att en stor del av den s.k. signalgenereringen nu framförallt sker på nationell nivå. WHO-databasen saknar dock inte betydelse i det nationella arbetet då läkemedelsmyndighetema i sitt

uppföljningsarbete över misstänkta biverkningar regelmässigt

kontrollerar vad WHO-materialet har att tillföra. Som nämnts har Uppsala-centret organiserat en internationell expertpanel som granskar nya rapporter och har även börjat att använda ny teknik för att genomsöka databasen. I arbetet med att utveckla signalgenereringen har också samarbete inletts med marknadsunder- .

ett sökningsföretaget IMS som syftar till att få fram försäljningsdata för de läkemedel som förekommer i granskningen.

Uppföljning av läkemedelsbiverkningar 61

Till detta bör läggas att databasen numera samlar material från

lång rad länder som inte har någon mer avancerad nationell en läkemedelsövervalcning. För dessa länder fyller WHO-programmet

delvis roll handlar om att allmänt öka kunen annan som mer skaperna om biverkningar och läkemedelssäkerhet.

Spontanrapporteringen i allmänhet och global nivå i synnerhet är dock behäftad med stora brister. Rapporterna kommer ofta sent och kvaliteten vad gäller den medicinska bedömningen av samband mellan sjukdom/symptom och läkemedelsintag varierar. Rapporterna misstänkta biverkningar kan på nationell nivå

om normalt inte ställas i relation till förskrivnings- eller försäljningsdata. Rapporteringsbenägenheten varierar också kraftigt mellan olika länder och sjukvårdsinrättningar. Mörkertalen är stora samtidigt som en rad av triviala händelser rapporteras. Att rapporteringen inte är enhetlig kan bero bristande kunskaper men i många länder också att det juridiska regelverken inte ålägger sjukvårdspersonalen någon rapporteringsskyldighet eller att farhågor för skadeståndskrav hämmar rapporteringen. Att praktiskt taget alla biverkningar också förekommer spontant i en befolkning liksom att patienterna ofta inte kan lämna heltäckande redogörelser för alla läkemedel de använder, bidrar till att spontanrapportering någon helt tillförlitlig information. Vanligen be-

inte kan ge hövs därför ytterligare studier innan en myndighet vidtar åtgärder som att dra in ett försäljningstillstånd eller ändra indikationema för användning. För forskningsändamål kan dock det spontanrapporterade material ha stor betydelse inte minst vid formulering och prövning av hypoteser.

I den nationella uppföljningen nya läkemedel och i de stu-

av dier läkemedelsföretagen gör kompletteras därför spontanrapporteringen med riktade studier av olika slag t.ex. farmakologiska studier, kohortstudier och fall-kontrollstudier. Även sådana

om studier har kommit att spela alltmer framskjuten roll råder dock en

en närmast total enighet att spontanrapporteringen måste fortsätta,

om trots de svagheter som denna metod har. Det är en billig metod

utgår från stora populationer. På nationell nivå är även sponsom tanrapporteringen mer enhetlig och den kan enklare följas upp. Där kan också riktade ansträngningar göras för att förbättra kvali-

av

teten på rapporterna och genom informationsinsatser öka

rapporteringsbenägenheten. Alla ansträngningar som görs nationellt för att höja kvaliteten rapporterna kommer självfallet WHO-databasen till del, omfattande medicinsk bedömning

även om en mer samtidigt riskerar att fördröja rapporteringen.

Internationell harmonisering av

rapporteringen

För att ett läkemedel skall få säljas krävs i de flesta länder att det har godkänts av landets läkemedelsmyndighet. Därvid görs noggranna uppföljningar av den dokumentation tillverkaren presenterar inklusive resultaten från genomförda kliniska prövningar. Att varje land ställer särskilda krav på tillverkaren har bidragit till att processen för att få ett nytt läkemedel godkänt blivit både långdragen och kostsam och det har negativt påverkat sjukvårdens möjligheter att snabbt få tillgång till de mest effektiva preparaten.

I april 1990 inledde därför läkemedelsmyndighetema och läkemedelsindustrin inom EU, Japan och USA, länder som tillsammans utgör mer än 80 % av världens läkemedelsmarknad, ett samarbete för att förenkla och harmonisera processerna vid utveckling och godkännande av nya läkemedel. Arbetet bedrivs inom ramen för ICH The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals för Human Use och har resulterat i s.k. ICH-standarder inom en lång rad områden. Inom ICH har även utvecklats en ny medicinsk terminologi, kallad MedDRA, som är avsedd att användas både vid utveckling av läkemedel och uppföljning av biverkningar. WHO har deltagit i ICH-arbetet, men endast som observatör, då WHO trots sin övergripande uppgift att uppnå harmoniserade standarder inte haft något mandat att förhandla för alla sina

m.m. medlemsländer. ICH-arbetet har därför å ena sidan medfört en harmonisering och å andra sidan gett upphov till en viss polarisering mellan rika och fattiga länder. Förekomsten av två parallella

av

biverkningsterrninologier WHO-ART och MedDRA kan

- komma att försvåra den globala övervakningen läkemedel.

av

Även inom EU bedrivs långtgående harmoniseringsarbete

ett inom läkemedelsornrådet som ett led i ansträngningarna att skapa en gemensam inre marknad. Inom unionen har en särskild läkemedelsmyndighet, EMEA, upprättats med samma syfte. Sedan år 1995 gäller således att vissa läkemedel godkänns centralt medan andra genom ett förenklat förfarande, s.k. ömsesidigt godkännande, blir tillåtna för försäljning inom hela den inre marknaden i och med att godkännande skett i ett medlemsland.

Det finns också gemensamma EU-regler för säkerhetsövervakning och biverkningsrapportering. Varje medlemsland måste således ett systematiskt sätt samla, sammanställa och utvärdera rapporter om misstänkta biverkningar. Informationen skall också avse läkemedelskonsumtion och läkemedelsmissbruk. Länderna har vidare ett särskilt uttalat ansvar för att få sjukvårdspersonalen att i ökad utsträckning rapportera misstänkta biverkningar och för att nationellt rapportera alla allvarliga biverkningar till EMEA och berört läkemedelsföretag. För de centralt godkända produkterna utses rapportörer med ett särskilt ansvar för att följa

upp läkemedlet i fråga. EMEA koordinerar detta arbete och skall efter överenskommelse med rapportörlandet identifiera oväntade risker eller förändringar i förväntade biverkningar samt informera alla i

berörda säkerhetsproblemen.

parter om

Läkemedelsföretagen har härutöver central roll i uppfölj-

en ningsarbetet. Enligt EU:s regler EEC 2309/93, art. 21-24 skall de i fråga om centralt registrerade läkemedel och ömsesidigt godkända läkemedel inom 15 dagar rapportera samtliga misstänkta allvarliga läkemedelsbiverkningar som inträffat inom EU till den nationella läkemedelsmyndighet i det land där biverkan upptäckts. Vidare skall de inom 15 dagar rapportera samtliga allvarliga oväntade biverkningar som inträffat utanför EU till EMEA och till alla de nationella läkemedelsmyndighetema. Företagen skall också med jämna mellanrum sammanställa säkerhetsrapporter Periodic Safety Update Report som bl.a. skall innehålla statistik över antalet biverkningar av olika svårighetsgrad och antalet exponerade patienter. Dessa rapporter skall sändas till EMEA och

medlemsstaterna var sjätte månad under de första två åren efter att försäljningstillstånd beviljats och en gång året under de följ

om ande tre åren. Därefter skall uppgifterna lämnas femte år och är

var då förenade med en prövning av ett förnyat försäljningstillstånd.

Företagens rapportering kompletteras av att medlemsländerna inom 15 dagar skall rapportera till EMEA samtliga inom landets territorium inträffade allvarliga biverkningar oavsett registreringsproceduren för läkemedlet i fråga.

Enligt rådets förordning EEC 2309/93 skall EMEA

samarbeta med WHO vad gäller biverkningsfrågor. WHO skall löpande och utan fördröjning informeras om vilka åtgärder som vidtas inom Europeiska Unionen vad gäller centralt godkända produkter som kan var av intresse för folkhälsan i tredje land. Riktlinjer för hur denna information skall förmedlas har lagts fast vilka innebär att alla biverkningar som inträffar inom EU och rapporteras

som till myndigheterna skall rapporteras vidare till WHO-centret av den nationella myndigheten.

S.k. Rapid Alerts skall skickas till WHO om dessa föranlett beslut om någon åtgärd restriktioner, ändrade förskrivningsregler, återtagande från marknaden eller om de innehåller ett positivt eller negativt uttalande av den kompetenta läkemedelsmyndigheten. EMEA kommer härutöver att i särskild ordning meddela WHO om viktiga biverkningsfrågor samtidigt som information i

sådana frågor offentliggörs.

Rapporteringen till EMEA och mellan de nationella läkemedelsverken skall på sikt ske elektroniskt med användande av en gemensam standard ICH E2B och med användning MedDRA.

av EMEA kommer att samla alla uppgifter i biverkningsdatabasen EudraWatch. Denna kommer härigenom att innehålla alla misstänkta allvarliga biverkningar som inträffat inom EU samt för centralt registrerade respektive ömsesidigt godkända läkemedel också sådana allvarliga, oväntade biverkningar som inträffat utanför EU och som läkemedelsföretagen rapporterat. Med de fastlagda tidsfrister m.m. som gäller för rapporteringen kommer EudraWatch på sikt att utgöra aktuell biverkningsdatabas för

en merparten av världens moderna läkemedel.

Uppföljning läkemedelsbiverkningar 65

av

Arbetet med EudraWatch har blivit kraftigt försenat, enligt

men EMEA:s bedömning kommer systemet att kunna tas i bruk hösten 1999. De nationella läkemedelsmyndighetema inom unionen kommer då att få elektronisk tillgång till databasen.

Härutöver finns en procedur för brådskande säkerhetsärenden som är avsedd att användas när det har framkommit information som kan leda till en ny bedömning nytta i förhållande till risk

av och vid eventuell ändring av godkännandevillkoren för ett läkemedel. Inom EMEA finns också en särskild arbetsgrupp för biverkningar som fungerar som ett diskussionsforum mellan medlemsländema. Arbetsgruppen kan på uppdrag göra särskilda säkerhetsbedönmingar. EU:s tillkommande medlemsländer infogas successivt i rapporteringssystemet.

En jämförelse mellan EudraWatch och WHO-databasen visar att de kan komma att fylla något olika funktioner. Medan EudraWatch är geografiskt begränsad och framförallt kommer att vara inriktad på allvarliga biverkningar innehåller WHO-databasen rapporter av alla slag och från ett betydligt större antal länder och med data med väsentligt mycket större kvalitativ variation. Medan EudraWatch är ett tvingande system som arbetar med bestämda tidsfrister är WHO-systemet helt frivilligt och kan bara rekom-

ge mendationer om en snabb rapportering.

EudraWatch förefaller därför bättre anpassat till att snabbt kunna generera signaler om allvarliga biverkningar medan WHOprogrammets styrka kan komma att ligga i dess bredd och möjligheterna att utnyttja materialet för studier biverkningsspektra

av och relatera dessa till de specifika förhållandena i olika länder. Det bör även påpekas att alla förbättringar biverkningsrapporte-

av ringen inom EU också indirekt kommer WHO-databasen tillgodo då ett flertal EU-länder valt att fullgöra sina skyldigheter gentemot EMEA och WHO i ett sammanhang. Slutligen bör framhållas att WHO-programmets särskilda ansvar för utbildning och inforrnation till medlemsländerna, inte minst i tredje världen, inte har någon motsvarighet inom EudraWatch även EU med sitt täta

om nätverk mellan unionens nationella läkemedelsverken formar

en självklar informations- och samarbetsstruktur.

Även de övriga i ICH samarbetet, USA och Japan,

parterna bygger upp biverkningsdatabaser med utgångspunkt från den överenskorrma standarden ICH E2B och i MedDRA. Medan

det europeiska systemet framförallt tar sikte på allvarliga biverkningar och således är smalare än WHO-systemet innehåller det amerikanska systemet även sådana oväntade reaktioner som uppträder vid

en medicinering, men inte behöver ha ett orsakssamband med denna. Vidare finns databaser inom läkemedelsföretagen för deras egna produkter där mer eller mindre heltäckande data från hela världen finns samlade enligt överenskommen ICH standard. Företagens databaser har den fördelen att de också innehåller uppgifter

om läkemedelsanvändningen och härigenom möjliggör jämförelser mellan biverkningsfrekvenser för olika preparat.

Läkemedelssäkerhet och behov av forskning

Alla läkemedel kan ge upphov till biverkningar. En viktig del i utprovningen av ett nytt läkemedel är att korrekt bedöma vilka biverkningar som kan förväntas och accepteras mot bakgrund av medlets terapeutiska effekter. Antalet patienter i de kliniska studier som föregår ett marknadsgodkännande är dock för litet och varaktigheten av behandlingen för kort för att alla effekter skall kunna bedömas. Förhållandena vid de kliniska studierna skiljer sig också från de som uppträder i det verkliga livet där patienterna många gånger tar flera läkemedel samtidigt och rekommenderade ordinationer inte alltid följs. Kliniska studier utförs normalt inte heller på gamla personer, barn, gravida kvinnor eller patienter med andra sjukdomar varför en helhetsbild av ett läkemedel inte kan ges förrän efter några års användning. Inom läkemedelsepiderniologin har också en ökad uppmärksamhet riktats mot de stora individuella skillnader som finns i läkemedelsupptag och positiva och negativa reaktioner olika läkemedel. Detta har ökat intresset för närmare studier av arvsmassans betydelse för biverkningar och i ökad utsträckning görs därför analyser av hur olika befolkningsgrupper svarar på kemiska preparat.

Uppföljning läkemedelsbiverkningar 67

av

Den noggranna kontrollen till trots visar studier exempelvis USA:s befolkning att biverkningar kan vara den fjärde till sjätte vanligaste dödsorsaken och knappt en tredjedel av inskrivningama på medicinkliniker har samband med läkemedelsbiverkningar. Inom Västeuropa har studier gjorts som visar att mellan 10 och 15 procent av inskrivningarna i exempelvis Storbritannien, Frankrike och Sverige också kan relaterade till biverkningar. Även

vara om dessa siffror inte återger vad som hänt om patienterna inte fått några läkemedel, visar de ändå att läkemedelsbiverkningar är ett allvarligt hälso- och hälsoekonorniskt problem.

I utvecklingsländerna tillkommer andra problem relaterade till läkemedelssäkerhet. Läkemedelssituationen ser annorlunda ut till följd inte bara av ett annat sjukdomspanorama och ett större inslag

naturläkemedel. De industriellt framställda mediciner som anav vänds är också ofta sådana som i västvärlden ersatts med mer sofistikerade och dyrbara produkter men med mindre allvarliga biverkningsreaktioner. Gamla mediciner och förfalskade preparat ställer också sjukvården i utvecklingsländerna inför särskilda problem både vad biverkningar och bristande effekt av läke-

avser medelsintag. Till detta kommer att läkemedelsinformationen till såväl sjukvårdspersonal som patienter ofta är bristfällig vilket även det medför särskilda risker för allvarliga biverkningar. Den information kring biverkningar som WHO-rapporteringen främjat anses dock av många ha bidragit till skapa en god grund för diskussioner rationell läkemedelsanvändning och förskriv-

om ningsmönster och härigenom som en sidoeffekt haft allmänt positiva effekter på läkemedelssäkerheten.

Kvalitet, säkerhet och effektivitet hos läkemedel är således områden som tilldrar sig ökande intresse i alla delar av världen. En bidragande orsak är den snabba utvecklingen av nya och mer komplexa läkemedel liksom av läkemedelskonsumtionen där industrin räknar med en global marknadstillväxt sju procent. Läkemedel väntas också komma in ett tidigare stadium och såväl prevention som diagnos ses som snabbt växande framtida marknader. Bedömningar pekar också att de nya läkemedel som nu forskas fram i ökad utsträckning kommer vara inriktade mot genetiska faktorer istället för symptom, att de kommer att vara mer

specialdesignade för olika patientgrupper och att de eventuellt också kommer att ge utrymme för etniska variationer. En ökad mångfald av läkemedel innebär i sin tur ett ökat behov av en global övervakning för att upptäcka och bedöma sällsynta biverkningar.

WHO-databasen ger genom sin bredd möjlighet att följa utvecklingen och att göra mer fördjupade analyser av biverkningsproblem. Till skillnad från företagens databaser har forskare världen runt möjlighet att utnyttja den. Som nämnts har sekretessreglerna luckrats upp och forskare och läkemedelsföretag har idag möjlighet att koppla upp sig mot delar av databasen. En spridd uppfattning är dock att den potential för forskning som finns inte till fullo har utnyttjats. Till detta kan läggas att större ekonomisk och politisk tyngd läkemedels- och biverkningsfrågoma får desto viktigare är det med en kvalitativt högtstående databas som kan bidra till vetenskapligt oantastliga resultat.

Verksamhetsformer

Allmänt om verksamhetsformer

I utredningens uppdrag ingår att överväga verksamheten vid

om Uppsala-centret helt eller delvis kan eller bör bedrivas

i annan form än stiftelse, t.ex. som myndighet, aktiebolag, ideell förening eller som ett sedvanligt WHO Collaborating Centre där veten-

en skaplig institution eller en myndighet är huvudman.

I betänkandet Former för statlig verksamhet SOU 1994:147 har en omfattande redogörelse lämnats om vilka regler gäller

som för myndigheter, aktiebolag, ideella föreningar och stiftelser.

I anslutning till behandlingen av den följande propositionen fattade statsmakterna ett principbeslut att anslagsberoende stat-

om lig verksamhet prop. 1995/96:61, bet. 1995/96:LU7, rskr. l996/07:79 normalt skall bedrivas i myndighetsforrn. Som motiv anges i propositionen att myndighetsforrnen numera har sådana egenskaper att staten i de allra flesta fall knappast har anledning att ens överväga delegering av en förvaltningsuppgift till ett privaträttsligt organ. Myndigheterna har stor handlingsfrihet. Införandet av mål- och resultatstyrning betyder att regeringen inte längre detaljstyr verksamheten. Myndigheternas redovisningssystem och styrsystem i övrigt har också anpassats till vad gäller inom

som andra delar av samhället. Inom ramen för tilldelade medel har de i stort sett totalt ansvar för sina kostnader samtidigt kraven

som redovisning av verksamhetens resultat har ökat. Utvecklingen har

också gått i riktning mot ökad flexibilitet och variation i utfonnningen av personalpolitiken.

För statsmaktema ger myndighetsfonnen också flexibilitet

en då regeringen kan göra vissa ändringar i myndighets uppgifter,

en besluta om ändrad ledningsform samt tillsätta och entlediga

myndighetens chef. Efter beslut av riksdagen kan regeringen också genomföra nödvändiga strukturförändringar, t.ex. lägga ned

en myndighet eller slå myndigheter.

samman

Enligt propositionen kan det dock i vissa fall aktuellt att

vara låta en statlig uppgift utföras i en privaträttslig form. Detta kan vara aktuellt då det finns statsfmansiella eller andra skäl för staten att samverka med någon annan. Härvid skall formen aktiebolag eller ideell förening väljas. Enligt statsmaktemas riktlinjer är stiftelseforrnen inte lämplig för statlig verksamhet.

Då det gäller befintliga stiftelser som får årliga anslag över statsbudgeten föreslogs i ovan nämnda utredning att sådan anslag borde avvecklas eller att dessa stiftelser borde ombildas till

myndigheter. Förslaget föranledde dock inget principbeslut från statsmaktemas sida, men i ett antal fall har stödet till anslagsstiftelser upphört eller verksamhetsformen ändrats. Att ombilda stiftelse

en till en myndighet är dock inte okomplicerat. Som exempel kan nämnas ombildningen av Stiftelsen Riksutställningar hos

som Kammarkollegiet begärde att få överföra stiftelsens tillgångar till Myndigheten Riksutställningar. Kollegiet avslog emellertid denna ansökan om permutation med motiveringen att statsmaktemas beslut att inte tillföra stiftelsen ytterligare medel inte kunde anses som sådana ändrade förhållanden som skulle möjliggöra pennutation enligt 6 kap. stiftelselagen. Resultatet Kammarkollegiets

av avslag blev att Myndigheten Riksutställningar och Stiftelsen Riksutställningar kom att bestå parallellt under en övergångsperiod på två år innan stiftelsens tillgångar förbmkats.

I det följande behandlas kortfattat verksamhetsformen stiftelse samt diskuteras för och nackdelar med formerna myndighet, aktiebolag, ideell förening och WHO Collaborating Centre som i direktiven anges som alternativ till stiftelseformen för Uppsala-centret.

Verksamhetsfonner

Stiftelse

Enligt stiftelselagen 1994:1220 bildas stiftelse att

en genom någon avskiljer en förmögenhet för varaktig förvaltning för ett bestämt ändamål. Stiftelselagen innehåller regler förvaltnings-

om former, bokföring och årsredovisning, revision, tvångslikvidation och skadestånd, ändring stiftelseförordnande och tillsyn. Lagen

av skiljer mellan två typer av förvaltning, nämligen förvaltning

egen och anknuten förvaltning. Om åtagandet att förvalta Stiftelsens egendom i enlighet med stiftelseförordnandet gjorts eller

av en flera fysiska personer föreligger egen förvaltning och dessa

personer utgör då stiftelsens styrelse. Om juridisk åtagit sig

en person att förvalta stiftelsen föreligger anknuten förvaltning. Uppsalacentret har egen förvaltning. Det betyder att det är centrets styrelse, inte den svenska staten, som har ansvaret för att till att före-

se skrifterna i stiftelseförordnandet följs vid förvaltningen stiftel-

av sens angelägenheter. Styrelsen skall enligt stiftelselagen även

se till att Stiftelsens förmögenhet är placerad på ett godtagbart sätt och att regler om redovisning, revision, registrering följs.

m.m.

Enligt 6 kap. stiftelselagen får föreskrifter i ett stiftelseförordnande ändras eller upphävas endast om sådana ändrade förhållanden inträtt att den aktuella föreskriften grund härav inte längre kan följas eller har blivit uppenbart onyttig eller uppenbart strider mot stiftarens avsikt. Ett beslut ändring ett stiftelseförord-

om av nande kräver tillstånd pennutation Kammarkollegiet. Kolle-

av giet är mycket restriktiv med tillstånd till ändringar. Ett till-

att ge lägg till stiftelselagen gjordes dock år 1996 med innebörden att i fråga om stiftelser har bildats staten, regeringen kan be-

som av sluta om ändringar av föreskrifterna i ett stiftelseförordnande, dock inte vad gäller ändamålet med stiftelsen.

En stiftelse består så länge förmögenheten finns i behåll eller det finns utsikter att medel kan komma att stå till stiftelsen förfogande för att tillgodose ändamålet. Detta gäller även i fråga

om stiftelser bildats staten. Om stiftelse har tillgångar kan

som av en regeringen således inte besluta att avveckla stiftelsen eller överföra förrnögenheten till annan verksamhetsform.

Även anslagsstiftelse är självständig juridisk och

en en person den äger själv sin förmögenhet. Nya anslagsstiftelser kan dock inte längre bildas, eftersom de inte är stiftelser i stiftelselagens mening. Enligt lagen 1994:1221 om införande av stiftelselagen får de anslagsstiftelser som fanns den l januari 1996 fortsätta sin verksamhet. De betraktas som stiftelser trots att de inte uppfyller varaktighetsrekvisitet.

Då det gäller stiftelser brukar man tala stiftelses verk-

om en samhetsföremål, dvs. vilket ändamålet med stiftelsen

sätt som skall kunna fullgöras. Vanligen är verksarnhetsföremålet att stiftelsen skall förvalta ett donerat kapital och dela ut medel från avkastningen till stiftelsens destinatärer. Verksamhetsföremålet kan även vara att bedriva näringsverksamhet eller att förvalta de medel som stiftaren årligen anslår. I det sistnämnda fallet talar man om en s.k. anslagsstiftelse. Särskilt under 1970-talet var det vanligt att statliga verksamheter kom att bedrivas i form av anslagsstiftelser. Mot bakgrund av att statsmakterna skurit ned anslagen eller inte höjt dem i takt med kostnadsutvecklingen har många anslagsstiftelser sökt att finna andra intäkter. Vanligen finns det inga bestämmelser i stiftelseförordnandet om vare sig rätten att bedriva näringsverksamhet eller hur eventuell prissättning skall ske.

Enligt stiftelselagen är stiftelser som bedriver näringsverksamhet skyldiga att tillämpa bokföringslagen. De skall även obe-

roende av förmögenhetens storlek vara registrerade och arten av

näringsverksamheten skall framgå av registreringsbeviset. I en avhandling om näringsdrivande stiftelser konstateras att stiftelserätten och andra rättsregler innehåller få begränsningar i stiftarens möjligheter att välja och utforma stiftelsens ändamål. Detta innebär att stiftaren mycket väl kan bestämma att stiftelsen skall bedriva näringsverksamhet och att stiftelsen skall ha ett direkt syfte att uppnå vinst. Rättsläget är däremot mer oklart i de fall styrelsen beslutar om att stiftelsen skall bedriva näringsverksamhet utan att detta framgår av förordnandet. I de fall det föreligger ett naturligt samband mellan stiftelsens syfte och näringsverksamheten

är enligt avhandlingen svensk stiftelserätt och praxis, liksom den i

I Näringsdrivande stiftelser, Katarina Olsson, NS förlag, 1996.

Verksamhetsformer

övriga länder, synnerligen tolerant. En stiftelse har till ända-

som mål att främja tennisklubbs verksamhet kan således inte

en diskvalificeras om den driver kioskverksamhet för att få in

pengar som kan användas för att understödja tennisklubbens verksamhet. På samma sätt förhåller det sig med museistiftelser ofta driver

som en souveniraffär eller ett kafé i anslutning till museiverksamheten. Sådan näringsverksamhet anses ligga nära stiftelsens ändamål.

I avhandlingen hävdas även att verksamhet i och för sig

som ligger utanför ändamålet för en stiftelse, ett eller

men som annat sätt kan gynna ändamålet kan accepteras som en ändamålsenlig förvaltning och godtagbar placering. All verksamhet i stiftelsen måste dock ske mot bakgrund ändamålet. Om placerings-

av föreskrifter helt saknas har styrelsen att bedöma näringsverk-

om samheten är att anse som en godtagbar placering stiftelsens

av förmögenhet enligt 2 kap. 4§ stiftelselagen. Enligt avhandlingen krävs det inget naturligt samband mellan ändamål och näringsverksamhet. All verksamhet som inte är ändamålsfrämmande tilllåts i princip och styrelsen har en förhållandevis stor frihet inom ramen för sitt uppdrag.

Myndighet

När Uppsala-centret bildades betraktades det i praktiken

som en myndighet. För statliga myndigheter finns ett omfattande regelverk. Syftet med reglerna är att skapa en garanti för att en myndighets verksamhet i fråga rättssäkerhet och effektivitet uppfyller

om vissa minimikrav samt att den kan regering och riksdag.

styras av Enligt regeringsforrnen ll kap. 6§ lyder statlig myndighet

en under regeringen. Regeringen kan således direktiv och direkta

ge order till en myndighet, förutsatt att ärendet hos myndigheten inte rör myndighetsutövning eller tillämpning lag. Någon sådan

av direktivrätt finns inte gentemot stiftelser och andra privaträttsliga organisationer.

För statliga myndigheter finns ett 100-tal ekonomi-administrativa författningar. I dessa regleras bl.a. hur de medel ställs till

som myndigheternas förfogande får disponeras. Enligt regeringsformen

9 kap. 2§ får statens medel inte får användas annat sätt än riksdagen beslutat. Myndigheterna skall enligt reglerna i förordningen om årsredovisning och anslagsförordningen redovisa hur medlen använts. Riksrevisionsverket granskar myndigheternas

redovisning. Även privaträttsliga kan få statlig finansiering,

organ men de omfattas då inte av det statliga regelverket och de är inte redovisningsskyldiga gentemot staten, såvida inte som villkor för bidrag har ställts vissa krav på redovisning och revision. Vanligtvis gäller dock att en privaträttslig organisation, som får anslag över statsbudgeten, lägger samman detta med sina övriga intäkter och använder hela beloppet för den samlade verksamheten. Till skillnad från vad som gäller för myndigheter går det då inte att av redovisningen utläsa exakt vilka aktiviteter som finansierats med statliga medel.

De medel som en myndighet disponerar skall vara insatta statens checkräkning i Riksbanken. Myndigheterna får inte använda sina anslag för investeringar, utan dessa skall enligt kapitalförsörjningsförordningen finansieras genom lån i Riksgäldskontoret. Privaträttsliga organisationer får mera fritt placera sina medel och de får ta upp lån på den öppna marknaden.

För statliga myndigheter gäller att de enligt avgiftsförordningen 1992:191 endast får ta ut avgifter för varor och tjänster som de tillhandahåller om det följer av en lag eller förordning eller

en av särskilt beslut av regeringen. Om inte annat föreskrivits skall en myndighet tillämpa självkostnadsprincipen. Privaträttsliga organisationer får tillämpa en marknadsmässig prissättning.

För statliga myndigheter gäller offentlighetsprincipen. Offentlighetsprincipen är endast tillämplig i privaträttsliga organisationer om dessa finns uppräknade i en bilaga till sekretesslagen. Uppsalastiftelsen är inte upptagen i denna förteckning.

Aktiebolag

Uppsala-centret lever huvudsaldigen på intäkter från försäljning. Regelsystemet för aktiebolagsformen är särskilt anpassat för en kommersiell verksamhet som bedrivs med en viss grad av risk-

Verksamhetsformer

tagande. I aktiebolagslagen 1975:1385 återfinns bl.a. regler

om beslutsformer, ansvarsfördelning, insyn och kontroll. Samtidigt är aktiebolagsforrnen flexibel. En aktieägare kan i princip

när som helst lämna sitt engagemang att avyttra sina aktier. Det

genom finns heller inga begränsningar i aktiebolagslagen vad gäller vilken typ av verksamhet som kan bedrivas i ett aktiebolag, dvs. även annan verksamhet än näringsverksamhet kan bedrivas där. Ett aktiebolag behöver inte heller ha syfte att skapa vinst

som sina aktieägare.

Ideella föreningar

Uppsala-centret fungerar till stor del ett samverkansorgan för

som de länder som deltar i programmet. Ideell förening kan användas i sådana fall där det hos en större krets finns intresse för uppgift.

en Det saknas en lagstiftning för ideella föreningar, det finns

men vissa generella principer för verksamhetsformen. Den är t.ex. ganska utförligt behandlad i den juridiska litteraturen. En rikhaltig praxis finns också på området. Ideella föreningar omfattas

av skattelagstiftningen redovisningslagstiftningen i de fall de

samt av bedriver näringsverksamhet.

WHO Collaborating Centre

Ett WHO Collaboratin Centre utgör normalt del myndig-

g en av en het eller en institution skrivit ett samarbetsavtal med Världs-

som hälsoorganisationen och åtagit sig att för dess räkning utföra vissa uppgifter. Således är t.ex. institutionen för klinisk farmakologi vid Karolinska Institutet i Huddinge ett WHO Collaborating Centre för forskning om läkemedelsanvändning och institutionen för folkhälso- och vårdvetenskap vid Uppsala Universitet ett WHO Collaborating Centre för den nordiska delen den internationella

av klassificeringen av sjukdomar ICD.

Ett WHO Collaborating Centre är dock ingen verksamhetsforrn i associationsrättslig mening, utan det omfattas regel-

av samma

system som gäller för huvudmannen. Om t.ex. ett WHO Collaborating Centre utgör en del av en institution vid ett universitet, så omfattas verksamheten av de regler som gäller för myndigheter.

När biverkningsrapporteringen överfördes till Uppsala hade det varit fullt tänkbart att Socialstyrelsen varit värdmyndighet för

programmet och att någon särskild stiftelse med ansvarig styrelse

en aldrig bildats. Av de kontakter utredningen haft med WHO har framgått att den svenska stiftelsens formella självständighet inte stått helt klar för Världshälsoorganisationen. Att det i formell mening inte heller är helt klart vem som äger biverkningsregistret samt att samtliga tillgångar skall tillfalla svenska stiftel-

staten om sen upphör har inte heller tidigare varit känt.

Som påpekats görs nu en översyn av alla WHO Collaborating Centres. Resultaten av denna beräknas föreligga under hösten.

Verksamhetsformen för

Uppsala-centret

Enligt 1978 års avtal gäller att Uppsala-centret är ett WHO Collaborating Centre vid Socialstyrelsens läkemedelsavdelning i Uppsala och att WHO skall besluta om policy och ta det ta det fulla samordningsansvaret för programmet. Från svensk sida har centret länge uppfattats som en egen myndighet om än organisatoriskt kopplad till först till Socialstyrelsen och därefter till Läkemedelsverket. Under första hälften 1990-talet

av klargjordes emellertid genom olika beslut att det statliga ekonomiadministrativa regelverket inte gäller för anslagsstiftelser och andra privaträttsliga organ som får årliga anslag över statsbudgeten. Det var dock först genom stiftelselagens tillkomst år 1994

som det blev klarlagt att anslagsstiftelser inte i något avseende

skall betraktas som en del av den juridiska personen staten. I ett Styrelseprotokoll från 1994 angavs således att statsmakterna beslutat att Uppsala-centret inte längre skall vara en myndighet, utan en stiftelse. I formell mening var detta felaktigt. Centret har alltid varit en stiftelse, men de berörda parterna har inte varit

medvetna om de formella regler som gäller för denna verksarnhetsfonn.

Läkemedelsverket skötte till och med budgetåret 1997 stiftelsens ekonomiadministration. Centret var fram till år 1994 anslutet till det statliga redovisningssystemet, vilket betydde att stiftelsens tillgångar fanns på statens checkräkning exkl. de medel från försäljningen som fonderats och placerats ett räntebärande bankkonto. I stadgarna föreskrevs vidare att centret i likhet med de statliga myndigheterna skulle lämna en anslagsframställning den 1 september varje år och att den statliga bokföringsförordningen 1979:1212 skulle tillämpas. Riksrevisionsverket svarade även för revisionen i samband med att verket granskade Läkemedelsverkets räkenskaper.

Till följd av stiftelselagens ikraftträdande ändrades i juni 1996 stadgarna för Uppsala-centret. Ändringama innebar att stiftelsen från och med den första januari 1997 övergick från brutet räkenskapsår juli juni till kalenderår och att anslagsframställningen

ersattes av en ansökan om bidrag. För bokföring, årsredovisning och revision gäller reglerna i stiftelselagen. Det innebär bl.a. att räkenskaperna skall avslutas med balans- och resultaträkning liknande sätt som för aktiebolag och att räkenskapema skall granskas av en auktoriserad eller godkänd revisor.

Som framgått ovan bedriver Uppsala-centret en omfattande näringsverksamhet. Vare sig i avtalet mellan svenska staten och WHO eller i stadgarna finns det några föreskrifter om näringsverksamhet. Det finns inte heller några regler om hur stiftelsens förmögenhet skall vara placerad.

Som nämnts kan regeringen inte ge direktiv till styrelsen om hur stiftelsen skall förvaltas. Att styra via statsbidragen har också blivit allt mindre verkningsfullt i takt med att dessa minskat i betydelse. Regeringen utser visserligen styrelsen, men enligt nu gällande stadgar sitter ledamöterna i tre år och de torde inte kunna entledigas.

De problem utredningen kunnat identifiera med den nuvarande verksamhetsforrnen stiftelse härrör främst från de oklarheter

- som gäller mellan svenska staten, stiftelsen och WHO och dessa är framförallt en följd av det avtal som föregick stiftelsens bildande.

Verksamhetsformen förefaller i övrigt väl anpassad till det arbete som bedrivs och som främst består i att driva ett med ett

program stort antal länder som deltagare. För programmets fortbestånd är det viktigt att biverkningsregistret handhas av en välrenommerad, oberoende instans som kan hantera de uppgifter av känslig natur som medlemsländerna sänder in. Om något tvivel skulle uppstå härvidlag skulle själva grunden för hela registerverksamheten rubbas. En självklar utgångspunkt i övervägandena kring verksamhetsformen måste också vara att även om arbetet lokalmässigt är förlagt till Sverige och garantier måste skapas för att svensk lag kan upprätthållas så har Sverige härutöver ingen särställning i programmet.

Om Uppsala-stiftelsen skulle omvandlas till en myndighet skulle resultatstymingsmodellen kunna tillämpas och statsmakterna skulle få en bättre kontroll över verksamheten och därmed möjlighet att se till att avtalet mellan WHO och svenska staten följs. Administrationskostnadema skulle sannolikt öka samtidigt som intäkterna om självkostnadsprissättning tillämpas skulle

- minska. Mot myndighetsforrnen talar dock att driften av WHO:s biverkningsprogram inte kan sägas vara en svensk förvaltningsuppgift. Riksdag och regering skulle ha mycket små möjligheter att påverka verksamhetens inriktning. För flera deltagande länder skulle det också kunna framstå som mindre naturligt att lämna sina biverkningsdata till en svensk myndighet med de regler om offentlighet m.m. som skulle följa. Sådana övervägande förefaller också ha spelat en roll när man på 1970-talet valde att inte helt inlemma verksamheten i Socialstyrelsens läkemedelsavdelning.

Om Uppsala-centret i stället skulle omvandlas till ett aktiebolag skulle den kommersiella verksamheten kunna utvecklas. Huvudsyftet med verksamheten har dock aldrig varit av kommersiell natur. De nationella myndigheter som deltar i WHO-programmet skulle sannolikt inte heller vara benägna att leverera data till ett kommersiellt företag. Om centret skulle göra en vinst i sin verksamhet, skulle statlig inkomstskatt behöva betalas.

En fördel med att omvandla Uppsala-centret till en förening vore att de deltagande nationella centra skulle få ett mera direkt inflytande och därmed större engagemang i verksamheten. Kretsen

medlemmar skulle även kunna vidgas. En nackdel

skulle dock vara att det skulle vara svårt att få alla länder att betala medlemsavgift, även om denna skulle kunna vara relativt liten. Kopplingen till WHO och denna organisations särskilda för hälsofrågorna i

ansvar utvecklingsländerna, inklusive de länder idag inte deltar i

som programmet skulle också förlorad. WHO torde heller inte ha något intresse av att det vid sidan av Världshälsoorganisationen byggs upp en delvis konkurrerande organisation för övervakning av läkemedelsbiverkningar.

överväganden och förslag

Allmän

bedömning

Utredningen har inhämtat synpunkter verksamheten hos företrädare för WHO, ett urval deltagande nationella myndigheter, EG-kommissionen, EMEA och ett antal läkemedelsföretag. Den samlade bilden är positiv och det finns klara önskemål att

om arbetet skall drivas vidare.

Allt fler länder har också anslutit sig till WHO-programmet för internationell övervakning av läkemedelsbiverkningar. Medan

endast tio industriländer inledningsvis medlemmar deltar 63

var länder inkl. nio associerade medlemmar våren 1999. Dessa länder omfattar ca 95 procent världens befolkning. Programmet är

av således idag i hög grad globalt även om antalet rapporter från vissa länder är synnerligen begränsat och kvaliteten på rapporterna mycket ojämn.

Utredningen har inte haft att bedöma det för biverk-

program ningsrapportering som ligger till grund för arbetet. Som närmare utvecklas i det följande dock att verksamheten med

anser utgångspunkt från det givna programmet i stort har lämplig

en inriktning och att de uppgifter centret har enligt 1978 års avtal

som och stiftelsen stadgar inte behöver ändras.

När verksamheten år 1978 fördes över till Sverige finan-

gavs siella förutsättningar för att bedriva arbetet såsom det utförts i Geneve, men däremot inte för alla de aktiviteter återfanns i

som avtalet mellan WHO och svenska staten. Anslaget har därefter

82 Överväganden och förslag

minskat i reala termer. Genom att framgångsrikt utveckla en kommersiell verksamhet har dock centret engagerat sig i samtliga de verksamhetsgrenar som angavs i 1978 års avtal med undantag för insamling av publikationer om biverkningar. Mot bakgrund av att inga principiella invändningar kan resas mot försäljningsverksamheten ser utredningen detta som i hög grad positivt.

Den ursprungliga idén med programmet, att man genom att lägga samman de nationella biverkningsrapportema automatisk skulle kunna generera signaler, har visserligen inte kunnat förverkligas, men de nationella myndigheterna använder sig ofta av WHO-databasen då de bedömer och analyserar sina biverkningsrapporter. Läkemedelsföretagen, som inledningsvis inte sågs som intressenter, har mindre nytta av databasen, eftersom de inte har tillgång till hela materialet och inte på ett enkelt sätt kan identifiera och jämföra rapporterna i denna databas med sin egna information. Många läkemedelsföretag köper dock de register och andra publikationer som kommit att bli en biprodukt av databasen och de beställer vidare sökningar i denna.

Då den automatiska signalgenereringen inte befunnits ge helt tillförlitliga resultat har centret utvecklat en kompletterande datormodell för att identifiera nya biverkningar och byggt upp en expertpanel som bistår med kvalificerade medicinsk-farmakologiska bedörrmingar av biverkningssamband. Utredningen anser att detta arbete bör drivas vidare och att kvalitetskontroll av data är en alltmer central fråga som skulle gagnas av ett närmare samarbete med andra institutioner bedriver analys och forskning. Vår

som bedömning är också att centret inte i tillräcklig grad kunnat dra fördelar av den miljö som Uppsalaregionen erbjuder.

Centrets ansträngningar att hålla nära kontakt med de rapporterande läkemedelsverken i världen har förbättrat kvalitén i

runt om rapporteringen och de ansträngningar som gjorts för att öka tillgängligheten i det insamlade materialet har varit av stort värde.

Även verksamheten således har varit framgångsrik

om ser vissa problem vad gäller styrningen och administrationen. Vi ser dock inga fördelar med att ändra stiftelseforrnen. Att omvandla centret till en myndighet, aktiebolag eller en ideell förening skulle inte vara förenat med några uppenbara fördelar och dessutom med

hänsyn till gällande stiftelselag tekniskt svårt. Styrelsen för

vara stiftelsen bör dock breddas så att den speglar WHO-programmets internationella inriktning. Detta kräver stadgeändring. Vidare

en bör avtalet mellan WHO och svenska staten sägas eftersom

upp det flera punkter är föråldrat och inte helt kongruent med stadgarna. Strävan bör vara att ett nytt avtal bättre anknyter till stiftelseformen och vad normalt gäller för ett WHO

som Collaborating Centre.

Verksamhetens inriktning och omfattning

Förslag: Det kommer även i framtiden att finnas ett behov

av en global biverkningsdatabas. Verksamhet vid Uppsala-centret har en tillräcklig flexibilitet och i stort en lämplig inriktning. För att centret skall kunna försvara sin plats bland andra biverkningsdatabaser är det dock angeläget att intensifiera arbetet med en kvalitativ biverkningsanalys.

Sedan WHO-programrnet för internationell övervakning läke-

av medel påbörjades har det skett betydande förändringar läke-

av medelskontrollen. Kraven för att få sälja läkemedel har

nya skärpts även om tillståndsprövningen inte kan göras så fullständig att risken för oväntade, allvarliga biverkningar helt elimineras. Det kommer därför även i framtiden att finnas ettt behov att över-

av vaka läkemedel och den alltmer intemationalliserade läkemedelsmarknaden understryker behovet av en global databas.

Spontanrapporteringen, som bildar utgångspunkten för arbetet, täcker alla typer av biverkningar, läkemedel ouch patienter. Den är också en relativt okomplicerad och billig metod under över-

som

skådlig tid bedöms ge grunden för läkemedelsövervakningen

nationell och internationell nivå. Man kam även förutse att rapporteringen kommer att förbättras. Genom att patientjournaler och förskrivningar av läkemedel i ökad utsträckning datoriseras blir det enklare för läkarna att upprätta biverkningsrapporter i ett standardiserat format. Detta kan i sin tur leda till att myndigheter-

84 Överväganden och förslag

na får in fler rapporter, att rapporteringen sker snabbare och att kostnaderna för att driva såväl de nationella som de internationella databaserna blir lägre.

Att lägga spontanrapporteringen till grund för en bedömning

av biverkningssamband innebär dock vissa risker eftersom bedömningsgmnder för orsakssamband skiljer sig åt, rapporteringsfrekvensen är oklar och data om läkemedelsanvändningen saknas. Flera nationella myndigheter följer därför upp spontanrapporteringen med mer kvalificerade undersökningar. Detta har dels bidragit till att de data som rapporteras till den internationella databasen håller en högre kvalitet men också till att mer och mer av den early waming funktion WHO-databasen skulle fylla numera täcks av de nationella myndigheterna.

Även läkemedelsföretagen har databaser, även de

men om innehåller uppgifter från alla geografiska områden omfattar de endast företagets egna läkemedel och de är inte tillgängliga för läkemedelsverk och forskning. Inom EU pågår uppbyggnaden av en gemensam biverkningsdatabas kallad EudraWatch. Denna kommer sannolikt bli överlägsen WHO-databasen i vissa stycken eftersom inleveransen av data kommer att ske snabbare och på ett mera likfonnigt sätt. WHO-databasen kommer dock att omfatta fler läkemedel än EudraWatch och rapporter från ett större antal länder. För att upptäcka sällsynta biverkningar, för att göra jämförande studier och för övervakning av läkemedel mot tropiska sjukdomar och andra läkemedel som inte används industrilåndema kan WHO-databasen därför även fortsättningsvis fylla en viktig funktion. WHO materialet också är tillgängligt för ett större antal länder och det innehåller material samlats in under en lång

som följd av år.

Vi att centret ett konstruktivt sätt bidragit till att göra

anser biverkningsdata mer tillgängliga. Att inom ramen för programmet, liksom inom WHO:s läkemedelskluster, intensifiera ansträngningarna för att kunna medge fri tillgång till data är angeläget. Det är ett arbete som inte bara handlar om inforrnationspolicy utan även om tekniska lösningar och utformning av sökprogram som är enkla att använda.

Det finns samtidigt vissa faktorer måste ägnas stor

som uppmärksamhet i framtiden. Att ett stort antal länder och företag enats om en annan terminologi för rapportering av biverkningar än den som utvecklats inom WHO ser utredningen som ett problem

som kan få både ekonomiska och verksamhetsmässiga konsekvenser för centret. Det är angeläget att inrikta ansträngningama att alla rapportering kan göras ett enhetligt sätt. Även här har både centret och WHO ett ansvar.

På lång sikt är det möjligt att datorprogram och sökmotorer utvecklas som medger fri sökning direkt i de nationella myndigheternas databaser, utan att man först ställer dem i

samman en gemen-

databas. Även sådan teknisk utveckling skulle kunna sam om en minska behovet av WHO-databasen är det utredningens mening att fortsatt harmonisering och kvalitativ uppföljning av biverkningsrapporter samt stöd till nationella centra kommer att förbli viktiga uppgifter.

Med hänsyn till de nya och ofta aktuella databaser

mer som byggs upp i olika andra sammanhang förefaller det samtidigt

som om ökade ansträngningar borde inriktas att definiera WHOdatabasens och biverkningsprogrammets styrkor och svagheter för att därefter kunna göra en rimlig prioritering arbetet. Utred-

av ningen menar att ökad vikt bör läggas ett kvalificerat analysarbete av de stora datamängder samlas och att de möjligheter

som till internationella jämförelser som registret medger borde kunna utnyttjas i större utsträckning än vad som idag sker.

De kurser som Uppsala-centret under år har anordnat

senare och årsmötena med deltagande nationella centra har bidragit till

en viktig kvalitetshöjning i rapporteringen och till kompetensut-

en veckling bland de deltagande myndigheterna. I vissa länder är dock rapporteringsfrekvensen fortfarande låg och fortsatta insatser behövs för att förbättra rapporteringen kvantitativt och kvalitativt. Vi anser att Uppsala-centret har en viktig funktion att fylla då det l gäller att förmedla kunskaper om hur biverkningsrapporteringen kan utvecklas och en rationell användning läkemedel främjas.

av Särskilt i utvecklingsländerna finns det ett behov rådgivning

av och stöd till en förbättrad läkemedels- och biverknings-

T

86 Överväganden och förslag

övervakning. Ett intensifierat samarbete med WHO bör eftersträvas inom detta område.

Att driva WHO-databasen är den viktigaste aktiviteten vid Uppsala-centret. Då det gäller att identifiera biverkningar kan

nya konstateras att huvuddelen av signalgenereringen sker vid nationella läkemedelsmyndigheter och globala läkemedelsföretag, om än ofta med utnyttjande av information från WHO-databasen. Kntik har framförts från vissa nationella centra att Uppsala-centrets signalmeddelandena håller ojämn kvalitet och att de sällan tillför dem ny kunskap. Detta kan till en del förklaras av att centrets egna resurser för analys är små och den medverkan från experter som utvecklats under senare år sker frivilligt och helt utan ersättning. Det förefaller inte heller finnas några klara riktlinjer för valet av experter. Det förtjänar dock att framhållas att den systematiska screening av biverkningsrapporter som görs samt experternas granskningsarbete utgör ett väsentligt komplement till läkemedelsmyndighetemas och läkemedelsföretagens arbete. De möjligheter som den nya tekniken med neurala nätverk medger bedöms kunna ge ett än mer relevant underlag för experternas granskning. Centret har även inlett ett samarbete med Adis Press och IMS International för att förse experterna med information från litteratursökningar och data om läkemedelskonsumtion.

Vår bedömning är därför att centrets signalmeddelanden även i framtiden bör kunna utgör ett värdefullt bidrag till den globala övervakningen av läkemedel. Det finns dock ett behov av att utveckla verksarnheten. Det är önskvärt att den nuvarande expertmedverkan ytterligare förstärks, att kvalitetskontrollen uppmärksammas mer och att en kontinuerlig uppföljning sker av meddelandenas relevans och användning.

Uppsala-centrets arbete med neurala nätverk har

rönt stor uppmärksamhet. Vi anser att det är angeläget att FoU-verksamheten kan fortsätta och ges en bredare inriktning. Det finns t.ex. behov av att göra jämförelser av biverkningsmönster samt systern för biverkningsrapportering och övervakning i olika länder. Vidare finns det behov av att utveckla metoder för signalgenerering och nyttoriskbedörrmingar samt att studera vilka metoder som är effektivast för att följa upp olika typer av signaler. Med de begränsade

resurser som står till centrets förfogande skulle detta kunna underlättas genom ett närmare samarbete med relevanta universitet och högskolor.

Centrets ledning har i olika sammanhang fört fram tanken att bredda verksamheten till att omfatta t.ex. giftinformation och övervakning av veterinära läkemedel och medicinsk-tekniska produkter. Bland intressentema finns det dock enligt vad vi erfarit inte något mer uttalat stöd för detta och det torde inte heller

vara förenligt med 1978 års avtal och stiftelsens stadgar. Det förtjänar samtidigt att påpekas att stiftelseforrnen till trots så har verksamheten kunnat utvecklas högst betydligt under de trettio år den bedrivits i Sverige, något som kan fortsätta i den mån lämplig

en finansiering kan finnas.

Det torde dock vara svårt att idag identifiera något område där centret inte är aktivt och inom vilket en verksamhet oundgängligen måste bedrivas för att fullfölja en modern biverkningsrapportering. Utredningen menar därför att verksamheten har en i princip lämplig inriktning och att det bör ankomma på styrelsen att bedöma om det i framtiden är nödvändigt att engagera sig i fler eller färre aktiviteter för att fullfölja stiftelsens uppgifter. Att inleda någon verksamhet som inte har ett direkt eller indirekt samband med WHOprogrammet för biverkningsrapportering år dock inte möjligt.

Att bedöma hur verksamheten mer i detalj bör utformas och vilken omfattning de olika aktiviteterna bör ha, har inte ingått i utredningsuppdraget, utan ankommer snarast styrelsen.

Finansiering

Förslag: Det är både möjligt och lämpligt att finansiera verksamheten genom försäljningsintäkter. Det särskilda statsbidraget till Uppsala-centret bör avvecklas.

88 Överväganden och förslag

Försäljningsverksamheten

Enligt direktiven skall utredningen bedöma i vilken utsträckning försäljningsverksarnheten är möjlig respektive önskvärd att utveckla. Försäljningsverksamheten regleras inte i 1978 års avtal.

Vi har tidigare redogjort för rättsläget vad gäller stiftelsers möjligheter att bedriva näringsverksamhet och härvid konstaterat det inte finns några legala hinder mot att stiftelse tar betalt för

en de produkter och tjänster som den säljer, i varje fall inte så länge det finns ett naturligt samband mellan näringsverksamheten och stiftelsens ändamål. De publikationer som säljs och de sökningar som görs uppdrag av läkemedelsföretag har ett mycket nära samband med stiftelsens ändamål. Kostnaderna för försäljningen är dessutom små jämfört med de intäkter som genereras, varför ett betydande överskott erhålls som kan användas för de ändamål som centret enligt avtalet skall verka för. Den näringsverksamhet som centret bedriver är inte riskfylld eller spekulativ, utan kan betraktas som en säker förvaltning av stiftelsens tillgångar.

Om försäljningen avser produkter som Drug Dictionary och WHO-ART, som utvecklats som delar av WHO-programmet, anser vi inte att det finns något legalt hinder för denna. Inte heller finns det några hinder för att ta betalt för sökningar i databasen och andra specialtjänster. Utredningen ser heller inga hinder mot den prissättningspolicy som etablerats och som innebär att olika kunder får betala olika pris för samma tjänst.

Enligt utredningens bedömning kommer det även i framtiden finnas en efterfrågan på Drug Dictionary som svarar för de huvudsakliga försäljningsintäkterna. Således räknar EMEA med att utnyttja Drug Dictionary i uppbyggnaden av sin databas. För WHO-ART är framtiden mera oviss och det förefaller sannolikt att det så småningom helt kommer att ha ersatts av MedDRA. Detta intäktsbortfall bör kunna uppvägas av en komplettering av Drug Dictionary med uppgifter om dosering, program för översättning av biverkningstermer m.m.

Nästa fråga är om det är lämpligt att centret finansierar sin verksamhet genom försäljningsintäkter. Vi kan här konstatera att inte något av de företag eller de myndigheter utredningen samtalat

Överväganden och förslag 89

med haft något att erinra mot att produkter Drug Dictionary som och WHO-ART säljs. Försäljningsverksarriheten strider inte heller mot WHO:s nuvarande policy eller mot något svenskt regelsystem. Det förefaller inte heller vara ett realistiskt alternativ att svenska staten eller WHO eller dessa två intressenter, förutsätts i som avtalet, tillsammans finansierar hela verksamheten. En alternativ finansiering vore att de deltagande myndigheterna betalade avgifter till Uppsala-centret. Då dessa i allt högre grad finansieras genom avgifter från de företag säljer läkemedel som skulle dock även ett sådant alternativ i slutänden innebära att läkemedelsindustrin svarade för finansieringen. Det förtjänar i sammanhanget att påpekas att EMEA till stor del finansieras med avgifter från läkemedelsföretagen även vissa delar EMEA:s om av verksamhet, bl.a. biverkningskontrollen, snarast ansetts vara av myndighetskaraktär och därför betalas via EU:s budget. Eftersom kan bli svårt att konstruera ett avgiftssystem alla deltagande som länder kan godta och det även kan vara administrativt besvärligt att driva in avgifterna, anser utredningen dock att den nuvarande finansieringen är att föredra. Den breddning kontaktnätet av som kundkontakter gett ser utredningen vidare tillgång för som en verksamheten. Skulle det emellertid i framtiden uppstå situation där försäljen ningsintäktema inte längre täcker den nödvändiga verksamheten kan ett avgiftssystem diskuteras. De läkemedelsverk utredningen haft överläggningar med ställer sig heller inte helt avvisande till en sådan lösning. För närvarande bedömer dock utredningen att centrets verksamhet helt kan finansieras med försäljningsintäkter.

Behovet av statsbidrag

Svenska staten har under drygt 20 års tid bidragit till att finansiera centrets verksamhet. När avtalet mellan WHO och svenska staten slöts var avsikten att även andra länder sina bidrag till genom f WHO indirekt skulle medverka. Så blev dock inte fallet. Statsbidraget har successivt kommit att utgöra allt mindre en del av intäkterna och för budgetåret 1999 beräknas det komma att

90 Överväganden och förslag

uppgå till endast 7 procent av dessa. Såväl basverksamheten

som expansionen av verksamheten finansieras således idag för-

genom säljningsintäkter.

Det statliga stödet ges idag utan att statsmakterna närmare

anger vad medlen skall användas till och utan krav återrapportering. För närvarande går det inte att av centrets årsredovisning utläsa vilka aktiviteter som har finansierats med det statliga bidraget. Att skärpa kraven på styrning och kontroll vi dock med hän-

anser syn till bidragets ringa storlek 1,5 Mkr. år 1999 inte vara motiverat.

Det statsbidrag som verksamheten erhållit var nödvändigt under ett uppbyggnadsskede och en förutsättning för att de produkter som idag säljs skulle kunna utvecklas. Förhållandena idag är dock radikalt annorlunda och det enda motiv utredningen kunnat finna för att fortsatt statsbidrag skulle kunna utgå är vad

som sägs i avtalet med WHO. Med hänsyn till att WHO aldrig uppfyllt sina finansiella åtagande och att biverkningsprogrammet är självñnansierande ser dock utredningen inte detta som något tungt vägande skäl. 1978 års avtal är också i andra avseenden förlegat, en uppfattning utredningen delar med WHO. Mot denna bakgrund anser vi att det inte längre finns några skäl till ett särskilt statsbidrag.

I detta sammanhang bör dock risken för att centret inte skulle kunna bedriva verksamheten 1977 års nivå, som svenska staten i avtalet med WHO åtagit sig att finansiera, beaktas. Enligt utredningens bedömning utgör merparten av det arbete som idag bedrivs vid centret sådant som ligger utöver 1977 års verksamhetsnivå. Å andra sidan vi dagens verksamhet i

menar att stort är lämpligt dimensionerad och att WHO programmet kräver insatser inom praktiskt taget alla de områden som beskrivs i 1978 års avtal. Skulle centret råka i finansiella svårigheter kommer det därför, med vår bedörrming, bli aktuellt att söka kompletterande intäkter

ett långt tidigare stadium än när basverksamheten med registret är i fara. Att söka finansiera verksamheten med deltagaravgifter skulle då ligga nära tillhands. Att i ett sådant läge avskilja viss

en verksamhet för en uteslutande svensk finansiering förefaller inte logiskt.

Detta resonemang utesluter dock inte att skattemedel skulle kunna komma verksamheten tillgodo redan idag. De bör i sådana fall dock inte lämnas som ett allmänt organisationsstöd, utan i

ges form av bidrag via forskningsråd och andra forskningsfinansiärer till specifika projekt. Denna möjlighet att söka forskningsstöd är självfallet inte begränsad till svenska medel.

Verksamhetsform

Förslag: Stiftelseforrnen bör bibehållas.

Uppsala-centret är idag en stiftelse. Som bl.a. WHO har påpekat i samtal med utredningen är det viktigt att centret förblir oberoende, något som anses särskilt angeläget med hänsyn till arten av den information som bearbetas. En stiftelse har ingen ägare och är härigenom den mest oberoende verksamhetsformen.

Vi har dock övervägt alternativa verksamhetsfonner, men kommit fram till att vare sig myndighet, aktiebolag eller ideell förening vore att föredra. Mot myndighetsforrnen talar främst att det inte är en självklar svensk förvaltningsuppgift att svara för driften av ett WHO-program vars inriktning och omfattning regering och riksdag har mycket små möjligheter att påverka. Till detta kommer att finansieringen skulle påverkas negativt de normala, statliga

om principerna för prissättning skulle tillämpas. Detta skulle utan tvivel vara till förfång för verksamheten. Mot aktiebolagsformen talar främst att denna verksarnhetsforrn sannolikt inte skulle godtas av medverkande nationella myndigheter, men också de skatteregler som skulle komma att gälla. Mot föreningsfonnen talar bl.a. att det är förenat med kostnader administrera en förening. Skulle föreningsfonnen väljas framstår det vidare som mest praktiskt att låta WHO svara för uppgiften i stället att bygga särskild

upp en organisation för att driva WHO-programmet.

Även stiftelsefoimen har dock nackdelar. En stiftelses ändamål går inte att ändra och statsmakterna har vidare fastslagit att statlig verksamhet i princip inte bör bedrivas i stiftelseform. Som utveck-

92 Överväganden och förslag

lats i det föregående anser vi dock att Uppsala-stiftelsen har en viss flexibilitet redan i dagsläget och det har heller inte framkommit några önskemål om att ge verksamheten en förändrad inriktning. Om statsbidraget avvecklas enligt vårt förslag kommer vida-

den principiella invändning mot stiftelseformen enligt 1994 års re beslut om former för statlig verksamhet inte längre att vara relevant.

Härutöver finns det en formell aspekt som måste vägs in i bedömningen. Enligt praxis består en stiftelse så länge den har ett eget kapital. En stiftelses tillgångar kan således inte överföras till en myndighet, ett bolag eller en förening. Detta gäller även stiftelser som har bildats av staten och som har av regeringen fastställda stadgar. Enda sättet att avveckla en anslagsstiftelse synes vara att upphöra med att ge statligt anslag för att så sätt urgröpa verksamheten och kapitalet. Eftersom Uppsala-centret huvudsakligen finansierar sin verksamhet genom försäljningsintäkter och det för närvarande inte föreligger något tydligt behov av statliga anslag kan man dock inte likvidera stiftelsen detta sätt.

Vår slutsats är därför att stiftelseformen, som är en intemationellt välkänd verksarnhetsforrn för bedrivande av allmännyttig verksamhet, bör behållas.

Lokalisering och samverkan

Förslag: Centrets verksamheten bör även fortsättningsvis bedrivas i Uppsala men med en närmare anknytning till Uppsala universitet.

Enligt stadgarna skall stiftelsen ha sitt säte i Uppsala. När biverkningsrapporteringen överfördes till Uppsala var ett motiv att Sverige hade utvecklad verksamhet både vad avser läkemedels-

en kontroll och avseende uppbyggnaden av stora register liksom Uppsalaregionens särställning inom läkemedelsområdet. Att den svenska staten också var villig att ge ett ekonomiskt bidrag till arbetet var självfallet också viktigt. Förutom att Sverige träffade ett

Överväganden och förslag 93

avtal med WHO, där Världshälsoorganisationen i reell än inte

om formell mening gavs ett inflytande över verksamheten, förbehöll sig Sverige rätten att organisera arbetet, att tillsätta styrelse och att förfoga över stiftelsens stadgar.

Utredningen har haft att bedöma om det finns några särskilda nationella fördelar eller intressen verksamheten. Sverige är känt

av som ett land med ett utpräglat säkerhetstänkande och med hög

en standard på läkemedelskontroll. Lokaliseringen till Uppsala

var mot denna bakgrund naturlig. I Sverige har dock kunskapen

om centret och programmet varit begränsad utanför relativt snäv

en krets och de möjligheter funnits att utnyttja databasen och

som centrets kompetens i exempelvis den medicinska och farmaceutiska utbildningen har inte utnyttjats. En bidragande orsak till detta har varit den restriktiva policy som länge tillämpades för tillgång till data.

Internationellt är dock centret välkänt i fackkretsar och Sverige torde fått viss renommé verksamheten.

av

Centret har under senare år arbetat för att förbättra kontakterna med deltagande nationella myndigheter och biverkningsexperter runt om i världen. Man har också utvecklat sina kontakter med universitet och forskningsinistitutioner inom området. Detta

är en utveckling som måste välkorrmas. Samtidigt förtjänar det att påpekas att en lokalisering till Stockholm-Uppsalaregionen erbjuder en närmiljö med möjligheter i form av företag, myndigheter och universitet som inte helt förefaller ha tagits tillvara.

Placeringen i Uppsala, med dess farmaceutiska utbildning, har samtidigt underlättat för centret att rekrytera en kompetent medarbetarstab. Det har under utredningsarbetet inte framkommit något talar mot den nuvarande förläggningen och vår bedöm-

som ning är att verksamheten skulle påverkas negativt flyttning.

av en Mot denna bakgrund anser vi att centret även fortsättningsvis bör vara lokaliserat till Sverige och Uppsala.

I utredningsuppdraget ingår att undersöka för- och nackdelar för centret av att kunna stödja sig t.ex. Läkemedelsverket eller en vetenskaplig institution respektive att verksamheten bedrivs helt självständigt.

Under åren i Sverige har biverkningsprogrammet utvecklats positivt. Den ursprungliga anknytningen till Läkemedelsverket har dock helt upphört sedan de professionella kontakterna mellan centret och Läkemedelsverket efterhand blivit mer begränsade och samlokaliseringen inte heller gav några uppenbara administrativa eller ekonomiska fördelar. Det förtjänar att påpekas att både Läkemedelsverket och stiftelsen är helt eniga i denna bedönming. Utvecklingen har i stället gått mot ett centrum som blivit mer självständigt både i förhållande till svenska myndigheter och till WHO vars inflytande vars inflytande idag är svagt. Som påpekats bedrivs verksamheten i det närmaste helt självständigt med en styrelse som framförallt har administrativ kompetens.

Samtidigt har dock centret bl.a. genom sin utbildningsverksamhet och genom de årliga mötena utvecklat sitt kontaktnät med alla deltagande läkemedelsverk samt med potentiella medlemmar i programmet. Utredningen ser positivt denna breddning och internationalisering av verksamheten. Att framförallt samarbeta med Läkemedelsverket skulle kunna försvåra kontakterna med andra läkemedelsmyndigheter inte minst som det mellan läkemedelsmyndighetema i Europa idag råder viss konkurrens. De del-

en tagande läkemedelsverken arbetar också utifrån mycket olika förutsättningar och utredningen har kunnat konstatera att det svenska läkemedelsverket, med sin mycket höga kompetens, inte representerar någon genomsnittlig medlem i nätverket och i ringa utsträckning arbetar med frågor som rör utvecklingsländerna. Utredningen vill därför inte förorda en återgång till vad som gäller enligt stadgar och avtal, nämligen att centret skall vara lokaliserat till Läkemedelsverket

Sedan alternativet med en anknytning till Läkemedelsverket kunnat avföras har haft att göra en bedömning av fördelarna med helt självständig verksamhet och en stiftelse som, såsom

en ursprungligen var fallet, var anknuten till en svensk myndighet.

Ett WHO Collaborating Centre är normalt knutet till en institution med en viss kompetens inom samma verksamhetsområde. Det finns en rad fördelar med att kunna verka i den miljö en större institution kan erbjuda. För Uppsala-centret skulle exempelvis en närmare kontakt med medicinska och farmaceutiska fakulteter

Överväganden och förslag 95

vara av värde. Delar av den kvalificerade biverkningsanalysen skulle kunna ske i ett närmare samarbete med klinisk verksam-

en het och forskning, kontrollen den vetenskapliga kvalitén i

av arbete skulle underlättas och den hypotesgenererande verksamheten skulle stimuleras. Som framhållits i utredningens direktiv Dir. 1999:6 var också ett motiv för att förlägga stiftelsen till Läkemedelsverket att säkra en god tillgång till nationell expertis inom läkemedelsornrådet. Detta argument torde alltjämt relevant

vara även om expertisen bör kunna sökas i en vidare krets. Från WHO:s sida har också framhållits att det är angeläget att involvera

nya aktörer som företag och forskare i arbetet.

Utredningen har mot denna bakgrund övervägt vad ett samarbete mellan den fristående stiftelsen och ett universitet skulle kunna erbjuda. En sådan samverkan skulle kunna bredda centrets internationella samarbete. Den forskningsverksamhet, som utredningen och WHO anser att centret bör fördjupa, skulle stimuleras och underlättas av närmare kontakter med universitetsvärlden och forskningsfinansiärer. Genom ett samarbete med ett universitetet kan centret få hjälp med att formulera forskningsansökningar. Möjligheter bör även finnas att sarnfinansiera forskningsprojekt och forskartjänster. Detta bör ge förutsättningar för att WHO-databasen bättre skall kunna utnyttjas för att identifiera nya biverkningar och öka kunskaperna om läkemedelssäkerhet.

I den översyn av programmet som WHO lät göra i början av 1990-talet framfördes idén om en expertgrupp knuten till

programmet. WHO tog dock aldrig något initiativ i denna fråga och centret valde i stället att utveckla årsmötet och att bilda den tidigare

omnärrmda expertpanelen för biverkningsbedönming. Vi menar att

en närmare anknytning till en vetenskaplig institution skulle

vara ytterligare en åtgärd ägnad att tillgodose de önskemål kva-

om en litativ förstärkning som WHO:s utredning föreslog.

Utredningen anser sammanfattningsvis att Uppsala-centret bör utveckla ett nära samarbete med ett svenskt universitet. De universitet som ligger närmast till hands är Karolinska Institutet och Uppsala universitet. Vi har haft överläggningar med dessa lärosäten som båda uttryckt intresse av att bidra till att stärka centrets forskningsprofil och skapa en dynamisk forskningsmiljö inom

96 Överväganden och förslag

området läkemedelsövervakning. Båda lärosätena har också ett intresse av ett ökat samarbete med WHO vad gäller insatser i utvecklingsländer.

I valet mellan de två utredningen konstaterat att Karolinska Institutet har större forskningsresurser inom de för centret relevanta områdena klinisk-farmakologi och läkemedelsepidemiologi För Karolinska Institutet talar även att institutet sedan många år har varit representerat i centrets styrelse och därmed har bättre kunskaper om centrets verksamhet. Karolinska Institutet har trots sin bredd och samarbetet med Södertörns Högskola dock ingen farmaceutisk fakultet.

Uppsala universitet har med sin utbildning och forskning inom medicin, biologi, informationsteknologi och en rad andra vetenskapliga discipliner en större bredd inom för centret relevanta områden. Uppsala universitet har också landets enda farmaceutisk fakultet. Där bedrivs forskning om utveckling, distribution och användning av läkemedel. Vidare bedrivs utbildning inom området naturläkemedel vilket är särskilt intresse för WHO-programrnet. Intressanta samverkansmöjligheter öppnas också genom den nya ledningsorganisationen med en gemensam fakultetsnärnnd för medicin och farmakologi.

Mot denna bakgrund förordar vi att centret som en självständig stiftelse knyts till Uppsala universitet. För en sådan lösning talar också personalens preferenser vid ett val mellan de två universiteten. Vårt förslag innebär således inte att centret organisatoriskt skall inordnas i universitetet, utan det skall bestå stiftelse

som en med en egen styrelse, där dock företrädare för universitetet bör ingå. Det bör därefter ankomma centrets styrelse att avgöra vilka former denna samverkan bör ges för att bäst främja stiftelsens ändamål.

Utredningen vill dock peka på vissa förhållanden. Uppsala universitet förvaltar ett stort antal stiftelser och dess resurser för fondförvaltning kan utnyttjas vilket bör leda till att en bättre avkastning på centrets kapital. Universitetet har även goda kontakter med näringslivet och omfattande uppdragsverksamhet adrninist-

en och en rativ kompetens som borde kunna nyttiggöras i centret. Däremot synes det inte finnas några uppenbara fördelar med att låta ett uni-

Överväganden och förslag 97

versitet sköta centrets lokalförsörjning och redovisning eftersom universitet och stiftelser inte omfattas regelsystem.

av samma

Vid utredningens överläggningar med centrets personal har framförts att en anknytning till ett universitet skulle kunna hämmas utvecklingen av verksamheten stel tillämpning

genom en av ett traditionellt akademiskt löne- och befordringssystem. Som tidigare påpekats är dock stiftelsen en självständig juridisk

person och frågor om anställningsvillkor m.m. avgörs styrelsen.

av

I samtal med utredningen har WHO framfört att överväganden pågår om att utveckla en säkerhetsövervakning av medicinsk-tekniska produkter. Erfarenheterna från Uppsala-centret

har här ansetts vara av intresse. Som nämnts kan Uppsala-centret med hänsyn till föreskrifterna i stiftelseförordnandet inte utan vidrare vidga sin verksamhet. Ett Collaborating Centre för dessa frågor skulle dock kunna knytas till universitetet.

Styrelsens sammansättning

Förslag: Styrelsen bör ha en professionell och internationell

sammansättning. Den bör bestå av fem ledamöter som utses av

Uppsala universitet, varav tre förslag från årsmötet med de

länder som deltar i WHO-programmet.

Enligt stiftelselagen har styrelsen ansvaret för Stiftelsens verksamhet. Hur och av vem styrelsen utses är därför av stor betydelse. Centrets styrelsen utses i dag av den svenska regeringen. Denna ordning var naturlig då verksamheten helt finansierades av svenska staten.

Hittills har alla styrelseledamöter kommit från Sverige. Med hänsyn till att programmet omfattar en rad länder vi att detta

anser bör återspeglas i styrelsens sammansättning.

Stiftelsens verksamhet spänner numera över en rad områden vilket bör påverka styrelsens sammansättning. Det är viktigt att såväl medicinsk som farmakologisk sakkunskap finns företrädd samt att där finns kännedom om Världshälsoorganisationens arbete

98 Överväganden och förslag

inom läkemedelsområdet. Dessutom krävs företagsledningskompetens och kännedom om svensk lagstiftning. Samtidigt bör antalet ledamöter vara relativt litet så att styrelsen kan fungera ett

som faktiskt beslutsorgan och kostnadema begränsas.

Vi har övervägt att ha en liten styrelse med i huvudsak admi-

nistrativ kompetens och komplettera denna med expertråd där

företrädare för olika WHO-regioner skulle tillföra fackkunskap. Vi anser dock att en sådan lösning inte är lämplig eftersom verksamhetens inriktning och finansiering bör behandlas i ett

sammanhang. Det nära samarbete som finns med de deltagande länderna, inte minst genom årsmötet, talar också mot ett särskilt expertråd.

För att få väl fungerande styrelse måste ett väga

en organ samman olika önskemål och beakta alla de krav kan ställas. Vi

som anser inte att detta är en uppgift för den svenska regeringen. En möjlighet vore att WHO med sitt övergripande för

ansvar programmet utsåg styrelsen. Härigenom skulle den konflikt lösas som finns mellan WHO:s fulla ansvaret för koordinering av programmet och styrelsens totalansvar. Vid de överläggningar utredningen haft med WHO har vi dock fått uppfattningen att Världshälsoorganisationens för närvarande inte ser detta ett möjligt alter-

som nativ. En annan möjlighet vore att årsmötet utsåg styrelsen. Detta är dock inte möjligt eftersom årsmötet inte har någon formell ställning i WHO:s program.

Utredningen har istället fastnat för en annan lösning. Som framgått tidigare anser vi att banden mellan stiftelsen och Uppsala universitet bör stärkas. Mot denna bakgrund förefaller det lämpligt att universitetet också utser och vid behov entledigar styrelsen för centret. Att universitetet utser styrelsen innebär markering av

en stiftelsens vetenskapliga inriktning. Vi anser dock att den nuvarande ordningen med endast svenska styrelseledamöter bör förändras och att de i programmet deltagande nationella myndigheterna bör ges en mer framträdande roll. Detta skulle kunna uppnås genom att låta årsmötet föreslå tre styrelseleda-

av mötema. Att ge årsmötet denna roll torde inte möta några formella hinder. Utredningen anser att den roll årsmötet bör

nya ges reflekteras i stadgarna.

Överväganden och förslag 99

Vi föreslår att styrelsen består av fem personliga ersättare att utses av Uppsala universitet. Av dessa bör tre tillsättas förslag från årsmötet med de deltagande nationella myndigheterna. Ordföranden som bör bosatt i Sverige utses universitetet

vara av efter samråd med WHO.

Avtal och stadgar

Förslag: 1978 års avtal bör ersättas med ett avtal mellan WHO

och Uppsala universitet. Stiftelsens stadgar revideras.

Som konstaterats i det tidigare är avtalet mellan WHO och svenska staten numera föråldrat på flera punkter. Utan att förändra stiftelsen ändamål är det därför angeläget med ett nytt avtal. Detta bör ansluta till den form normalt gäller för Collaborating Centres.

som Uppsala-centret är idag det enda svenska WHO Collaborating Centre som har regeringen som avtalsslutande part. Utredningen ser inga skäl för den nuvarande ordningen utan menar att den

av oss föreslagna värdmyndigheten för stiftelsen bör förhandla med WHO. Ett nytt avtal bör således träffas mellan WHO och Uppsala universitet som genom sitt ansvar för styrelsen får ett indirekt ansvar för stiftelsens verksamhet.

En grundläggande fråga i ett nytt avtal gäller äganderätten till databasen. Vad idag gäller är oklart det är enligt

som men utredningens mening rimligt att ansluta sig till WHO:s uppfattning att databasen endast bör förvaltas stiftelsen. De övriga

av produkter som utvecklas Uppsala-centret måste dock

av anses tillhöra stiftelsen. Utifrån detta ställningstagande bör WHO:s policy vad gäller tillgång till data biverkningar styrande

om vara för uppgiftslämnande ur databasen medan stiftelsens styrelse har att fastställa inforrnationspolicy för övriga delar av verksamheten. Detta bör framgå av ett nytt avtal och av stiftelsens stadgar.

Ett nytt avtal bör ett tydligt och formellt riktigt sätt klargöra de olika parternas roller. WHO skall ha ansvaret för programmet och stiftelsen för det praktiska genomförandet och finansieringen.

WHO, som programansvarig, bör liksom hittills besluta om att ansluta nya länder till programmet. Organisationen bör också påta sig ett ansvar för att hålla stiftelsen informerad om WHO:s policy och verksamhet av betydelse för programmets verkställande häri inbegripet allmänna riktlinjer för tillgång till data. Uppsala universitet bör påta sig att verka för att Uppsala-centret har den utrustning och personal som behövs och att forskningsverksamheten utvecklas. De närmare detaljer kring detta bör avgöras efter över-

läggningar mellan Världshälsoorganisationen och Uppsala univer-

sitet. I detta sammanhang bör också frågan om vem som skall finansiera representationen från de deltagande nationella myndigheterna i styrelsearbetet lösas. Till utredningen har som en preliminär uppfattning från WHO framförts att organisationen bör kunna stå för dessa kostnader för att härigenom garantera att alla länder skall kunna komma ifråga.

När ett nytt avtal mellan WHO och Uppsala universitet träffats bör stiftelsens stadgar ändras vissa punkter. Av stadgarna bör framgå att ändamålet med verksamheten är att förvalta och utveckla WHO:s databas samt att genomföra programmet för internationell övervakning av läkemedel enligt artikel 1 och 3 i 1978 års avtal. Vidare bör bestämmelsen att personal får

om anställas inom för anvisade lönemedel utgå och ersättas av

ramen en bestämmelse om att verksamheten skall finansieras genom försäljning och forskningsbidrag. Antalet styrelseledamöter utökas till fem tidigare föreslagits. Årsmötet med vårt förslag,

som som skall nominera majoritet av styrelsen bör också nämnas i

en stadgarna. Styrelsen bör utse chefen för centret efter samråd med WHO. I stadgarna bör även infonnationsfrågoma regleras och den inaktuella hänvisningen till datalagen utgå. Slutligen bör i de nya stadgarna en bestämmelse finnas om att eventuella framtida ändringar stadgarna skall beslutas regeringen i samråd med

av av WHO samt att databasen och stiftelsens publikationer skall överföras till WHO om stiftelsen av någon anledning skulle upphöra med sin verksamhet.

Överväganden och förslag 101

Förslagets konsekvenser

Förslaget att avveckla bidraget till Uppsala-centret innebär

en statsfinansiell besparing på 1,5 Mkr. per år. Genom bl.a. informationsteknologisk utveckling, förbättrad marknadsföring och ökad samverkan med forskningen bedömer vi att denna besparing sikt fullt ut kan kompenseras och inte behöver leda till försäm-

en rad kvalitet i verksamheten.

Förslaget innebär att 1978 års avtal mellan WHO och svenska staten skall sägas upp och ersättas ett avtal mellan WHO och

av Uppsala universitet.

Förslaget att Uppsala universitet skall utse styrelsen innebär att stadgarna för stiftelsen måste ändras. I bilaga 4 redovisas ett förslag till stadgeändring.

Bilaga 1 103

Kommittédirektiv

av verksamheten vid WHO-enheten

Översyn

för av

rapportering läkemedelsbiverkningar

Dir. 1999:6

Beslut vid regeringssammanträde den 21 januari 1999.

Sammanfattning av uppdraget

En särskild utredare tillkallas med uppdrag att förutsättningslöst se över de organisatoriska aspekterna av verksamheten vid WHO-enheten för rapportering av läkemedelsbiverkningar. Översynen skall särskilt inriktas frågor som hänger samman med avtalet mellan svenska staten och WHO och svenska statens finansiella stöd till verksamheten.

Bakgrund

Regeringen beslöt i december 1977 att teckna avtal med Världshälsoorganisationen WHO om att driva WHO:s för

program läkemedelsbiverkningar. Verksamheten skulle bedrivas i stiftelseform och i enlighet med det avtal som undertecknades av regeringen och WHO den 12 januari 1978. Utöver detta avtal träffade WHO och Stiftelsens ledning en överenskommelse i april 1997 om samarbetets omfattning för perioden 1997-2000.

104 Bilaga 1

Regeringen fastställde stadgar för stiftelsen den 26 januari 1978. Regeringen fattade vidare beslut ändring stadgarna

om av den 30 april 1981 och den 27 juni 1996.

I avtalet med WHO framhålls i artikel 2 att verksamheten skall bedrivas i överensstämmelse med den politik bestäms

som av WHO. Vidare säger avtalet att WHO har ansvaret för koordinering av verksamheten, för beslut om deltagande nationella och andra

av centa samt för informationsförmedlingen, inklusive publikationer.

Av avtalet framgår bl.a. följande:

Enheten skulle vid bildandet vara förlagd till Socialstyrelsens -

läkemedelsavdelning numera Läkemedelsverket i Uppsala

artikel 1.

WHO:s regler för konñdentialitet vid utlämnande informa- - av

tion skall gälla artikel 4. Chefen för enheten skall utnämnas efter överenskommelse

-

mellan regeringen och WHO artikel 5.

Regeringen har åtagit sig att finansiellt svara för verksamheten -

i enlighet med 1977 års nivå artikel 6. Idag har verksamheten

en långt större omfattning. Denna ökning har finansierats med

intäkter från försäljningsverksamhet.

Den betydande ökningen av verksamhetens innehåll och omfattning som skett gör det motiverat med en översyn av WHO-enhetens verksamhet i relation till det gällande avtalet.

nu

Uppdraget

En särskild utredare ges i uppdrag att göra en förutsättningslös översyn av WHO-enhetens verksamhet. Översynen skall särskilt inriktas på frågor som hänger samman med avtalet mellan svenska staten och WHO och svenska statens finansiella stöd till verksamheten. Följande frågor skall särskilt utredas:

I

verksamhetens innehåll, omfattning och finansiering i relation -

á

till avtalet med WHO och enhetens stadgar,

å

Bilaga 1 105

omvärldsförändringar som kan motivera förändring verk- - en av samheten och vilka organisatoriska och finansiella konsekvenser dessa bör medföra, möjligheten till utveckling och finansiering eventuell verk- - av samhet som inte förutsågs i det ursprungliga avtalet med WHO.

WH 0-enhetens verksamhet

WHO-enheten har bidragit till att rapporteringen och kunskapen om läkemedelsbiverkningar har utvecklats internationellt. Detta framgår bl.a. av den stora ökningen antalet deltagande natioav nella enheter samt mängden biverkningsrapporter kommer av som i programmet. WHO-enhetens ledning har fört fram tanken på att bredda verksamheten till att omfatta t.ex. giftinforrnation. Enheten har också satsat försäljningsverksamhet i syfte att bredda den finansiella basen för arbetet med läkemedelsbiverkningar. Utredaren skall analysera i vilken utsträckning försäljning och verksamhet annan som inte är rapportering läkemedelsbiverkningar är möjlig av respektive önskvärd att utveckla. Utredaren skall vidare ge en översiktlig bild av synen enhetens verksamhet hos företrädare för olika intressenter som WHO, deltagande nationella enheter, EG-kommissionen, den europeiska läkemedelsmyndigheten EMEA samt läkemedelsindustrin. I detta sammanhang bör också belysas i vad mån det finns några särskilda nationella fördelar eller intressen verkav samheten. Utredaren skall även beakta och redovisa utvecklingen inom EU vad gäller databaser och nomenklaturer inom läkemedelsområdet och de eventuella konsekvenser detta kan få för enhetens framtida verksamhet.

106 Bilaga I

Verksamhetens behov av samarbete inom Sverige

I avtalet med WHO anges att enheten skulle vara förlagd till Läkemedelsverket för att ge WHO-enheten god tillgång till nationell expertis inom läkemedelsområdet. Från den 1 juli 1997 har enheten haft egna lokaler i Uppsala eftersom Läkemedelsverkets lokaler inte räckte till när enheten expanderade. Tidigare har också Läkemedelsverkets chef varit ordförande i stiftelsens styrelse. Enheten inte längre någon professionell eller administrativ

har nu anknytning till Läkemedelsverket.

Utredaren skall diskutera för- och nackdelar för enheten med att kunna stödja sig t.ex. Läkemedelsverket eller en vetenskaplig institution respektive att verksamheten bedrivs helt självständigt.

Utredaren skall undersöka om det behövs en expertfunktion

är knuten till enheten och som utöver de årliga mötena med som nationella enheter kan följa och ge råd om verksamhetens inriktning.

Verksamhetens form

Utredaren skall också undersöka om verksamheten helt eller delvis bör eller kan bedrivas i annan form än stiftelse t.ex. som myn-

dighet, aktiebolag, ideell förening eller ett sedvanligt WHO

som Collaborating Centre där en vetenskaplig institution eller myndighet är huvudman. Styrelsens sammansättning skall också övervägas.

Det står utredaren fritt att lägga fram ytterligare förslag av rele-

för WHO-enhetens verksamhet. vans

Former för uppdragets bedrivande

Utredaren skall fortlöpande samråda med företrädare för WHO.

För utredaren gäller kommittéförordningen 1998: 1474. Utredningen skall vara avslutad senast den 1 juli 1999.

Bilaga 2 107

mellan WHO och

Avtalet Sveriges regering

svensk översättning den engelska originalversionen

av

Världshälsoorganisationen WHO och regeringen i Kungadömet Sverige och har slutit följande avtal överförandet till Sverige

om

de operativa delarna WHO-programrnet om internationell av av övervakning av läkemedel.

Artikel 1 De operativa delarna WHO:s program för övervakning av läke-

av medelsbiverkningar skall från och med januari 1978 gradvis överföras till Sverige och från den dagen skall ett WHO Collaborating Centre International Drug Monitoring sättas upp, förlagt

on till Socialstyrelsens läkemedelsavdelning i Uppsala.

Artikel 2 Verksamheten skall bedrivas inom för WHO:s riktlinjer och

ramen WHO skall ha det fulla ansvaret för koordinering av programmet, för beslut deltagande nationella och andra centra samt för

om av spridning information inklusive rapporter.

av

Artikel 3 Centrets uppgift skall vara att

108 Bilaga 2

a. insamla, analysera, lagra, utvinna och sammanställa rapporter om misstänkta läkemedelsbiverkningar från nationella och andra deltar i WHO centra som programmet, följa den vetenskapliga litteraturen och samla publikationer om

läkemedelsbiverkningar,

c. utveckla metoder för att utvärdera graden och betydelsen biav verkningar och för att få tillgång till tidiga vamingssignaler om allvarliga reaktioner, initiera retrospektiva och prospektiva studier över inträffade

läkemedelsbiverkningar,

e. utföra vetenskapliga studier av problem hänför sig till bisom verkningarna förse WHO med resultat erhålls under och bidra till som a-e att relevant information utarbetas för distribution till nationella centra och centra som deltar i WHO:s eller när så är program lämpligt till medlemsländema, på WHO:s begäran bistå vid upprättandet eller utvecklingen av nationella övervakningscentra i utvecklingsländer och i förbättringar av dessa länders övervakningssystem, i samarbete med WHO organisera vetenskapliga konferenser för att granska och utvärdera den information insamlas som av centret och för att granska centrets arbete.

Artikel 4 De uppgifter som överförs till centret liksom allt arbete där skall behandlas enligt de regler för konñdentialitet gällde när som arbetet bedrevs vid WHO:s huvudkontor.

Artikel 5 Centret skall ledas av en vetenskapligt skolad medicinsk expert med lämplig erfarenhet, skall utses ömsesidigt som genom en överenskommelse mellan WHO och den svenska regeringen.

Bilaga

2 109

Artikel 6 Utrustning m.m. som behövs inom centret skall med utgångspunkt i verksamhetens omfattning år 1977 tillhandahållas den svenska

av staten. WHO skall bidra till kostnaderna för den medicinska ledningen av centret och för publicering resultat från verksam-

av heten.

Artikel 7 För uppgiften under punkt 3 skall inga kostnader

belasta centret.

Artikel 8 Detta avtal skall träda i kraft dag det skrivs under.

samma som Båda parter kan när helst säga avtalet till-

som upp genom att kännage denna sin avsikt sex månader före ett årsskifte.

Upprättat i Geneve den 12 januari 1978

Bilaga 3 lll

för Stiftelsen WHO

Stadgar Collaborating Centre for Drug Monitoring

Regeringen fastställer följande stadgar för Stiftelsen WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring.

1§ WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring är en stiftelse för rapportering läkemedelsbiverkningar i samarbete av med Världshälsoorganisationen WHO. Verksamheten skall bedrivas i enlighet med överenskommelse den 12 januari 1978 mellan Sveriges regering och WHO.

2§ Stiftelsen administreras av en styrelse, som består tre ledaav möter. Ledamöterna och personliga suppleanter för dessa utses av regeringen tills vidare för en tid högst tre år. av Regeringen utser en av ledamöterna till styrelsens ordförande. Vid förhinder av ordföranden äger styrelsen utse de ordinaen av rie ledamöterna att vara ordförande.

3§ Styrelsen har sitt säte i Uppsala.

4§ Stiftelsen verksamhet leds föreståndare, förordnas av en som av regeringen.

112 Bilaga 3

Hos stiftelsen får i övrigt finnas anställd personal inom ramen för anvisade lönemedel.

5§ På styrelsen ankommer det främst att Besluta om verksamhetens inriktning inom för ramen anvisade medel och nämnda överenskommelse, se till att verksamheten bedrivs i enlighet med överenskommelsen och dessa stadgar, se till att stiftelsen som registeransvarig enligt datalagen 1973:289 följer gällande regler och föreskrifter för personregister, 4. förvalta medel som ställs till stiftelsens förfogande och årligen till regeringen in framställning bidrag för nästkomge om mande budgetår, varvid framställningen skall upprättas i enlighet med de anvisningar som regeringen meddelar, 5. fastställa erforderlig arbetsordning, anställa personal som avses i 4§ andra stycket, i övrigt se till att verksamheten bedrivs ett ändamålsenligt sätt. Styrelsen får lämna över föreståndaren eller handannan att lägga ärenden inte är sådan beskaffenhet prövningen som av att bör ankomma på styrelsen.

6§ Styrelsen sammanträder på kallelse ordföranden eller när övriga av ledamöter begär det. Till sammanträdet skall föreståndaren kallas. När styrelsen avgör ärenden skall alltid tre ledamöter närvara varande. Som styrelsens beslut gäller den mening minst två som ledamöter enas om. Vid sammanträden skall föras protokoll. Av detta skall framgå vilka som varit närvarande vid styrelsens beslut och de skiljaktiga meningar som uttalas. Protokoll justeras ordföranden. av

7§ Är styrelsesammanträden så brådskande att styrelsen hinner sammanträda, får ordföranden besluta efter samråd med annan

Bilaga 3 113

ledamot. Besluten skall anmälas vid nästa sammanträde med styrelsen.

8§ På föreståndaren ankommer främst att Under styrelsen leda stiftelsens verksamhet, Bereda och föredra styrelseärenden.

9§ Stiftelsen räkenskaper skall omfatta perioden den 1 januari den - 31 december. Riksrevisionsverket utser eller flera revisorer i stiftelsen, en varav minst en skall vara auktoriserad eller godkänd revisor. En redovisning av verksamheten under det senaste räkenskapsåret skall ingå i den framställning om bidrag enligt 5§ varje som år in till regeringen. ges Bestyrkt kopia av revisionsberättelsen jämte revisorerna påav tecknad årsredovisning skall ges in till regeringen senast den 15 april året efter räkenskapsåret. Riksrevisionsverket får granska verksamheten. Bestämmelser i övrigt bokföring, årsredovisning och om revision ñnns i stiftelselagen 1994: 1220.

10§ Om stiftelsen upphör med sin verksamhet, skall dess tillgångar tillfalla staten.

Enligt regeringsbeslut 1978-01-26, ändringsbeslut 1996-06-27

Bilaga 4 115

Förslag till stadgar

nya

Regeringen fastställer följande stadgar för Stiftelsen WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring.

1§ Stiftelsens ändamål är att förvalta och utveckla WHO:s databas och genomföra programmet för internationell övervakning av

att läkemedel. Verksamheten omfattar att

insamla, analysera, lagra, utvinna och sammanställa rapporter a.

misstänkta läkemedelsbiverkningar från nationella och om andra deltar i WHO programmet,

centra som följa den vetenskapliga litteraturen inom området, utveckla metoder för att utvärdera graden och betydelsen av bic. verkningar och för att få tillgång till tidiga varningssignaler om allvarliga reaktioner, d. initiera retrospektiva och prospektiva studier över inträffade läkemedelsbiverkningar, utföra vetenskapliga studier problem hänför sig till bie. av som verkningarna förse WHO med resultat erhålls under a-e och bidra till att

som relevant information utarbetas och distribueras till nationella

och centra deltar i WHO:s program eller när så är centra som lämpligt till medlemsländerna, bistå vid upprättandet eller utvecklingen nationella övervakg. av ningscentra i utvecklingsländer och i förbättringar av dessa länders övervakningssystem,

116 Bilaga 4

i samarbete med WHO organisera vetenskapliga konferenser årsmöten för att granska och utvärdera den information som insamlas av centret och för att granska centrets arbete.

2§

Verksamheten finansieras forskningsbidrag och försäljning

genom av publikationer m.m. som tagits fram inom för ramen programmet.

3§ Stiftelsen har en styrelse som består fem ledamöter och fem av ersättare för dessa. Styrelsen utses Uppsala universitet för tid av en av högst tre år. Universitetet kan även entlediga ledamöterna. Tre av ledamöterna och tre ersättarna utses förslag från av årsmötet med deltagande nationella centra. Uppsala universitet utser efter samråd med WHO en av ledamöterna till styrelsens ordförande.

4§ Styrelsen har sitt säte i Uppsala.

5§ Stiftelsen verksamhet leds av en chef, förordnas styrelsen som av efter samråd med WHO.

6§ På styrelsen ankommer det främst att besluta om verksamhetens inriktning inom för tillramen gängliga medel och WHO:s policy samt fastställa arbetsplan, en se till att WHO får full insyn i stiftelsens verksamhet för att medge en koordinering med WHO:s övriga verksamhet inom läkemedelsområdet. utarbeta riktlinjer för stiftelsens inforrnationsverksamhet och prispolicy. Härvid skall WHO.s regeler för tillgång till data beaktas liksom att vissa länder har uppställt särskilda villkor för att överföra information till WHO-databasen, 4. fastställa erforderlig arbetsordning,

Bilaga 4 117

anställa personal,

se till att gällande lagstiftning och dessa stadgar iakttas samt att verksamheten i övrigt bedrivs i på ett ändamålsenligt sätt,

Styrelsen får lärrma över chefen eller annan att handlägga ärenden inte är sådan beskaffenhet att prövningen bör an-

som av komma styrelsen.

7§ Styrelsen sammanträder kallelse av ordföranden eller när övriga ledamöter begär det. Till sammanträdet skall chefen kallas.

När styrelsen avgör ärenden skall alltid fem ledamöter eller ersättare för dessa vara närvarande. Som styrelsens beslut gäller den mening som minst tre av dessa enas om.

Vid sammanträden skall föras protokoll. Av detta skall framgå vilka varit närvarande vid styrelsens beslut och de skiljaktiga

som meningar uttalats. Protokoll justeras av ordföranden.

som

8§ Är ärenden så brådskande att styrelsen hinner sarmnanträda, får ordföranden besluta efter samråd med annan ledamot. Besluten skall anmälas vid nästa sammanträde med styrelsen.

9§ På chefen ankommer främst att

under styrelsen leda stiftelsens verksamhet, bereda och föredra styrelseärenden,

bistå WHO med tekniska bedömningar inför beslut om att ansluta nya nationella centra till programmet

l0§ Stiftelsen räkenskaper skall omfatta perioden den 1 januari den

- 31 december.

Riksrevisionsverket utser en eller flera revisorer i stiftelsen,

minst skall auktoriserad eller godkänd revisor. varav en vara

Bestämmelser i övrigt bokföring, årsredovisning och re-

om vision ñnns i stiftelselagen 1994:1220

118 Bilaga 4

11§ Om regeringen beslutar ändring 2-10 §§ i dessa stadgar,

om av skall samråd ske med WHO.

12§ Om Stiftelsen upphör, skall WHO-databasen och Stiftelsens publikationer överföras till WHO.

Bilaga 5 119

Förkortningar och definitioner

l

ATC Anatomical Therapeutic Chemical CIOMS Council for International Organisations of Medical

Sciences EMEA European Agency for the Evaluation of Medical

Products ICD International Classification of Diseases ICH International Conference on Harmonisation of

Technical Requirements for the Registration of

Pharmaceuticals for Human Use IPCS International Programme Chemical Safety

on MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities UDAC Uppsala Datamaskincentral UMC Uppsala Collaborating Centre WHA World Health Assembly WHO World Health Organisation WHO—ART World Health Organisation Adverse Reaction

Terminology

Läkemedels- En skadlig och oavsedd reaktion som inträffar vid biverkan doser normalt används vid profylax, diagnos

som

eller behandling en sjukdom eller för att påvisa

av

eller påverka fysiologiska funktioner. Signal Rapporterad information ett möjligt orsaks-

om

samband mellan en ogynnsam medicinsk händelse

och ett läkemedel där sambandet är okänt eller

tidigare ofullständigt dokumenterat. Vanligen be-

hövs än rapport för att generera en signal,

mer en

120 Bilaga 5

beroende hur allvarlig händelsen är och kvaliteten informationen.

KUNGL BlBL.

1999 -.39- 2 4

STOCKHOLM

%

Statens offentliga 1999 utredningar

Kronologisk förteckning

Nyaförmånsrârtsregler+Bilagor.Ju. 32.Utvecklingssamarbeterättsområdet.Ju. . Steriliseringsñágani Sverige1935-1975. 33.Botryggt Betalarätt.Särskildaboendeformerför - Ekonomiskersättning. äldresamtavgifterforäldre-ochhandikappomsorg.

Yrkesfisketskonkurrenssituation.Jo. S.

Godsedi forskningen.U. 34.Svensktmedborgarskap.Ku.

Effektivavärme-ochmiljölösningar.N. 35.Fastighetsmäklamäntndeneffektivaretillsyn.Fi. - EffektivareTotalforsvarsstödiÖstersjöområdet.Fö. 36.Likvidation aktiebolag.av Ju.

Märkväl Fi. 37.Underrättelsetjänstenöversyn.ö.F - en Invandrarskapochmedborgarskap. w I-öljdleveranseri samband medexportav Demokratiutredningensaiiuuedningensskriftserie.Ju. krigsmateriel.UD.

5 Attslakta färi Gudsett namn.Omreligionsfrihet 39.Vuxenutbildningföralla Andraåretmed

ochdemokrati.Demokratiutredningensskriftserie. Kunskapslyftet.U.

Ju. 40.Demokratini denoffentligasektornsförändring.

Rasism,nynazismochfi-ämlingskap. Demokratiutredningensskriftserie.Ju. . Demokratiutredningensskriftserie.Ju. 4 Bevaradokumentärfilmenskulturarv.Åtgärdsfors- Bördemokratin . avnaiionaliseras lagsamtförslagtillettcentrumfördokumentärfilm . Demokratiutredningensskriftserie.Ju. och filmvårdscenual.en Ku.

Elektroniskdemokrati.Demokratiutredningens 42.Nyluñfanslag.N. . skriñserie.Ju. 43.Oberoende,ägandeochtillsyni revisions-

Etikochdemokratiskstatskonst. verksamhet.Ju. . Demokratiutredningensaiiuuedningensskriftserie.Ju. 44.Öppenelmarknad.N.

14.Denframtidakommersiellalokalradion.Ku. Slutforvaringkämavfall.av Kommunernaoch 15.Nytt . systemförprövning hyres-ochav platsvalsprocessen.M.

arrendemål.Ju. 4 Ökadesocialbidrag.Enstudie inkomsteroch , om 16.Ökadrättssäkerheti asylärenden.UD. socialbidrag åren1990till 1996. 17.GarantipensionochBosättrtingstilläggförpersoner 47.MervärdesskattFrivilligskattskyldighet.Fi. föddaår1937ellertidigare. 48 Lära Estonia.av Denandradelrapportenoch . l8. Frågortill detindustriellasamhället.Ku. slutredovisning.N.

19.Artikel iEG:s7 vanrmärkesdirektiv. 49.Invandrare företagare.som Ku.

Ändringari varumärkeslagen.Ju. Oskyddsjaktpå M. . vargi 20.Sverigeochjudamastillgångar.UD. 51.Smittskydd,samhälleochindivid.DelA+B.

21.Lindqvistsnia niovägarattutvecklabemötandet 52.Inkomstprövningbostadstilläggtill pensionärer. - av avpersonermedñmktionshinder.S.

22.Denskyddadeprovinsen.Enessäomdemokratins 53.Ekonomiskbrottslighetochsekretess.Ju.

värdeochvärdighet.Demokratiutredningens En tullag.Fi.ny . skriftserie.Ju. 55.Konvergensochförändring.Samordning av 23.Utveckling mänskligaav resurseri arbetslivet. lagstiftningenförmedie-ochtelesektorema.Ku.

Förslagtill inriktningavnyamål inom3 EGzs 56.Globaliseringenochdemokratin.

strukturfonder.N. Demokratiutredningensskriftserie.Ju.

EGzsstrukturstöd.Nyorganisationfördegeogra- 57 RikstrafikenEn myndighet.N. . - ny fisktavgränsadestrukturfondsprogrammen.N. 58.Löserjuridikendemokratinsproblem

Samema urspningsfolk- ett i Sverige. Demokraziutredningensskriftserie.Ju. . Införsel beskattadeav varor.Fi. OBegränsadfastighetsskatt.Fi. . . Delta Utredningen deltidsarbete,- om tillfälliga 60.Kundvänligaretaxi.N. . jobbocharbenlöshetsersättningen.N. 61.Brottsförebyggandearbetei landetskommuner.Ju.

Kontantmetodförsmåföretagare.Fi. 6 Bilen,miljönochsäkerheten.Fi. . Internationellkonflikthantering förberedaatt sig 63.Attläraochleda Enlärarutbildningförsamverkan . - tillsammans.Fö. ochutveckling.U.

YttrandefrihetenochkonkurrensenFörslagtill 6 Representativdemokrati.Demokratiutredningens . - . mediekoncentrationslag.Ku.m.m. skriftserie.Ju.

3l. Tillsynöveradvokaterm.m.Ju.

Statens 1999

offentliga utredningar

Kronologisk förteckning

65.Bamombudsmannenföreträdareförbamoch 90.Narkotikutatistik.Omsamhälletsbehovav

-

ungdomar. informationomnarkotikautveckling. 66.Godvård likavillkor omstatensstyrningav 91.Enöversynavjämställdhetslagen.N.

-

hälso-ochsjukvården2bilagor.S.+ 92.Premiär personval.för Ju. 67.KÄRNAVFALLmetod plats 93.Detungafolkstyret.ForskarvolymVl.

- - miljökonsekvens.KASAMSyttrandeöverSKBs Dcmokratiutredningen.Ju. FUD-program98.M. 94.Förmånerochökadelevnadskostnader.Fi.

68.Brandkatastrofeni Göteborg. 95.Småskaligelproduktion mätningsamt och

DrabbadeMedierMyndigheter.Ku. debitering elförbrulcning.av N. 69.Individen arbetslivet.och Perspektivpådet 96.Statistikrefonnen.Utvärderingochförslagtill

samtidaarbetslivetkringsekelskiftet2000.N. utveckling.Bilaga:Uppsatserskrivnaför 70.Gentekniknamnden.U. utvärderingenrefonnen.av Ju. 71.oseriösabostadsfönnedlare.S. 97.Socialtjänstiutveckling. 72.Boendesocialaeffekter konkurserav och Del ochB Bilagor,S.A

-

rekonstruktionerbostadsrättsföreningoch 98.Likvärdigavillkor U.

-

egnahern. 99.Översynavstiftelsenförinternationell 73.Handikappombudsmannensframtida rapporteringavläkemedelsbiverkningar.S.

förutsättningarocharbetsuppgifter. 74.Demokratin detgemensammaoch bästa.

Demokratiutredningensslcriflserie.Ju. 75.Rättplatsförvindkrañen.Del ochDell 2.M. 76.Maktdelning.Forskarvolym

Demokmtiutredningcn.Ju. 77.Demokratiteoriochmedborgarskap.Forskar-

volym Demokratiutredningen.ll. Ju. 78.Jordbrukochmiljönytta- nyttmiljöprogramför

jordbruket.Jo. 79.Källskatt utdelningochroyaltytill begränsat

skattskyldiga.Fi. 80.Demokratiopinioner.

Demokratiutredningensskriftserie.Ju. Förhandlingsersättningtill hyresgästorganisation.

81.

Ju. 82.Vårdslöslcreditgivningsamtsekretessibanker

m.m.Fi. 83.GlobaliseingForskarvolym Demokrati-IX.

utredningen.Ju. 84.Civilsanthället.ForskarvolymVlII.

Demokratiutredningen.Ju. 85.Bredbandförtillväxti helalandet

Narings-,regional-ochvallärdspolitiska

aspekterpåIT-infiastrukturen.N. 86.PC:närdöd längelevePC:nNyamöjligheter

-

förSverige.

Enrapportfrånhearingen"EflerPC:n"anordnad

avIT-kommissionenjuni 1999.N. 87.Vagnbolagförjamvagen.N. 88.Granskningskommissionensbetänkandeianledning

avBrottsutredningen mordetefter statsminister

OlofPalme.Ju. 89.statsbidragtillhandikapporganisationer.

Statens offentliga 1999

utredningar

Systematisk förteckning

Justitiedepartementet Premiärforpersonval.92

Nyaformånsrättsregler+Bilagor.1 DetungaFolkstyret.ForskarvolymVl,

lnvandrarskapochmedborgarskap.Demokrati- Dcmokratiuncdningen.93

utredningensskriftserie.8 Statistikreformen.Utvärderingochförslagtill - Attslaktaettfåri Guds Omreligionsfrihetoch utveckling.Bilaga:Uppsatserskrivnaforutvärderingen namn. demokrati.Demokratiutredningensskriftserie. avreformen.96 9

Rasism,nynazismochfrämlingskap. Demokratiutredningensshiftserie.10 Utrikesdepartementet

Bördemokratinavnationaliseras Ökadrättssäkerheti asylärenden.16

Demokratiutredningensskiñserie.l 1 Sverigeochjudamastillgångar.20

Elektroniskdemokrati.Demokratiutredningens Följdleveranseri sambandmed krigsmateriel, exportav skriftserie.12 38

Etikochdemokratiskstatskonst.

Demokratiutredningensskriñserie.13 Försvarsdepartementet

Nyttsystemforprövning hyres-ocharrendemål.av 5 EffektivareTotalforsvarsstödiÖstersjöområdet.6

Artikel7i EG:svarumärkesdirektiv. Internationellkonflikthantering forberedasig - att Ändringarvarumärkeslagen.19 tillsammans.29

Denskyddadeprovinsen.Enessäomdemokratins Underrättelsetjänsten 37 —enöversyn. värdeochvärdighet.Demokratiutredningensskriftserie

22 Socialdepartementet

Tillsynöveradvokaterm.m.31 Steriliseringsñágan i Sverige1935-1975.Ekonomisk Utvecklingssamarbeterättsområdet.32 ersättning. 2 Likvidation aktiebolag.av 36 GarantipensionochBosätmingstilläggforpersoner Demokratini denoffentligasektornsförändring, föddaår 937 ellertidigare.17 Demokratiuuedningensskriftserie,40 Lindqvists nia nio— vägarattutvecklabemötandetav Oberoende,ägandeochtillsyni revisionsverksamhet.43 personermedfunktionshinder.21 Ekonomiskbrottslighetochsekretess.53 Botryggt Betalarätt.Särskildaboendefonnerforäldre Globaliseringenochdemokratin. samtavgifterföräldre-ochhandikappomsorg.33 Demokratiutredningensskriftserie,56 Ökade socialbidrag.Enstudie inkomsterom och Löserjuridikendemokratinsproblem socialbidrag åren1990till 1996.46 Demokratiutredningensskriftserie.58 Smittskydd,samhälle ochindivid.DelA+B.51 Brottsförebyggandearbetei landetskommuner.61 nkomstprövningbostadstillägg av till pensionärer.52 Representativdemokrati,Demokratiutredningens Barnombudsmannen—företrädareforbarnoch skriftserie.64 ungdomar,65

Demokratinochdetgemensammabästa,Demokrati- Godvård likavillkor - omstatensstyrning utredningensskriñserie,74 avhälso-ochsjukvården2bilagor.66+ Maktdelning. ForskarvolymDemokratiutredningen.Oseriösabostadsfonnedlare.71

76 Boendesocialaeffekter konkurserav och Demokratiteoriochmedborgarskap.Forskarvolymll rekonstruktioner - bostadsrättsföreningaroch Demokratiutredningen.77 egnahem,72

Demokratiopinioner. Handikappombudsmannensframtidaförutsättningaroch Demokratiutredningensskriñserie.80 arbetsuppgifter.73

Förhandlingsersättningtill hyresgästorganisation.81 statsbidrag till handikapporganisationer.89 Globalisering.ForskarvolymlX. Demokratiutredningen.Narkotikastatistik. Omsamhälletsbehov informationav 33 omnarkotikautveckling.90 Civilsamhället.ForskarvolymVIII.Demokrati- Socialtjänsti utveckling, Del ochA. B Bilagor.97 utredningen.84 — Översyn stiftelsenav forinternationellrapportering Granskningskommissionensbetänkandei anledningav avläkemedelsbiverkningar.99 Brottsutredningeneftermordetpåstatsminister

OlofPalme,88

Statens 1999

offentliga utredningar

Systematisk förteckning

Finansdepartementet EG:sstrukturstöd. organisationNy fördegeografiskt Märkväl 7 avgränsadestrukturfondsprogrammen.24

Delta Utredningen deltidsarbete,om tillfälligajobb Införsel beskattadeav varor.26 - Kontantrnetodforsmåföretagare. ocharbetslöshetsersättningen.27

Nyluftfartslag.42 Fastighetsmäklamämndeneffektivaretillsyno35

— Öppenelmarknad.44 Mervärdesskatt—Frivilligskattskyldighet.47

LäraavEstonia.Denandradelrapportenoch En tullag.54ny Begränsadfastighetsskatt.59 slutredovisning,48

RikstrafikenEnnymyndighet,57 Bilen,miljönochsäkerheten.62 - Källskatt utdelningochroyaltytill begränsat Kundvanligaretaxi.60

Individenocharbetslivet.Perspektivpådetsamtida skattskyldiga.79 Vårdslöskreditgivning sekretess arbetslivetkringsekelskiftet2000.69

samt i bankerm.m.82

Bredbandförtillväxti helalandet.Närings-,regional- Förmånerochökadelevnadskostnader.94

ochvälfardspolitiskaaspekterpåIT~Lnfrastrukt1.Lren.85

Utbildningsdepartementet PC:n död längelevePC:när A Nyamöjligheterför

Sverige.Enrapportfrånhearingen"EfterPC:n" Godsedi forskningen.4 anordnad lT-kommissionenjunil999.86

av Vuxenutbildningfåralla Andraåretmed Vagnbolagförjamvagen.87 Kunskapslyñet.39 jämställdhetslagen,91

Enöversynav Attläraochleda Enlärarutbildningforsamverkan Småskaligelproduktion mätningochdebitering

~ samt ochutveckling.63 elförbrukning.95

av Gentekniknämnden.70 Likvärdigavillkor.98 Miljödepartementet

Jordbruksdepartementet Slutförvaring kämavfall.av Kommunernaoch

platsvalsprocessen.45 Yrkesñsketskonkurrenssituation.3 Skyddsjalctpå 50

varg. Sarnema urspnrngsfolkett i Sverige.25 metod plats miljökonsekvens.

— KARNAVFALLa 4 — Jordbrukochmiljönyttanyttmiljöprogramför 67

— KASAMsyttrandeöverSKBsFUD-program98. jordbruket.78 Rättplatsforvindkraften.Del ochDel1 75

Kulturdepartementet

Denframtidakommersiellalokalradion,14 Frågortill detindustriellasamhället.18 Yttrandefrihetenochkonkurrensen4Förslagtill mediekoncentrationslag30m.m. Svensktmedborgarskap.34 Bevaradokumentärfilmenskulturarv.Åtgärdsförslag

samtförslagtillettcentrumfördokumentärfilmochen filmvårdscentral.41 Invandrare företagare.som 49 Konvergensochförändring.Samordningavlagstiñningenformedie—ochtelesektorema.55 Brandkarastrofeni Göteborg. DrabbadeMedierMyndigheter.68

Näringsdepartementet

Effektivavärme-ochmiljölösningar.5 Utveckling mänskligaav resurseri arbetslivet. Förslag inriktningtill avnyamål inomEG:s3 strukturfonder,23

fakta info direkt

Tel08-587671oo.Pax08-5876717x. Box6450.11382Stockholm. oNIcrGfakuinfcLsewww.fukuinfo.se ISBN91-7610-820-1 ISSN0375-250X